27 березня, 2015
Новое в гастроэнтерологии:
итоги XIV Российской гастроэнтерологической недели
6-8 октября, г. Москва
6-8 октября в Москве проходила XIV Российская гастроэнтерологическая неделя. Выступления ведущих российских гастроэнтерологов были посвящены как нестареющим темам отрасли, так и новым стратегическим направлениям, подходам к диагностике и лечению заболеваний органов пищеварительной системы (ПС). В данном обзоре отображены в первую очередь новейшие тенденции и развивающиеся направления в российской гастроэнтерологии.
Имеющуюся на сегодняшней день информацию о первичном эозинофильном эзофагите
– патологии, которая сравнительно недавно стала предметом внимания
гастроэнтерологов, представил заведующий кафедрой пропедевтики внутренних
болезней и гастроэнтерологии Московского государственного
медико-стоматологического университета, доктор медицинских наук, профессор Игорь
Вениаминович Маев.
– Первичный эозинофильный эзофагит (ПЭЭ) – малоизученная на сегодняшний день
патология. Установлено, что заболеванию подвержены преимущественно мужчины
молодого возраста. Чаще с ним приходится сталкиваться в педиатрической практике.
Морфологическим эквивалентом этой патологии является изолированная выраженная
эозинофильная инфильтрация многослойного плоского эпителия пищевода. Доподлинно
известно, что в норме эозинофилы не инфильтрируют слизистую оболочку желудка и
их обнаружение – четкий признак патологии. Однако этот признак нельзя считать
вполне специфичным: первичный эзофагит – отнюдь не единственная патология, при
которой можно выявить эозинофильные инфильтраты в стенке пищевода. Их
практически всегда выявляют при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ),
паразитарных и грибковых эзофагитах, воспалительных заболеваниях кишечника,
системной склеродермии, васкулитах различной этиологии, лекарственных поражениях
пищевода. Клинически эозинофильная инфильтрация сопровождается дисфагией и
симптомами, схожими с ГЭРБ, с тем отличием, что эти проявления не устраняются
антирефлюксной терапией. Первое официальное описание ПЭЭ датировано 1978 г. (R.
Landers et al., 1978). Несколько позднее, в 1993 г., совокупность
гистологических, эндоскопических и клинических маркеров ПЭЭ была выделена
Attwood в отдельный клинико-морфологический синдром (S.E.A. Attwood et al.,
1993). За последние десять лет об ПЭЭ стало известно, что он часто ассоциируется
с аллергическими и эктопическими заболеваниями, прежде всего с бронхиальной
астмой – в 70% случаев. Затруднение проглатывания пищи наблюдается у более чем
90% пациентов, эозинофилия периферической крови – у 85%. Эозинофилы при
выраженных изменениях периферической крови, как правило, составляют 50% клеток
лейкоцитарного ряда. В 25% случаев клиническая картина развертывается в
отсутствие изменений слизистой, во всех остальных обнаруживаются папулезные
выбухания слизистой, эрозии в виде длинных вертикальных борозд, белесоватые
экссудаты, гиперемия. У части пациентов не выявляют гастроэзофагеальный рефлюкс.
Характерные расстройства моторики выражаются неспецифическими нарушениями в виде
гипер- и гипокинетической дискинезии пищевода, которые могут встречаться у
одного и того же пациента с течением времени. Рентгенконтрастное исследование
позволяет выявить различной протяженности проксимальные, а иногда и дистальные
стриктуры, зазубренность контуров внутренней выстилки пищевода.
Разрешающей методикой при постановке диагноза ПЭЭ является эндоскопическое
исследование с обязательным взятием биоптата слизистой оболочки пищевода и
дальнейшей его микроскопией. ПЭЭ – это прежде всего гистологический диагноз. Для
получения корректных результатов гистологического исследования необходимо
получить материал как из проксимальной, так и из дистальной части пищевода по
3-4 кусочка из каждого отдела. Биоптат должен включать эпителий на всю его
глубину и собственную пластинку слизистой оболочки. Одновременно должны быть
взяты биоптаты желудка и двенадцатиперстной кишки. Помимо интраэпителиальных и
поверхностных эозинофильных инфильтратов, микроабсцессов, среди гистологических
особенностей ПЭЭ можно выделить межклеточный отек, изрытую поверхность эпителия,
увеличение числа сосочков и склероз собственной пластинки, гиперплазию
базального слоя. Главным диагностическим критерием ПЭЭ, одобренным Американской
ассоциацией гастроэнтерологов, является степень интраэпителиальной эозинофильной
инфильтрации. По данным различных авторов, ее выраженность как диагностического
критерия ПЭЭ в количественном отношении оценивается по-разному. Некоторые из них
полагают, что нахождение более 20 интраэпителиальных эозинофилов в поле зрения
является прямым свидетельством в пользу ПЭЭ. По J.R. Parfitt et al. (2006),
таким свидетельством считается наличие 15 и более эозинофилов в двух полях
зрения или 25 и более в любом поле зрения. Согласно M.E. Rothenberg (2004)
количество эозинофилов, которое можно обнаружить при типичном
гастроэзофагеальном рефлюксе, не должно превышать 7 клеток в одном поле зрения.
Если гистологически определяется от 7 до 24 эозинофилов, то наиболее вероятно,
что у такого пациента пептический эзофагит сопровождается аллергической
реакцией. И, наконец, если число эозинофилов превышает 24 клетки в поле зрения,
то с большой долей уверенности можно констатировать наличие ПЭЭ.
Что же на сегодняшний день известно о патофизиологических механизмах
формирования этого заболевания? Установлено, что редукции проявлений ПЭЭ
способствует элиминационная диета и введение глюкокортикостероидов (ГКС) –
системное или ингаляционное. Следовательно, основой развития данного
заболевания, по-видимому, служат аллергогенные и иммунопатологические механизмы.
В его формировании отмечено патогенетическое влияние трех групп факторов:
воздействие пищевых и лекарственных аллергенов; некая генетическая
предрасположенность и полиморфизм гена эотаксина-3; активация Т-хелперов 2 типа
(Th2).
До настоящего времени открыто более 500 видов генетического полиморфизма,
определяющих тип, вид и топику аллергического заболевания. У большинства таких
больных ПЭЭ не наблюдается. Выявлен только один вид полиморфизма, который
определяет развитие воспалительной эозинофильной инфильтрации пищевода,
запускающейся по Тh2-пути. Не исключается также роль других дополнительных
генетических дефектов. На сегодняшний день представлены данные нескольких
американских исследований, в одном из которых сравнивался генотип по данной
аллели у пациентов с ПЭЭ и здоровых людей группы контроля. Оказалось, что замена
тимина на гуанин выявляется гораздо чаще у пациентов с эозинофильной
инфильтрацией, нежели в группе контроля. Относительный риск развития ПЭЭ при
этом составляет 4,5. Еще более этот риск повышается, если замена нуклеотидных
оснований выявляется по нескольким аллелям. Наличие вышеобозначенных
транслокаций нуклеотидных оснований активирует экспрессию эотаксина-3, что
сопровождается повышением уровня эозинофилов в периферической крови. Уровень
эотаксина-3 напрямую коррелирует со степенью активности воспалительной
инфильтрации пищевода, в другом исследовании он определялся у пациентов,
соблюдающих диету, получающих ГКС, и у тех, которым никакая коррекция не
проводилась. В результате пришли к выводу о том, что проводимая терапия ПЭЭ
главным образом влияет именно на уровень эотаксина-3 и в меньшей степени
опосредованно – на уровень эозинофилов периферической крови. Определение
эотаксина-3 может служить достаточно надежным маркером наличия ПЭЭ и оценки его
активности. Важным диагностическим показателем является также повышение уровней
IgE, IL-5, TNFa.
По словам
доктора медицинских наук, профессора Елены Константиновны Баранской
(клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им.
В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова), в ближайшее
время предстоит определить, какое место занимает ПЭЭ в непрерывном континууме
повреждений пищевода, представляющем собой последовательный переход от
неэрозивной к эрозивной ГЭРБ, пищеводу Барретта, аденокарциноме пищевода через
ряд патоморфологических состояний.
Современные представления о критериях успешного лечения хронической HBV-инфекции
представил директор клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М.
Сеченова, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Трофимович
Ивашкин.
– Особую трудность для практического гепатолога представляет оценка активности
течения и эффективности проводимой терапии хронической HBV-инфекции. Причиной
тому является множественная антигенная структура возбудителя, непрерывно
меняющиеся представления о критериях эффективного лечения хронического гепатита
В (ХГВ). Сравнительно недавно, всего 3 года назад, удовлетворительным ответом на
терапию считалось снижение вирусной нагрузки. Позднее оптимальным стало
считаться достижение такого уровня вирусной ДНК, который невозможно определить
доступными методами. Наконец, стали полагать, что об успешности лечения и
благоприятном прогнозе может с большей вероятностью свидетельствовать
сероконверсия по HBsAg. 
Однако почему в данном случае рекомендуется
руководствоваться критерием сероконверсии, достижение которой трудноосуществимо
с использованием противовирусных препаратов, которыми на сегодняшний день
располагает медицина? Дело в том, что даже ничтожно малый уровень вирусной
нагрузки, который не определим посредством ПЦР-диагностики, обеспечивает
дальнейшее персистирование возбудителя, о чем свидетельствует выявление
специфических вирусных антигенов. О полной элиминации вируса может
свидетельствовать только сероконверсия по HBsAg. Выбор данного показателя в
качестве наиболее адекватного критерия оценки эффективности лечения и активности течения ХГВ основан на результатах 25-летнего наблюдения за пациентами с этим заболеванием в европейской популяции (G. Fattovich et al., 2007). Согласно этим
результатам поверхностный HBsAg определяем у 100% пациентов с ХГВ.
HBeAg отрицательный в 43% случаев. Следовательно, этот серологический маркер не
может быть использован как критерий эффективности у HBeAg-отрицательных
пациентов. HBeAg может не определяться как в случае сероконверсии по данному
антигену в результате прекращения репликации вируса вследствие применения
противовирусных препаратов, так и в случае инфицирования мутантным вирусом HBV.
Аланинаминотрансфераза также не применима для клинической оценки течения данного заболевания: этот показатель остается в пределах нормальных значений у 57% больных ХГВ. Таким образом, единственным критерием, который может
свидетельствовать о существенном снижении риска развития цирроза печени и
гепатоцеллюлярной карциномы при ХГВ, с большой вероятностью прогнозировать
увеличение продолжительности жизни пациента, является достижение сероконверсии
по HBsAg.
Важным стратегическим направлением в российской гастроэнтерологии на сегодняшний
день является профилактика рака. Этой теме была посвящена работа отдельной
секции XIV Российской гастроэнтерологической недели. О том, как развивается
кишечная метаплазия слизистой желудка и что представляет собой раковая стволовая
клетка, слушатели имели возможность узнать из выступления заведующего кафедрой
терапии ФУВ Ставропольской государственной медицинской академии, доктора
медицинских наук, профессора Виктора Дмитриевича Пасечникова.
– Согласно модели развития рака желудка, предложенной Correa в 1988 г.,
хронический гастрит, кишечная метаплазия, атрофия и рак желудка – звенья одной
цепи. По этой гипотезе развитие атрофии, то есть гибель париетальных клеток,
обусловливает развитие кишечной метаплазии. Тем не менее до сегодняшнего дня не
стихают споры, имеет ли это положение под собой достаточно оснований. Некоторые
авторы полагают, что развитие атрофии и кишечной метаплазии – два абсолютно
независимых процесса (E.J. Kuipers, P.D. Siersema, 2004). Другие считают, что
развитие атрофии, напротив, является следствием эволюции кишечной метаплазии (T.
Hattori, 1979). По данным современных работ, посвященных этой теме, париетальные
клетки, кроме продукции соляной кислоты, ответственны за секрецию ряда
паракринных и аутокринных регуляторов, модулирующих рост и дифференциацию
стволовых клеток желудка. Атрофия, приводящая к потере париетальных клеток,
обусловливает критическое нарушение регуляции морфогенеза (J.G. Fox, T.C. Wang,
2007). В стволовой эпителиальной клетке присутствуют гены, ответственные за
дифференциацию в эпителиоциты как желудочного, так и кишечного типов.
В изучении экспансии и распространения мутировавших стволовых клеток желудка
более всего продвинулись английские исследователи. A. Stuart et al. (2008) в
своей публикации показывают, что в основе данных процессов лежит моноклональная
конверсия. Она начинается с мутации в стволовых клетках, клоны которых мигрируют
вверх к желудочным ямкам и к низу железы, пока весь желудочный блок (gastric
unit) не станет полностью мутированным.
Высокодифференцированный тип рака желудка в большинстве случаев ассоциируется с
хронической инфекцией H. рylori. Только в 1990 г. Correa ввел H. pylori в
качестве этиологической причины гастрита и, соответственно, рака желудка.
Указанная последовательность патологических явлений в последние годы стала
широко известна и получила название парадигмы желудочного канцерогенеза Correa.
В 2007 г. увидела свет выдающаяся работа Pelayo Correa и Jeanmarie Houghton,
посвященная роли этого инфекционного агента. В ней было показано, как в тканевые
ниши погибших нормальных стволовых клеток встраиваются циркулирующие клетки
костного мозга – BMDC (Bone Marrow Derived Cells) – и дают начало опухолевой
прогрессии. Эта работа положила начало новой гипотезы в «старой» парадигме P.
Сorrea. Место инфекции H. рylori в этом каскаде – индуцирование апоптоза
стволовых клеток желудочного эпителия. Приживленные BMDC в условиях постоянного
воспаления подвергаются воздействию абнормального окружения, характеризующегося
высоким уровнем цитокинов и факторов роста, отсутствием главных и париетальных
клеток. Встроенные клетки могут инициировать дифференцировку, но не способны
следовать соответствующим программам роста, взамен этого прогрессируют в
направлении метаплазии и дисплазии.
Оценка риска развития рака желудка является сложной задачей. В свете современных
представлений важнейшее прогностическое значение имеет стадия атрофичекого
гастрита. В настоящее время несколько видоизменена классификация атрофического
гастрита: атрофию делят на метапластическую и неметапластическую, по степени
тяжести – на легкую, умеренную и тяжелую. В качестве шкалы оценки основных
гистопатологических феноменов (воспаления, метаплазии, дисплазии) по-прежнему
используется Сиднейская система и ее Хьюстонская модификация. Успех Hepatitis
Staging System способствовал объединению клиницистов и патологов для создания
системы для оценки риска развития рака желудка в зависимости от стадии
хронического гастрита (ХГ) – OLGA (Operative Link on Gastritis Assessment).
Новые возможности проведения скрининга и ранней диагностики колоректального рака
(КРР) с применением анализа соматических мутаций в генах были рассмотрены в
докладе кандидата биологических наук Эдуарда Викторовича Генерозова.
Представленная методика была разработана в тесном сотрудничестве ФГУ НИИ
физико-химической медицины Росздрава и кафедр пропедевтики внутренних болезней и
гастроэнтерологии Московского государственного медико-стоматологического
университета.
– КРР по-прежнему занимает заметные позиции по частоте встречаемости как у
мужчин, так и у женщин. Некоторые формы впервые выявляются на III-IV стадии
процесса, когда эффективность оперативного и консервативного лечения резко
ограничена масштабами опухолевой прогрессии. Существующие на сегодняшний день
методики скрининга и ранней диагностики в ряде случаев дороги и инвазивны или же
малоспецифичны.
Вклад генетической изменчивости в формирование патологии осуществляется через
геномные вариации – редкие семейные формы рака, составляющие около 5% от общего
числа случаев, и через спорадические соматические мутации, обусловливающие
большинство случаев КРР. Материал для анализа соматических мутаций можно
получить не только путем биопсии или забора крови, но и в формате
копрологического теста. В этом случае геномная ДНК будет получена от слущенных
колоноцитов, обязательно присутствующих в каловых массах. Перспективной
методикой раннего выявления спорадических форм рака является также метилирование
ДНК.
В 1990 г. Берт Фогельштейн и Эрик Фэрон опубликовали карту последовательных
мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки, что подтвердило мутационную
модель колоректального канцерогенеза. Одним из достижений молекулярной медицины
90-х гг. явилось доказательство того факта, что рак является генетическим
мультифакторным заболеванием. Она по-прежнему актуальна и представляет собой
каскад морфологических изменений слизистой толстой кишки (ТК), сопровождающийся
накоплением генетических изменений в соматических клетках. Это позволяет
рассматривать соматические мутации эпителия ТК в качестве генетических маркеров
неопластического процесса. Наиболее часто встречаемыми генетическими изменениями
являются АРС (Adenomatous Polyposis Coli), K-ras и TP53.
Целью нашего исследования было провести комплексный анализ у российских
пациентов не только со сформированным КРР, но и с полипозом и воспалительными
заболеваниями ТК. В задачи также входила оценка диагностической ценности
определения данных мутаций в ранней и дифференциальной диагностике этих
заболеваний. Таким образом, в течение двух лет были обследованы 174 пациента с
различной патологией ТК. Материалом для исследования служили гистологически
верифицированные образцы патологической ткани, биоптаты морфологически
неизмененного эпителия ТК этого же пациента, венозная кровь. Забор венозной
крови и ее генетический анализ осуществлялся с целью исключения мутаций
геномного типа.
В результате были выявлены следующие типы мутаций: APC – 31 вариант (из них 12 –
впервые); TP53 – 14 (из них 1 – впервые); K-ras – 5.
По частоте встречаемости при аденокарциноме преобладала мутация типа АРС, реже
встречались K-ras и TР53. Модификация типа ТР53 выявлялась только при наличии
неопластической трансформации. В зависимости от патологии соматические
генетические мутации обнаруживались чаще у пациентов с аденокарциномой (66%).
Частота их встречаемости у пациентов с доброкачественными полипами колебалась от
49% при аденоматозе до 59% при гиперпластичеких полипах. Как при аденокарциноме,
так и при доброкачественных новообразованиях преобладали сочетанные варианты
мутаций – до трех изменений разного типа в соматических клетках. У пациентов с
воспалительной патологией ТК соматические мутации не обнаруживались.
Подводя итог, хочу отметить, что диагностическая чувствительность метода в
56-58% при специфичности 100% может быть достигнута при анализе только двух из
трех исследованных генов – АРС и K-ras. Тем не менее включение в аналитическую
панель гена ТР53 может быть информативно для дифференциальной диагностики
новообразований ТК и прогнозирования особенностей течения заболевания.
Результаты исследования генетического полиморфизма гена IL-8 у больных с
пептической язвой двенадцатиперстной кишки представила группа московских ученых
под руководством доктора медицинских наук, профессора Игоря Вениаминовича Маева.
Докладывал кандидат медицинских наук Юрий Антонович Кучерявый.
– Известно, что, помимо факторов патогенности со стороны возбудителя H. рylori,
в развитии проявлений ХГ, пептической язвы играют определенную роль
индивидуальные особенности макроорганизма. Так, например, в зарубежной
литературе уже представлены данные работ по изучению связи генетического
полиморфизма гена ИЛ-8 и возникновения Нp-ассоциированных поражений
гастродуоденальной зоны. Как провоспалительный агент, IL-8 ответственен за
разную по степени выраженности реакцию в ответ на персистирование патогенного
микроорганизма в слизистой желудка. Задачей нашей работы было оценить частоту
встречаемости полиморфных вариантов генов ИЛ-8 в российской популяции и выявить
возможное наличие связи этого генетического фактора с возникновением пептической
язвы двенадцатиперстной кишки и ХГ, ассоциированными с Нр-инфекцией. С этой
целью проведено одномоментное сравнительное исследование в двух параллельных
группах. В первую были включены 22 человека с Нр-положительной пептической язвой
двенадцатиперстной кишки, во вторую – 26 больных с НР-положительным ХГ. Все
пациенты были европеоидной расы. Внимание на этом акцентируется в связи с тем,
что на сегодняшний день выявлена разная пенетрантность по гомо- и гетерозиготным
аллелям в разных расовых группах. После забора крови, выделения геномной ДНК
полиморфизм определяли посредством реакции мини-секвенирования с последующей
масс-спектрометрической детекцией продуктов распада нуклеотидных
последовательностей. В результате частота встречаемости гетерозиготной мутантной
аллели IL-8-251-А/Т у больных с пептической язвой двенадцатиперстной кишки была
наиболее высока. Она превышала частоту встречаемости гомозиготной мутантной
аллели IL-8-251-А/А и нормальной аллели.
Безусловно, пока число включенных в исследование пациентов не позволяет выявить
статистической достоверности. Однако на данном этапе отмечена тенденция к
наличию связи между гетерозиготным мутантным генотипом гена IL-8-251-А/Т и
возникновением пептической язвы двенадцатиперстной кишки. В клиническом
отношении у пациентов с обнаруженной мутантной гетерозиготной аллелью
доминировал болевой абдоминальный синдром. Таким образом, гетерозиготный
мутантный генотип гена IL-8-251-А/Т, вероятно, связан с возникновением
пептической язвы двенадцатиперстной кишки. Это может быть обусловлено более
выраженным воспалительным ответом в антруме на инфицирование Н. рylori, что
может быть связано с повышением уровня гастринемии.
У больных ХГ была отмечена другая зависимость. Отмечено, что гомозиготный
мутантный генотип IL-8-251-А/А связан с повышением риска развития атрофического
гастрита. Такая связь, скорее всего, возникает вследствие наиболее выраженного
воспалительного ответа в теле желудка на инфекцию H. рylori с развитием
нарушения клеточного обновления и реализации каскада Correa.
Представленные доклады в определенной мере отражают те направления, которые в
настоящее время считаются приоритетными в развитии гастроэнтерологии в России и
в мире. Это, прежде всего, дальнейшее углубление знаний благодаря
усовершенствованию морфологической, эндоскопической методик, дальнейшему
развитию цитогенетических методов исследования патологии ПС. Глубинный подход к
изучению морфологии и функции органов системы пищеварения уже сегодня позволяет
делать первые уверенные шаги в таком направлении, как предупреждение опухолевой
патологии ПС.
Подготовила Алена Бугаева