27 березня, 2015

Результаты исследования UPLIFT:
тиотропий для нормального качества жизни

5 октября в г. Берлине (Германия) в рамках 18 Международного конгресса Европейского респираторного общества (ERS 2008) проходил симпозиум «Современные взгляды на лечение ХОЗЛ», посвященный результатам исследования UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium), которых терапевты, пульмонологи и, главное, их пациенты, страдающие от хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), ждали на протяжении четырех лет.

Это исследование, стартовавшее в 2004 г., было посвящено длительному применению тиотропия у пациентов с ХОЗЛ. Поскольку наряду с эффективностью лечения тиотропием и воздействия на конечные точки одним из главных вопросов была безопасность этой терапии, был выбран такой значительный промежуток времени.
Выступления непосредственных специалистов, проводивших исследование UPLIFT, вызвали оживленный интерес у делегатов, поскольку озвучивались данные самых современных представлений об этой патологии и клинических случаев. В конце симпозиума у присутствующих была возможность задать вопросы и обсудить спорные моменты.

Профессор Claus Vogelmeier (Германия), в своем вступлении коснулся вопроса значимости ХОЗЛ и особенностей ее течения.
– В настоящее время заболеваемость ХОЗЛ во всем мире приобретает угрожающие масштабы. По данным ВОЗ, распространенность ХОЗЛ среди мужчин составляет 9,34 на 1000 человек, среди женщин – 7,33 на 1000 человек. Этой патологией преимущественно страдают лица старше 40 лет.
Основным фактором риска развития ХОЗЛ принято считать курение (до 90%), однако в исследовании UPLIFT было обследовано тысячи человек с ХОЗЛ, и далеко не все из них были курильщиками.
На самом деле, в развитии ХОЗЛ важную роль играют неблагоприятная экологическая обстановка и генетическая предрасположенность. В настоящее время единственной хорошо изученной генетической патологией, ведущей к ХОЗЛ, является дефицит α₁-антитрипсина, который приводит к развитию эмфиземы, хронического обструктивного бронхита и формированию бронхоэктазов. Также было отмечено, что заболеваемость этой патологией даже в пределах одной страны, но в разных ее регионах не одинакова: в промышленных районах ХОЗЛ встречается значительно чаще. Кроме того, в индустриальных городах течение ХОЗЛ отличается большей агрессивностью. В ходе исследования UPLIFT было установлено, что скорость прогрессирования и течение ХОЗЛ у курильщиков значительно хуже, чем у некурящих.
ХОЗЛ – очень коварная патология, развивающаяся практически незаметно для пациента: в начале заболевания отсутствует выраженная клиническая картина; спирометрические показатели обычно в норме; кашель выражен незначительно; функция легких не изменена. По мере прогрессирования заболевания больные отмечают увеличение одышки – сначала при физических нагрузках, затем – в покое (табл.).
Больные в начальном периоде практически никогда не обращаются к врачу, что исключает возможность вмешательства на ранней стадии заболевания. ХОЗЛ – это многокомпонентное заболевание. Так, у пациентов отмечаются нарушения сердечно-сосудистой системы, хрупкость костей, значительная потеря веса, что является важным предиктором смертности от ХОЗЛ; развиваются депрессивные расстройства. В основе патогенеза ХОЗЛ лежат хроническое воспаление дыхательных путей, паренхимы и сосудов легких; дисбаланс системы протеаз/антипротеаз в легких; оксидантный стресс (дисбаланс системы оксиданты/антиоксиданты, увеличение количества оксидантов); повышение количества и активности нейтрофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов (особенно CD8+), эозинофилов; нарушение регуляции в эпителиальных клетках с повышением синтеза медиаторов воспаления (лейкотриен В4, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли α, эндотелиин-1, субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид, нейтрофильная эластаза, матриксные металлопротеиназы, катепсины и др.).
Хроническое воспаление приводит к ремоделированию и сужению мелких дыхательных путей (бронхов и бронхиол диаметром <2 мм), что приводит к стойкой обструкции дыхательных путей, деструкции паренхимы легких, нарушению механизма прикрепления альвеол к мелким бронхам, снижению эластичности легких.
Периферическая бронхообструкция, деструкция паренхимы, патологические изменения сосудов легких уменьшают способность легких к адекватному газообмену, увеличивается соотношение вентиляция/перфузия, развивается гипоксемия, позднее – гиперкапния. Гипоксемия на начальных стадиях возникает при физических нагрузках, затем и в покое.
Гиперсекреция слизи и плоскоклеточная метаплазия реснитчатого эпителия приводят к нарушению мукоцилиарного клиренса.
Приоритетные задачи терапии ХОЗЛ:
· предотвращение тяжелых структурных изменений в легких и бронхах;
· улучшение газообмена;
· облегчение симптомов (одышки);
· улучшение качества жизни пациента.
На любой стадии заболевания ХОЗЛ врач должен рекомендовать пациенту прежде всего отказаться от курения.

Один из ведущих исследователей UPLIFT профессор Donald Tashkin (Лос-Анджелес, США) в своем докладе остановился на особенностях диагностики ХОЗЛ.
– Спирометрия является обязательным исследованием при постановке диагноза ХОЗЛ; она необходима как для оценки степени тяжести заболевания, так и для периодического мониторинга с целью оценки прогрессирования заболевания и эффективности терапии.
Для выявления заболевания на ранних стадиях спирометрию целесообразно выполнять при жалобах на хронический кашель и выделение мокроты даже при отсутствии одышки. Важно помнить, что клинические проявления ХОЗЛ, особенно на ранних стадиях, часто не соответствуют выраженности патологии: несмотря на пристальное внимание к этой проблеме, отмечается значительная гиподиагностика ХОЗЛ. Для мониторинга прогрессирования ХОЗЛ и оценки эффективности лечебных мероприятий у конкретного больного проводится ежегодная спирометрия. Так, если у здоровых лиц ежегодное снижение ОФВ₁ составляет <30 мл, то у больных ХОЗЛ – ≥30-60 мл.
Уникальность исследования UPLIFT состоит в том, что благодаря его длительности (период наблюдения за участниками составлял 4 года) получена возможность прицельно оценить динамику ХОЗЛ у разных категорий больных. Так, уже отмечены особенности течения и скорости прогрессирования заболевания в зависимости от его этиологии и других факторов. Эти открытия позволяют разрабатывать стратегию лечения для каждого больного.
Еще одной особенностью UPLIFT была его безопасность для участников, обеспечиваемая дизайном исследования: пациенты продолжали получать обычную для себя терапию, за исключением бронхолитика длительного действия, который получала группа наблюдения (препарат Спирива).
Доктор Marc Decramer более подробно рассказал об исследовании UPLIFT.
– На сегодня UPLIFT является самым крупным исследованием по изучению ХОЗЛ. В нем приняли участие почти 6 тыс. больных из 37 стран, преимущественно со ІІ стадией заболевания. Исследование было двойным слепым плацебо контролируемым рандомизированным с параллельными группами изучения. Рабочей гипотезой исследования служило предположение, согласно которому тиотропий обладает способностью улучшать функцию легких, препятствовать необратимым изменениям в легких и бронхах и снижать смертность больных ХОЗЛ. Тиотропий – М-холиноблокатор длительного действия, обладающий одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от М₁ до М₅. В результате ингибирования М₃-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект тиотропия зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия препарата, очевидно, связана с очень медленным его высвобождением из связи с М₃-рецепторами. При ингаляционном введении тиотропий как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия из связи с М₂-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с М3-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОЗЛ. Бронходилатация после ингаляции тиотропия является следствием местного, а не системного эффекта.
Помимо препарата Спирива, пациенты принимали ранее назначенное лечение. Участников распределили по группам 1:1 обычной терапии плюс плацебо и с добавлением тиотропия 18 мг/сут. В ходе исследования выяснилось, что у больных из группы тиотропия значительное увеличение показателей качества жизни по сравнению с началом исследования наблюдалось на протяжении всех 4 лет с момента начала исследования. Кроме того, в процессе лечения тиотропием отмечалось статистически значимое снижение смертности на 16 % (p=0,016). Эффект влияния на выживаемость сохранялся в течение всех 4 лет клинического исследования, даже после того, как в анализ были включены случаи смерти, возникшие после раннего прекращения лечения (р=0,034). Риск смерти оценивали и в течение 30 дней после окончания периода исследования, при этом оказалось, что риск смерти за этот период уменьшился на 11%, хотя этот показатель оказался статистически недостоверным (р=0,086).
В группе тиотропия зарегистрировано достоверно меньшее количество серьезных побочных эффектов со стороны дыхательной (р<0,05) и сердечно-сосудистой (р<0,05) систем, что еще раз подтвердило его благоприятный профиль безопасности. Эти данные позволяют пересмотреть стратегии ведения больных ХОЗЛ и назначать им длительную поддерживающую терапию без увеличения риска развития серьезных побочных эффектов.

В своем выступлении профессор Bartolome Celli (USA) резюмировал результаты исследования UPLIFT в отношении их возможного использования для предотвращения смертности от ХОЗЛ.
– Болезнь – это патологическое состояние организма, при котором возникают нарушения функций органов и систем и которое может привести к смерти. Если трансформировать это определение по отношению к ХОЗЛ, то мы получаем «любое стойкое нарушение функции легких, которое возникает вследствие экзогенных или эндогенных причин». Я знаю, что внимание привлекает именно это мое утверждение: «любое». Я также знаю, какой негативизм это вызовет у пульмонологов. Однако давайте разберемся. К развитию ХОЗЛ приводят такие механизмы, как воспалительный процесс в легких и разрушение самой легочной ткани, причем неспецифической этиологии; поэтому любая причина, ведущая к запуску и прогрессированию этих процессов, может быть определена и как фактор развития ХОЗЛ, который рано или поздно приводит к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. Тиотропий – это препарат, который способен остановить эту цепочку нарушений и предотвратить грозные последствия ХОЗЛ.

Профессор Peter Barnes (Англия), объяснил механизмы развития ХОЗЛ, акцентируя внимание на значимости курения как этиологического фактора этой патологии.
– Для своевременного предотвращения развития ХОЗЛ необходимо понимать механизмы прогрессирования этой патологии.
Одним из основных факторов развития ХОЗЛ является курение, причем это касается как активных курильщиков, так и пассивных. Экспериментальные исследования показали, что длительное курение нарушает функции ресничек и альвеолярных макрофагов, вызывает гипертрофию и гиперплазию слизистых желез. Табачный дым подавляет активность ингибиторов протеаз и стимулирует массивный выброс протеаз нейтрофилами. Кроме того, под его действием может резко повыситься сопротивление дыхательных путей – за счет рефлекторного бронхоспазма, опосредуемого блуждающим нервом и обусловленного раздражением ирритантных рецепторов подслизистого слоя. Наиболее раннее изменение, отмечаемое у курильщиков с небольшим стажем, – обструкция мелких бронхов и утолщение их стенок. На первых порах она обратима и после отказа от курения может полностью исчезнуть. В дальнейшем формируется стойкая обструкция, которая уже не может полностью разрешиться. Однако даже в этом случае отказ от курения существенно замедляет процесс ухудшения функции легких. После отказа от курения риск возникновения ХОЗЛ снижается в 5 раз, а риск заболеть раком легких – в 3 раза. Польза отказа от курения несомненна как при начальной стадии развившегося ХОЗЛ, так и на более поздних стадиях заболевания.
Еще один процесс, который возникает в легких при ХОЗЛ, – разрушение альвеол и как результат – деструкция легочной ткани, или эмфизема. У здоровых людей с выдохом происходит высвобождение воздуха из альвеол, они «смыкаются»; при вдохе они опять наполняются воздухом. При недостаточности выдоха, что наблюдается у больных ХОЗЛ из-за сужения дыхательных ходов, в альвеолах задерживается остаточный воздух, альвеолы растягиваются, теряют эластичность и уже не могут в полной мере выполнять свою функцию. Этому также способствует пневмосклероз, образующийся на месте воспаления. Воспаление, которое при этом возникает в легких, прямо коррелирует с тяжестью течения ХОЗЛ: чем более выражен воспалительный процесс, тем выше степень тяжести заболевания.
Тиотропий обладает бронходилатирующим эффектом, благодаря чему является средством патогенетического лечения, способствующим устранению одного из основных звеньев механизма развития ХОБЛ.
В ходе исследования UPLIFT выяснилось, что результаты лечения тиотропием не зависят от курения: и среди активных курящих, и среди некурящих были зарегистрированы сопоставимые результаты.
Таким образом, курение – это важный фактор повышения риска летальности больных ХОЗЛ, однако это и один из наиболее модифицируемых факторов, устранив который можно остановить процесс поражения легких на более ранних стадиях.
Нарушение легочной функции в результате воспаления и обструкции является проградиентным заболеванием, достаточно быстро прогрессирующим. Традиционная терапия, назначаемая при ХОЗЛ, не снижает смертность; при ее применении не отмечается зафиксированного улучшения функции легких, и только в небольшой степени улучшается качество жизни пациентов. Исследование UPLIFT показало целесообразность и несомненные преимущества назначения тиотропия (Спиривы) пациентам с ХОЗЛ на всех стадиях развития патологии.
Подводя итоги исследования, можно отметить, что нарушение функции легких, приводящее к хронической дыхательной недостаточности, значительно лимитирует физическую и социальную активность пациентов с ХОЗЛ, вплоть до неспособности осуществлять привычную ежедневную деятельность. Эти изменения оказывают значительное влияние на качество жизни больных и приводят к огромным экономическим потерям. Доказательство того, что тиотропий в долгосрочном наблюдении модифицирует течение ХОЗЛ, стало величайшим достижением в лечении пациентов, страдающих этим заболеванием. Результаты исследования UPLIFT имеют огромное значение и для больных ХОЗЛ, и для лечащих их врачей.

Подготовила Татьяна Канцидайло

Номер: № 20 Жовтень - Медична газета "Здоров’я України"