Результаты исследования UPLIFT: тиотропий для нормального качества жизни

27.03.2015

5 октября в г. Берлине (Германия) в рамках 18 Международного конгресса Европейского респираторного общества (ERS 2008) проходил симпозиум «Современные взгляды на лечение ХОЗЛ», посвященный результатам исследования UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium), которых терапевты, пульмонологи и, главное, их пациенты, страдающие от хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), ждали на протяжении четырех лет.

Это исследование, стартовавшее в 2004 г., было посвящено длительному применению тиотропия у пациентов с ХОЗЛ. Поскольку наряду с эффективностью лечения тиотропием и воздействия на конечные точки одним из главных вопросов была безопасность этой терапии, был выбран такой значительный промежуток времени.
Выступления непосредственных специалистов, проводивших исследование UPLIFT, вызвали оживленный интерес у делегатов, поскольку озвучивались данные самых современных представлений об этой патологии и клинических случаев. В конце симпозиума у присутствующих была возможность задать вопросы и обсудить спорные моменты.

Профессор Claus Vogelmeier (Германия), в своем вступлении коснулся вопроса значимости ХОЗЛ и особенностей ее течения.
– В настоящее время заболеваемость ХОЗЛ во всем мире приобретает угрожающие масштабы. По данным ВОЗ, распространенность ХОЗЛ среди мужчин составляет 9,34 на 1000 человек, среди женщин – 7,33 на 1000 человек. Этой патологией преимущественно страдают лица старше 40 лет.
Основным фактором риска развития ХОЗЛ принято считать курение (до 90%), однако в исследовании UPLIFT было обследовано тысячи человек с ХОЗЛ, и далеко не все из них были курильщиками.
На самом деле, в развитии ХОЗЛ важную роль играют неблагоприятная экологическая обстановка и генетическая предрасположенность. В настоящее время единственной хорошо изученной генетической патологией, ведущей к ХОЗЛ, является дефицит α1-антитрипсина, который приводит к развитию эмфиземы, хронического обструктивного бронхита и формированию бронхоэктазов. Также было отмечено, что заболеваемость этой патологией даже в пределах одной страны, но в разных ее регионах не одинакова: в промышленных районах ХОЗЛ встречается значительно чаще. Кроме того, в индустриальных городах течение ХОЗЛ отличается большей агрессивностью. В ходе исследования UPLIFT было установлено, что скорость прогрессирования и течение ХОЗЛ у курильщиков значительно хуже, чем у некурящих.
ХОЗЛ – очень коварная патология, развивающаяся практически незаметно для пациента: в начале заболевания отсутствует выраженная клиническая картина; спирометрические показатели обычно в норме; кашель выражен незначительно; функция легких не изменена. По мере прогрессирования заболевания больные отмечают увеличение одышки – сначала при физических нагрузках, затем – в покое (табл.).
Больные в начальном периоде практически никогда не обращаются к врачу, что исключает возможность вмешательства на ранней стадии заболевания. ХОЗЛ – это многокомпонентное заболевание. Так, у пациентов отмечаются нарушения сердечно-сосудистой системы, хрупкость костей, значительная потеря веса, что является важным предиктором смертности от ХОЗЛ; развиваются депрессивные расстройства. В основе патогенеза ХОЗЛ лежат хроническое воспаление дыхательных путей, паренхимы и сосудов легких; дисбаланс системы протеаз/антипротеаз в легких; оксидантный стресс (дисбаланс системы оксиданты/антиоксиданты, увеличение количества оксидантов); повышение количества и активности нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов (особенно CD8+), эозинофилов; нарушение регуляции в эпителиальных клетках с повышением синтеза медиаторов воспаления (лейкотриен В4, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли α, эндотелиин-1, субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид, нейтрофильная эластаза, матриксные металлопротеиназы, катепсины и др.).
Хроническое воспаление приводит к ремоделированию и сужению мелких дыхательных путей (бронхов и бронхиол диаметром <2 мм), что приводит к стойкой обструкции дыхательных путей, деструкции паренхимы легких, нарушению механизма прикрепления альвеол к мелким бронхам, снижению эластичности легких.
Периферическая бронхообструкция, деструкция паренхимы, патологические изменения сосудов легких уменьшают способность легких к адекватному газообмену, увеличивается соотношение вентиляция/перфузия, развивается гипоксемия, позднее – гиперкапния. Гипоксемия на начальных стадиях возникает при физических нагрузках, затем и в покое.
Гиперсекреция слизи и плоскоклеточная метаплазия реснитчатого эпителия приводят к нарушению мукоцилиарного клиренса.
Приоритетные задачи терапии ХОЗЛ:
· предотвращение тяжелых структурных изменений в легких и бронхах;
· улучшение газообмена;
· облегчение симптомов (одышки);
· улучшение качества жизни пациента.
На любой стадии заболевания ХОЗЛ врач должен рекомендовать пациенту прежде всего отказаться от курения.

Один из ведущих исследователей UPLIFT профессор Donald Tashkin (Лос-Анджелес, США) в своем докладе остановился на особенностях диагностики ХОЗЛ.
– Спирометрия является обязательным исследованием при постановке диагноза ХОЗЛ; она необходима как для оценки степени тяжести заболевания, так и для периодического мониторинга с целью оценки прогрессирования заболевания и эффективности терапии.
Для выявления заболевания на ранних стадиях спирометрию целесообразно выполнять при жалобах на хронический кашель и выделение мокроты даже при отсутствии одышки. Важно помнить, что клинические проявления ХОЗЛ, особенно на ранних стадиях, часто не соответствуют выраженности патологии: несмотря на пристальное внимание к этой проблеме, отмечается значительная гиподиагностика ХОЗЛ. Для мониторинга прогрессирования ХОЗЛ и оценки эффективности лечебных мероприятий у конкретного больного проводится ежегодная спирометрия. Так, если у здоровых лиц ежегодное снижение ОФВ1 составляет <30 мл, то у больных ХОЗЛ – ≥30-60 мл.
Уникальность исследования UPLIFT состоит в том, что благодаря его длительности (период наблюдения за участниками составлял 4 года) получена возможность прицельно оценить динамику ХОЗЛ у разных категорий больных. Так, уже отмечены особенности течения и скорости прогрессирования заболевания в зависимости от его этиологии и других факторов. Эти открытия позволяют разрабатывать стратегию лечения для каждого больного.
Еще одной особенностью UPLIFT была его безопасность для участников, обеспечиваемая дизайном исследования: пациенты продолжали получать обычную для себя терапию, за исключением бронхолитика длительного действия, который получала группа наблюдения (препарат Спирива).
Доктор Marc Decramer более подробно рассказал об исследовании UPLIFT.
– На сегодня UPLIFT является самым крупным исследованием по изучению ХОЗЛ. В нем приняли участие почти 6 тыс. больных из 37 стран, преимущественно со ІІ стадией заболевания. Исследование было двойным слепым плацебо контролируемым рандомизированным с параллельными группами изучения. Рабочей гипотезой исследования служило предположение, согласно которому тиотропий обладает способностью улучшать функцию легких, препятствовать необратимым изменениям в легких и бронхах и снижать смертность больных ХОЗЛ. Тиотропий – М-холиноблокатор длительного действия, обладающий одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от М1 до М5. В результате ингибирования М3-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект тиотропия зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия препарата, очевидно, связана с очень медленным его высвобождением из связи с М3-рецепторами. При ингаляционном введении тиотропий как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия из связи с М2-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с М3-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОЗЛ. Бронходилатация после ингаляции тиотропия является следствием местного, а не системного эффекта.
Помимо препарата Спирива, пациенты принимали ранее назначенное лечение. Участников распределили по группам 1:1 обычной терапии плюс плацебо и с добавлением тиотропия 18 мг/сут. В ходе исследования выяснилось, что у больных из группы тиотропия значительное увеличение показателей качества жизни по сравнению с началом исследования наблюдалось на протяжении всех 4 лет с момента начала исследования. Кроме того, в процессе лечения тиотропием отмечалось статистически значимое снижение смертности на 16 % (p=0,016). Эффект влияния на выживаемость сохранялся в течение всех 4 лет клинического исследования, даже после того, как в анализ были включены случаи смерти, возникшие после раннего прекращения лечения (р=0,034). Риск смерти оценивали и в течение 30 дней после окончания периода исследования, при этом оказалось, что риск смерти за этот период уменьшился на 11%, хотя этот показатель оказался статистически недостоверным (р=0,086).
В группе тиотропия зарегистрировано достоверно меньшее количество серьезных побочных эффектов со стороны дыхательной (р<0,05) и сердечно-сосудистой (р<0,05) систем, что еще раз подтвердило его благоприятный профиль безопасности. Эти данные позволяют пересмотреть стратегии ведения больных ХОЗЛ и назначать им длительную поддерживающую терапию без увеличения риска развития серьезных побочных эффектов.

В своем выступлении профессор Bartolome Celli (USA) резюмировал результаты исследования UPLIFT в отношении их возможного использования для предотвращения смертности от ХОЗЛ.
– Болезнь – это патологическое состояние организма, при котором возникают нарушения функций органов и систем и которое может привести к смерти. Если трансформировать это определение по отношению к ХОЗЛ, то мы получаем «любое стойкое нарушение функции легких, которое возникает вследствие экзогенных или эндогенных причин». Я знаю, что внимание привлекает именно это мое утверждение: «любое». Я также знаю, какой негативизм это вызовет у пульмонологов. Однако давайте разберемся. К развитию ХОЗЛ приводят такие механизмы, как воспалительный процесс в легких и разрушение самой легочной ткани, причем неспецифической этиологии; поэтому любая причина, ведущая к запуску и прогрессированию этих процессов, может быть определена и как фактор развития ХОЗЛ, который рано или поздно приводит к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. Тиотропий – это препарат, который способен остановить эту цепочку нарушений и предотвратить грозные последствия ХОЗЛ.

Профессор Peter Barnes (Англия), объяснил механизмы развития ХОЗЛ, акцентируя внимание на значимости курения как этиологического фактора этой патологии.
– Для своевременного предотвращения развития ХОЗЛ необходимо понимать механизмы прогрессирования этой патологии.
Одним из основных факторов развития ХОЗЛ является курение, причем это касается как активных курильщиков, так и пассивных. Экспериментальные исследования показали, что длительное курение нарушает функции ресничек и альвеолярных макрофагов, вызывает гипертрофию и гиперплазию слизистых желез. Табачный дым подавляет активность ингибиторов протеаз и стимулирует массивный выброс протеаз нейтрофилами. Кроме того, под его действием может резко повыситься сопротивление дыхательных путей – за счет рефлекторного бронхоспазма, опосредуемого блуждающим нервом и обусловленного раздражением ирритантных рецепторов подслизистого слоя. Наиболее раннее изменение, отмечаемое у курильщиков с небольшим стажем, – обструкция мелких бронхов и утолщение их стенок. На первых порах она обратима и после отказа от курения может полностью исчезнуть. В дальнейшем формируется стойкая обструкция, которая уже не может полностью разрешиться. Однако даже в этом случае отказ от курения существенно замедляет процесс ухудшения функции легких. После отказа от курения риск возникновения ХОЗЛ снижается в 5 раз, а риск заболеть раком легких – в 3 раза. Польза отказа от курения несомненна как при начальной стадии развившегося ХОЗЛ, так и на более поздних стадиях заболевания.
Еще один процесс, который возникает в легких при ХОЗЛ, – разрушение альвеол и как результат – деструкция легочной ткани, или эмфизема. У здоровых людей с выдохом происходит высвобождение воздуха из альвеол, они «смыкаются»; при вдохе они опять наполняются воздухом. При недостаточности выдоха, что наблюдается у больных ХОЗЛ из-за сужения дыхательных ходов, в альвеолах задерживается остаточный воздух, альвеолы растягиваются, теряют эластичность и уже не могут в полной мере выполнять свою функцию. Этому также способствует пневмосклероз, образующийся на месте воспаления. Воспаление, которое при этом возникает в легких, прямо коррелирует с тяжестью течения ХОЗЛ: чем более выражен воспалительный процесс, тем выше степень тяжести заболевания.
Тиотропий обладает бронходилатирующим эффектом, благодаря чему является средством патогенетического лечения, способствующим устранению одного из основных звеньев механизма развития ХОБЛ.
В ходе исследования UPLIFT выяснилось, что результаты лечения тиотропием не зависят от курения: и среди активных курящих, и среди некурящих были зарегистрированы сопоставимые результаты.
Таким образом, курение – это важный фактор повышения риска летальности больных ХОЗЛ, однако это и один из наиболее модифицируемых факторов, устранив который можно остановить процесс поражения легких на более ранних стадиях.
Нарушение легочной функции в результате воспаления и обструкции является проградиентным заболеванием, достаточно быстро прогрессирующим. Традиционная терапия, назначаемая при ХОЗЛ, не снижает смертность; при ее применении не отмечается зафиксированного улучшения функции легких, и только в небольшой степени улучшается качество жизни пациентов. Исследование UPLIFT показало целесообразность и несомненные преимущества назначения тиотропия (Спиривы) пациентам с ХОЗЛ на всех стадиях развития патологии.
Подводя итоги исследования, можно отметить, что нарушение функции легких, приводящее к хронической дыхательной недостаточности, значительно лимитирует физическую и социальную активность пациентов с ХОЗЛ, вплоть до неспособности осуществлять привычную ежедневную деятельность. Эти изменения оказывают значительное влияние на качество жизни больных и приводят к огромным экономическим потерям. Доказательство того, что тиотропий в долгосрочном наблюдении модифицирует течение ХОЗЛ, стало величайшим достижением в лечении пациентов, страдающих этим заболеванием. Результаты исследования UPLIFT имеют огромное значение и для больных ХОЗЛ, и для лечащих их врачей.

Подготовила Татьяна Канцидайло

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

20.02.2024 Алергія та імунологія Обґрунтування застосування фіксованої комбінації інтраназального кортикостероїда мометазону та антигістамінного засобу олапатадину в терапії у пацієнтів з алергічним ринітом різного ступеня тяжкості

Алергічний риніт (АР) є глобальною проблемою охорони здоров’я, на нього хворіє від 10 до 20% населення, а серед дітей – ​від 4,0 до 40%. Останніми роками спостерігається зростання частоти алергічних захворювань верхніх дихальних шляхів, що проявляється збільшенням як абсолютних (захворюваності та поширеності), так і відносних (частка в структурі алергологічної та отоларингологічної патології) показників. Згідно з результатами досліджень, проведених за програмою ISAAC у багатьох регіонах світу, перше місце за поширеністю алергічних симптомів посідає Україна, яка поділяє його з Великою Британією. ...

20.02.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Ефективність рослинного лікарського засобу BNO 1016 у лікуванні гострого риносинуситу в контексті раціональної антибіотикотерапії

Гострий риносинусит (ГРС) являє собою інфекцію верхніх дихальних шляхів, поширеність якої протягом 1 року становить 6-15% [1]. Велика кількість звернень пацієнтів до лікарів первинної ланки створює значний економічний тягар для системи охорони здоров’я [2]. В Європі, наприклад, 1-2% звернень до лікарів зумовлено підозрою на ГРС [1]. У США на частку ГРС припадає 2-10% звернень до лікарів первинної медичної допомоги й отоларингологів [3]; прямі витрати, пов’язані з ГРС, у 2000 р. оцінювалися майже в 6 млрд доларів США [4]....

20.02.2024 Психіатрія Ефективність та безпека призначення прегабаліну за тривожних розладів

Тривожні розлади (ТР) – ​це біопсихосоціальні стани, пов’язані з узагальненими чи специфічними для ситуації відповідями на передбачувані загрози. Вони є одними з найпоширеніших психічних розладів (1,5-3,1%) (Kessler and Wang, 2008); зазвичай з’являються на ранньому етапі життя, характеризуються високим ступенем хронізації (середня тривалість складає >10 років) (Bruce et al., 2005) і підвищеним ризиком розвитку супутніх захворювань, як-от артеріальна гіпертензія, серцево‑судинні захворювання, деменція....

20.02.2024 Неврологія Розширення терапевтичних можливостей реабілітації пацієнтів із перенесеним ішемічним інсультом

Глобальний тягар інвалідності після інсульту зростає попри терапевтичні досягнення. Інсульт залишається другою провідною причиною інвалідності в усьому світі. Кожна четверта доросла людина має інсульт; ≈63% цих випадків трапляється до 70 років. 87% інвалідності, пов’язаної з інсультом, припадає на країни з низьким і середнім рівнем доходу, де доступ до втручань у разі гострого інсульту часто обмежений. Це робить ефективну реабілітацію потенційно найкращим доступним втручанням для сприяння відновленню після інсульту, а також є глобальним пріоритетом охорони здоров’я [1, 2]....