27 березня, 2015

Хронический панкреатит – terra incognita клинической гастроэнтерологии
По материалам XIV российской гастроэнтерологической недели

Под таким названием в рамках XIV российской гастроэнтерологической недели, которая состоялась 6-8 октября в г. Москве, прошел симпозиум фармацевтической компании «Берлин Хеми».

В своем выступлении кандидат медицинских наук О.С. Шифрин (кафедра пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Московской медицинской академии им. И.И. Сеченова) рассмотрел возможности применения ферментных препаратов для лечения болевого синдрома панкреатического происхождения, а также остановился на тактике лечения хронического панкреатита (ХП) в условиях полиморбидности.
О.С. Шифрин – ХП – сложное заболевание с позиции как патофизиологии, так и клинической медицины. Мало при каком другом заболевании желудочно-кишечного тракта возникает настолько выраженная неудовлетворенность пациента, а подчас и врача, результатами лечения. Возможно, причиной подобных явлений остается многообразие клинических форм этого заболевания – от среднетяжелых до тяжелых и сопряженных с патологией других органов, что приводит к формированию пессимистического отношения к возможностям его лечения. На протяжении последних лет в мире отмечается своеобразная «эпидемия» панкреатита, которая связана с увеличением употребления алкоголя и ростом числа курильщиков на фоне общего ухудшения экологической ситуации. Не последнюю роль в увеличении числа диагностированных случаев ХП играет совершенствование лабораторно-инструментальных методов диагностики и их широкая распространенность. Современная эпидемиологическая ситуация, сложившаяся с ХП, характеризуется развитием поражений поджелудочной железы (ПЖ) в молодом возрасте, зачастую среди подростков, а увеличение общей продолжительности жизни привело к росту заболеваемости и среди пациентов пожилого возраста. В этой группе пациентов наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии приводит к прогрессированию заболеваний ПЖ за счет явлений генерализированной ишемии тканей.
Панкреатит – это одна из немногих гастроэнтерологических патологий, при которой симптом абдоминальной боли встречается в силу огромного количества причин. В каждом клиническом случае лечащему врачу следует выделить ведущий механизм в развитии боли, что позволит более эффективно проводить лечение. Наиболее частая причина боли при панкреатите – воспаление ПЖ и окружающих тканей, приводящее к патологическим изменениям – альтерации и гибели клеток, что сопровождается наиболее выраженной болью. В случаях, когда преобладает экссудация, абдоминальная боль менее выражена и связана она, прежде всего, с компрессией окружающей паренхимы органа и мелких панкреатических протоков. При повышении тканевого давления свыше 20 мм рт. ст. вступает еще один механизм патологического процесса – ишемия.
Очень важным и совершенно особым механизмом развития боли при панкреатите являются сформированные в ПЖ псевдокисты, в которых накапливается агрессивный панкреатический сок. Прямое воздействие секрета ПЖ на нервные окончания приводит к раздражению нервных ганглиев, что вызывает выраженную боль. Еще один механизм абдоминальной боли связан с компрессией органов и тканей панкреатическими псевдокистами больших размеров. Повышение давления в крупных протоках ПЖ часто возникает из-за камнеобразования, приводящего к обструкции и воспалению протоков. При этом происходит слущивание протокового эпителия, и агрессивный панкреатический секрет контактирует с оголенными нервными окончаниями, в результате возникает выраженная боль.
Другой причиной боли при панкреатите служит компрессия головкой поджелудочной железы желчного протока с развитием болевого синдрома и иногда желтухи. Сдавливание двенадцатиперстной кишки (ДПК) увеличенной головкой ПЖ приводит к упорным болям в эпигастрии, не связанным с приемом пищи. Боль может быть вызвана нарушением моторики кишечника, вызванной не только экзокринной недостаточностью ПЖ, но и избыточной ацидификацией ДПК, что вызывает рефлекторную дискинезию. Как известно, дискинезия сфинктера Одди сама по себе может приводить к панкреатиту, а панкреатит, в свою очередь, может вызывать дискинезию Фатерова соска. Исходя из вышесказанного, можно предположить, что развитие абдоминальной боли при панкреатите сводится к двум механизмам – воздействию активных биологических субстратов панкреатического сока на обнаженный нерв и развитию синдрома компрессии органов и тканей за счет воспаления.

Ликвидация абдоминального болевого синдрома – основная задача при лечении обострения хронического панкреатита.

Боль, связанную с воспалением, можно условно назвать терапевтической, поскольку она поддается эффективному лечению консервативными методиками. Подобная боль характеризуется незначительной продолжительностью, обычно она длится от нескольких дней до 2 нед и имеет относительно большие безболезненные промежутки. Существует и другой вид панкреатической боли, когда болевой синдром связан с осложнениями панкреатита и пациент нуждается в хирургическом лечении. В этом случае отмечается более длительный период обострения (около 1-2 мес), частые приступы рецидивов, а стандартные терапевтические подходы оказываются неэффективными. Чаще всего причиной являются псевдокисты, компрессия желчного протока и ДПК. До недавнего времени слишком большое значение придавалось влиянию протоковой гипертензии на возникновение боли, но результаты научных исследований показали, что с прогрессированием поражения ПЖ развивается выраженная внешнесекреторная недостаточность, соответственно протоковая гипертензия снижается или исчезает.

Для эффективного купирования абдоминального болевого синдрома при ХП крайне важно исключить первичный этиологический фактор заболевания – употребление алкоголя – и достигнуть полного отказа от курения.

Врачу необходимо проинформировать пациента о панкреатоксическом влиянии никотина и снижении эффективности лечения при наличии этого фактора. Очень важными являются также диетические рекомендации. Пациентам показана диета с низким содержанием жира. Медикаментозное лечение включает высокие дозы полиферментных препаратов, ненаркотические анальгетики и, по показаниям, ингибиторы секреции, чаще всего ингибиторы протонной помпы. Полиферментные препараты применяются в медицине уже около ста лет, множество исследований и клинических наблюдений во всем мире подтверждают высокую эффективность и безопасность этих средств. За всю историю назначения ферментных препаратов в научной литературе не были опубликованы данные о снижении внешнесекреторной функции ПЖ при длительных курсах заместительной терапии ферментами. Научными исследованиями доказано, что длительное использование высоких доз ферментов не приводит к атрофии ПЖ, а наоборот, препятствует развитию фиброза органа. Заместительная терапия полиферментными препаратами обеспечивает функциональный покой ПЖ, что позволяет сохранить паренхиму органа.
Назначение ферментных препаратов пациентам, страдающим ХП, позволяет достичь двух основных клинических целей – купирования абдоминальной боли и проведения заместительной ферментной терапии для снижения внешнесекреторной недостаточности. Ферментные препараты рекомендуется принимать одновременно с употреблением пищи. Эффективным и патогенетически оправданным является назначение препаратов этой группы на высоте абдоминальной боли даже при полном голодании. При лечении панкреатита с выраженным болевым синдромом следует отдавать предпочтение таблетированным ферментным препаратам, таким как Мезим форте и Мезим форте 10 000.
Для получения клинического эффекта полиферментный препарат должен содержать в оптимальном соотношении ферменты разных групп. При производстве препарата необходимо удержать баланс высокой дозы ферментов и избежать расщепления протеазами липазы. Наличие защитной оболочки позволяет активному веществу лекарственного средства преодолеть агрессивную среду желудка, при этом ферменты должны быстро освобождаться в верхних отделах ДПК. Среди ферментных таблетированных препаратов, которые представлены на отечественном рынке, внимания засуживают немецкие полиферментные препараты Мезим форте и Мезим форте 10 000. Таблетка Мезима имеет кислотоустойчивую оболочку, содержит оптимальное соотношение протеазы и липазы, в ее состав не входят желчные кислоты, при этом не последнее значение для пациента имеет приемлемая стоимость препарата.
В заключение хочу напомнить, что при лечении пациента, страдающего ХП, следует выработать высокую приверженность к лечению; он должен понимать, для чего ему нужно лечение и четко знать, в каких дозах и когда принимать медикаменты. Выбор оптимальной лечебной тактики ведения этой группы пациентов позволит уменьшить выраженность клинических проявлений заболевания, повысить качество жизни и снизить количество хирургических вмешательств.

Профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, доктор медицинских наук Ю.П. Успенский выступил с докладом «Физиологические основы выбора рациональной полиферментной терапии при хроническом панкреатите».
– ПЖ – орган, который при болезни способен нанести непоправимый вред организму. По словам известного панкреатолога, профессора А.А. Шалобурова, ХП встречается намного чаще, чем диагностируется. Зачастую он проходит под маской других заболеваний желудочно-кишечного тракта. Под клиническим диагнозом хронического гастродуоденита либо функционального расстройства желудка протекает вся «драматургия» ХП. Широкая распространенность и стремительный рост заболеваемости ХП вызван увеличением токсических нагрузок на этот орган. Общеизвестен факт, что основной причиной поражения ПЖ было, есть и, скорее всего, останется злоупотребление алкоголем. Поджелудочная железа более чувствительна к поражающему действию алкоголя, чем печень, токсические для нее дозы примерно в два раза меньше, чем таковые для печени. Этиловый спирт оказывает достаточно сложное многокомпонентное воздействие на ПЖ. При этом реализуются как прямые механизмы, связанные с развитием спазма сфинктера Одди, фиброзом мелких сосудов, нарушением микроциркуляции, нарушением синтеза фосфолипидов клеточных мембран, приводящие к повышению их проницаемости для панкреатических ферментов, так и механизмы опосредованные. Последние вызывают активацию продукции гастрина и холецистокинина, что приводит к увеличению концентрации ферментов в панкреатическом соке, формированию белковых «пробок» в просвете ацинусов с их последующей кальцификацией. Кальцинаты, которые видны при проведении инструментальных методов исследования, можно рассматривать как патогномоничный признак алкогольного поражения ПЖ. Независимо от преобладающих механизмов ее повреждения финал один – это высокий риск аутолиза ткани ПЖ и развития панкреонекроза, который, как известно, даже при своевременном проведении хирургической операции сопряжен с высоким уровнем летальности.
Драматизм нынешнего времени в отношении алкогольного панкреатита связан с тем, что заболевание начинает формироваться с подросткового возраста. В большинстве случаев злоупотребляют алкоголем дети из семей с низким доходом, которые не получают полноценного питания, сбалансированного по основным нутриентам. Среди подростков присутствует еще один отягощающий фактор – курение. Отмечается рост так называемого голодного пьянства. Все эти обстоятельства приводят к тому, что на фоне общемировой тенденции увеличения заболеваемости ХП особенно трагичными являются показатели роста поражений ПЖ среди детей и подростков. Неуклонно возрастает число случаев ХП среди женского населения. Филогенетически у женщин толерантность к алкоголю снижена, поэтому поражение всех органов, в том числе и ПЖ, происходит значительно быстрее.
Клиническая картина ХП крайне разнообразна. Ему свойственна широкая гамма симптомов, в том числе трофологическая недостаточность на фоне anorexia pancreatica, присоединение расстройств психологического статуса, тревог и депрессий, развитие холестаза и аллергии. С наибольшим постоянством встречаются основные три синдрома – болевая, внешнесекреторная и внутрисекреторная недостаточность ПЖ. Боль доминирует в клинической картине на всех этапах заболевания, а другие симптомы проявляются на более поздних стадиях. При прогрессировании заболевания нарастает тяжесть и выраженность синдромов и существенно ухудшается самочувствие пациента. Как правило, у пациентов молодого возраста с превалированием алкогольного поражения ПЖ, с коротким анамнезом заболевания в клинической картине доминирует именно болевой синдром. Данная группа пациентов имеет прямые показания для назначения ферментных препаратов с целью купирования боли, а проявления экзокринной недостаточности органа нарастают по мере течения заболевания, с развитием фиброза органа, когда боль несколько стихает.
Основой лечения ХП является полный отказ от алкоголя. Следует донести до пациента информацию о том, что компромиссы не допустимы в отношении приема алкоголя. В обратном случае никакие, даже самые современные препараты не будут эффективны. Люди, отказывающиеся прекратить употребление алкоголя при поражениях поджелудочной железы, подобны безумцам, которые сначала бьют себя дубинкой по голове, а потом принимают таблетку от головной боли.
Медикаментозное лечение должно учитывать все патогенетические механизмы ХП. С целью уменьшения панкреатической секреции применяются антациды, антисекреторные препараты, показано снижение висцеральной чувствительности и коррекция психологических расстройств, однако при этом возникает значительный риск полипрагмазии. Сложно предугадать взаимодействие разных групп препаратов in vivo, ввиду чего не исключено, что большое число одновременно применяемых лекарственных средств будет значительно повышать риск побочных эффектов. Каким же образом можно отыскать золотую середину между необходимостью назначения полисимптоматического лечения и риском полипрагмазии?
По мнению Ю.П. Успенского, решение дилеммы лежит в назначении препаратов с суммирующими терапевтическими возможностями, и при лечении ХП такими являются полиферментные препараты. Клиническими исследованиями доказано, что назначение ферментных препаратов показано при болевой форме этого заболевания. Один из наиболее выдающихся современных патофизиологов Г.Ф. Коротько утверждает, что полиферментная терапия позволяет не только замещать дефицит панкреатических ферментов в процессе кишечного пищеварения, но и минимизирует экзокринную деятельность ПЖ, создавая условия физиологического покоя путем генерализированного торможения панкреатической секреции по механизму обратной связи. Таким образом, когда отсутствуют или минимально выражены проявления экзокринной недостаточности органа, но выражен болевой абдоминальный синдром, целью назначения полиферментных препаратов является обеспечение физиологического покоя органа. Экзогенным панкреатическим ферментам отводится роль своеобразных ингибиторов секреции ПЖ. В случаях выраженной экзокринной дисфункции цель лечения классическая – компенсация внешнесекреторной недостаточности путем применения заместительной терапии.

При выборе препарата полиферментной терапии необходимо учитывать физиологический уровень рН в различных отделах ДПК, поскольку имеющийся градиент рН в проксимальных и дистальных ее отделах влияет на степень ионизации расщепляемого фермент-субстратного комплекса. Переход к большей или меньшей по сравнению с оптимальной концентрации ионов сопровождается падением активности ферментов.

В России таблетированные полиферментные безоболочечные препараты не зарегистрированы. На фармацевтическом рынке представлены таблетированные препараты с кислотоустойчивой оболочкой. Среди них можно выделить Мезим форте и Мезим форте 10 000, производимые немецкой фармацевтической компанией Berlin Chemie. Многолетний положительный опыт клинического применения препарата Мезим форте позволяет рекомендовать его как высокоэффективное и безопасное лекарственное средство для лечения ХП.

Кандидат медицинских наук Э.Р. Буклис (кафедра пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Московской медицинской академии им. И.И. Сеченова) представила доклад «Возможности лечения хронического панкреатита: дифференцированный подход».
Э.Р. Буклис – Ключом к пониманию патофизиологии ХП служит его этиология. В 80% случаев его этиологическим фактором выступают токсические и метаболические эффекты алкоголя. Нарушение ацинарной и протоковой секреции, изменение проницаемости мембран, диффузия ферментов в интерстиций, повышение содержания кальция в секрете ПЖ приводит к альтерации панкреоцитов, воспалению и отеку окружающих тканей, формированию белковых пробок и панкреатических камней. Следствием токсического воздействия алкоголя на ПЖ является прогрессирующая жировая инфильтрация и фиброз органа, повышение вязкости панкреатического секрета, а также усиление образования активных радикалов и оксидативный стресс, блокада нормальной секреции ПЖ, внутриклеточная активация ферментов, перекисное окисление ферментов мембран, приводящее к интерстициальному воспалению и фиброзу.
В настоящее время метаболический синдром рассматривается как фактор, приводящий к развитию хронического панкреатита. Переедание, особенно при превалировании в рационе пищи, богатой жирами, и избыток массы тела приводят к постоянной чрезмерной стимуляции ПЖ. Кроме этого, развитие ХП связано с алиментарными факторами – дефицитом белка и несбалансированностью рациона по витаминно-минеральному составу. Важную роль в формировании поражений поджелудочной железы играет генетическая склонность. Выделены гены, ответственные за наследственную передачу ХП. У части пациентов ведущим механизмом в развитии патологии ПЖ выступает аутоиммунное повреждение.
На сегодняшний день нет единой гипотезы, объясняющей развитие ХП, существуют различные взгляды на этиопатогенез данного заболевания. Наиболее правомерными могут считаться представленные ниже версии.
Если кратко изложить гипотезу обструкции, то закупорка ацинусов и мелких протоков белковыми преципитатами приводит к развитию хронического воспалительного процесса. Алкоголь, желчные кислоты и другие панкреотоксические вещества повреждают липопротеины мембран протокового эпителия, и активированные ферменты поступают в интерстиций, где развивается воспаление и замыкается порочный круг.
Токсико-метаболическая гипотеза основывается на прямом токсическом воздействии алкоголя на ацинарные клетки, что вызывает формирование жировых отложений, приводящее к клеточной дегенерации и фиброзу. Возникающие при этом нарушения панкреатической секреции приводят к повреждению органа.
Согласно гипотезе оксидативного стресса возникают блокада обмена веществ в ацинарной клетке, слияние зимогенных гранул и лизосом и внутриклеточная активация ферментов. Происходит окисление липидов клеточных мембран, дегенерация тучных клеток, активация тромбоцитов, тучных клеток, клеток воспаления и системы комплемента, повышение активности цитохрома Р450.
Результатом всех описанных патологических изменений выступает классический симптомокомплекс клинических проявлений ХП – абдоминальная боль, мальабсорбция и симптомы недостаточности жирорастворимых витаминов. Трофологическая недостаточность – неизменный спутник абдоминальной боли, который снижает антиоксидантную защиту, потенцирует воспалительный процесс и способствует развитию каскада патологических изменений.
Среди всех клинических проявлений ХП наиболее значительно снижает качество жизни пациентов абдоминальная боль. Согласно рекомендациям Европейского общества гастроэнтерологов пациенты с ХП и болевым синдромом должны быть обследованы с применением инструментальных методов. Необходимо исключить такие изменения, как псевдокисты, стриктуры желчного протока, стеноз ДПК, пептические язвы и другие заболевания, нуждающиеся в специфическом консервативном либо хирургическом лечении. После проведения лабораторно-инструментальных исследований и исключения другой патологии устанавливается диагноз хронического панкреатита.
Консервативное лечение ХП включает отказ от употребления алкоголя и никотина, диету с низким содержанием жиров. Медикаментозное лечение проводится высокими дозами панкреатина на протяжении восьми недель, при необходимости назначаются блокаторы секреции и анальгетики. При отсутствии эффекта от проводимой терапии рекомендуется эндоскопическое лечение, при сохранении выраженного болевого синдрома рассматривается возможность назначения наркотических анальгетиков.

Лечение абдоминальной боли ферментными препаратами основано на подавлении секреции ПЖ по механизму обратной связи.

На животных моделях выявили, что присутствие протеаз в ДПК тормозит панкреатическую секрецию. Результаты клинических исследований по применению полиферментных препаратов для купирования абдоминальной боли у людей не однозначны. Существуют данные, что назначение высоких доз ферментов позволяет убрать абдоминальную боль у более чем 50% исследуемых. При выборе формы ферментного препарата следует обратиться к данным доказательной медицины. Согласно рекомендациям, предложенным в 1992 г. Мюснером и соавт., монотерапия полиферментными препаратами может быть эффективна у пациентов с хронической, относительно постоянной абдоминальной болью, у которых отсутствуют псевдокисты, стеноз общего желчного протока и не выявлены значительные изменения протоковой системы по Кембриджской классификации.
Хотелось бы представить данные небольшого клинического исследования по применению таблетированной формы панкреатина Мезим форте 10 000 для лечения абдоминальной боли при ХП. Исследование проводилось в клинической базе кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Московской медицинской академии им. И.И. Сеченова. В исследование были включены 26 пациентов в возрасте 26-60 лет, среди них было 12 мужчин и 14 женщин. Длительность клинических проявлений ХП у пациентов составляла от 3 до 10 лет. Полученные в исследовании данные и данные литературы позволяют считать препарат Мезим форте 10 000 высокоэффективным средством в лечении абдоминальной боли у пациентов с хроническим панкреатитом. Мезим форте 10 000 удобен в применении, отличается низкой частотой побочных эффектов, что делает возможным его широкое использование в клинической практике.

Подготовила Елена Семиног

Номер: № 19/1 Листопад - Тематичний номер «Гастроентерологія, Гепатологія, Колопроктологія»