27 березня, 2015

Ивабрадин до и после представления результатов исследования BEAUTIFUL
Часть 2. …ПОСЛЕ

Вместо вступления.
Еще раз о протоколе исследования BEAUTIFUL
и о характеристике вошедших в него больных
В конце августа 2008 г. были обнародованы основные результаты исследования BEAUTIFUL (MorBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction), в котором оценивалось влияние ингибитора f-каналов ивабрадина (Кораксана) на прогноз у больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) при синусовом ритме с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). В первой части настоящего сообщения, представленной до получения результатов BEAUTIFUL, уже были приведены некоторые данные о протоколе и характеристике больных из этого исследования. С учетом высокой общемедицинской важности полученных данных считаем необходимым еще раз, но несколько более подробно, охарактеризовать протокол исследования и вошедших в него пациентов.
BEAUTIFUL было двойным слепым рандомизированным исследованием, в котором 10 917 больных со стабильной ИБС при синусовом ритме с систолической дисфункцией ЛЖ, получающие оптимальную стандартную терапию, были разделены на дополнительный прием либо плацебо, либо ивабрадина по 5 мг 2 раза в день (в последующем предусматривалось увеличение дозы до 7,5 мг 2 раза в день). Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 19 мес, максимальная – 35 мес. Для проведения последующего анализа были предварительно выделены различные подгруппы больных (разного пола, возраста в зависимости от особенностей исходного статуса и данных анамнеза); особо обратим внимание на то, что была выделена подгруппа больных с исходной частотой сердечных сокращений (ЧСС) ≥70 уд/мин. Некоторые характеристики больных, вошедших в исследование, представлены в таблице 1 – раздельно для группы ивабрадина в целом, подгруппы ивабрадина с исходной ЧСС ≥70 уд/мин и группы плацебо в целом. Как видно из таблицы, характеристики пациентов в группах были очень близки. Однако следует отметить, что пациенты подгруппы ивабрадина с исходной ЧСС ≥70 уд/мин реже принимали β-блокаторы – 84 vs. 90% в группе с ЧСС <70 уд/мин.

Анализ группы плацебо.
Проспективная оценка влияния ЧСС
на сердечно-сосудистый прогноз
Результаты целого ряда крупных эпидемиологических исследований, а также различных ретроспективных анализов уже демонстрировали отчетливую связь между повышенной ЧСС и ухудшением сердечно-сосудистого прогноза; эти данные широко обсуждались в отечественной периодической печати. Исследователи BEAUTIFUL впервые представили проспективный анализ связи между ЧСС и прогнозом в группе из 5438 больных, получавших в дополнение к стандартной терапии плацебо. Среди этих лиц были выделены подгруппы пациентов, имевших исходную ЧСС в пределах 60-69 уд/мин (2745 больных) и ≥70 уд/мин (2693 больных), для которых раздельно оценивали прогноз. Показана значимо более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений в группе с исходной ЧСС ≥70 уд/мин в сравнении с теми, кто имел меньшие исходные уровни ЧСС (на 34% выше риск сердечно-сосудистой смерти, р=0,0041; на 53% выше риск госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, р<0,0001; на 46% выше риск госпитализаций по поводу инфаркта миокарда, р=0,0066; и на 38% выше риск возникновения необходимости в проведении коронарной реваскуляризации, р=0,037). Увеличение ЧСС на каждые 5 уд/мин сопровождалось повышением сердечно-сосудистой смертности на 8% (р=0,005), увеличением количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 16% (р<0,0001), увеличением числа госпитализаций по поводу инфаркта миокарда на 7% (р=0,052) и увеличением риска возникновения необходимости в проведении коронарной реваскуляризации на 8% (р=0,034).
В этой связи уместно привести подсчеты, которые выполнены R. Ferrari и соавт. (2008). С учетом того, что за одно сокращение сердца расходуется около 300 мг аденозинтрифосфата (АТФ), а в течение суток (при средней частоте 70 уд/мин) сердце сокращается примерно 100 800 раз, затраты АТФ в сутки составят около 30 кг, а за год – около 11 тыс. кг. Уменьшение ЧСС всего на 5 уд/мин экономит затраты АТФ на 5 кг ежедневно, или на 1825 кг в год. Наглядность этого примера очевидна, причем он затрагивает лишь один из компонентов благоприятного эффекта уменьшения ЧСС – экономию энергетических затрат (нами ранее рассматривались и другие компоненты, например такие как улучшение доставки кислорода и энергии к миокарду, улучшение фазового состава диастолы, снижение прогрессии и риска разрыва атеросклеротических бляшек и др.). Позитивный патофизиологический эффект такой экономии представляется авторам весьма весомым, особенно для категорий больных с ИБС, в том числе со сниженной систолической функцией ЛЖ.
Убедительные доказательства того, что ЧСС ≥70 уд/мин ассоциирована с более высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений у обсуждаемой категории больных (что проспективно показано в BEAUTIFUL), делают необходимым краткое обсуждение вопроса о том, является ли повышение ЧСС выше определенных границ лишь маркером риска (т.е. не имеющим самостоятельного физиологического значения параметром, являющимся лишь следствием других, фундаментальных неблагоприятных сердечно-сосудистых изменений), либо представляет собой фактор риска (т.е. самостоятельно оказывает негативное влияние на прогноз). Как отмечает J.S. Borer (2008), маркер риска может рассматриваться в качестве фактора риска в том случае, если лечебный подход, воздействующий изолированно на этот фактор, обеспечивает параллельное воздействие на степень риска. Так, например, артериальная гипертензия является признанным фактором сердечно-сосудистого риска не только потому, что определяет больных с более высокой степенью риска, но в первую очередь потому, что многочисленными исследованиями с различными лекарственными препаратами продемонстрировано снижение уровня этого риска у лиц с гипертензией на фоне коррекции артериального давления. В случае с ЧСС до настоящего времени не было возможности четко представить себе, является ли ее повышение действительно фактором, а не только маркером риска, поскольку лекарственные препараты, влияющие на ЧСС (β-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов), имели в числе своих механизмов действия наряду с урежением ЧСС также комплекс иных патофизиологических эффектов. Ивабрадин, оказывающий изолированное действие по уменьшению ЧСС, позволил впервые обоснованно подойти к решению этого вопроса. Результаты BEAUTIFUL в группе ивабрадина, к обсуждению которых мы переходим, позволяют отнести повышенную ЧСС (≥70 д/мин – для группы больных с хронической ИБС при сниженной систолической функции ЛЖ) к числу несомненных факторов сердечно-сосудистого риска.

Основные результаты BEAUTIFUL:
влияние ивабрадина
на сердечно-сосудистый прогноз
В течение периода наблюдения различия в ЧСС между группой ивабрадина и группой плацебо составляли от 6 до 7 уд/мин; между подгруппой ивабрадина с исходной ЧСС <70 уд/мин и подгруппой плацебо с исходной ЧСС ≤70 уд/мин – от 7 до 9 уд/мин.
В таблице 2 представлены основные данные, касающиеся влияния ивабрадина на сердечно-сосудистый прогноз. Как видно из таблицы, при сравнении групп ивабрадина и плацебо в целом имела место лишь тенденция к уменьшению сердечно-сосудистого риска в группе ивабрадина, не достигшая, однако, статистически значимых величин. В то же время при сопоставлении предварительно выделенных подгрупп ивабрадина и плацебо с исходной ЧСС ≥70 уд/мин благоприятное влияние ивабрадина на прогноз сказывалось значительно отчетливее. Так, для этих подгрупп применение ивабрадина в сравнении с плацебо сопровождалось выраженным снижением частоты госпитализаций по поводу острого ИМ (фатального и нефатального) на 34%, р=0,001; частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии на 22%, р=0,023; уменьшением частоты возникновения необходимости в проведении коронарной реваскуляризации на 30%, р=0,016. Как в целом, так и среди больных с ЧСС ≥70 уд/мин ивабрадин не оказывал значимого влияния на частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (р=0,85 и р=0,76).
Переносимость ивабрадина в исследовании BEAUTIFUL оказалась сравнимой с плацебо (табл. 3). Как общая частота серьезных побочных эффектов, так и частота их отдельных вариантов не отличались между группами ивабрадина и плацебо. Общая частота отмены препаратов в группе ивабрадина оказалась выше, чем в группе плацебо, за счет более высокой частоты развития брадикардии (согласно протоколу, препарат отменяли во всех случаях, когда при приеме его в дозе по 5 мг 2 раза в день ЧСС составляла <50 уд/мин). Следует отметить, что среди всех 705 случаев отмены ивабрадина по поводу брадикардии клинические ее проявления имели место только в 146 наблюдениях. Чрезвычайно важна низкая частота визуальных побочных эффектов: если в ранее опубликованных исследованиях и анализах частота отмены ивабрадина по поводу визуальных побочных эффектов достигала около 1%, то в BEAUTIFUL она оказалась значительно меньше, составив всего 0,5%, что значимо не отличалось от уровня этого показателя в группе плацебо (0,2%, р=0,12).

Интерпретация данных исследования
BEAUTIFUL и возможные перспективы
В таблице 4 представлены данные, касающиеся интерпретации данных BEAUTIFUL. С учетом результатов этого исследования, а также данных других сообщений можно представить некоторые вероятные шаги в развитии ситуации с применением ивабрадина в клинической практике.
• После завершения периода обсуждения результатов BEAUTIFUL (с дискуссией по поводу первичных и вторичных конечных точек, групп «в целом» и «с исходной ЧСС і70 уд/мин») сформируется общее мнение о достаточной весомости полученных данных, которые:
• представляют базу данных о благоприятном влиянии ивабрадина на сердечно-сосудистый прогноз;
• выделяют категорию больных, которым препарат показан;
• демонстрируют его безопасность, в том числе в сочетании с β-адреноблокаторами.
• Ивабрадин (Кораксан) теперь может рассматриваться в качестве одного из сердечно-сосудистых препаратов, улучшающих прогноз. В международных рекомендациях, касающихся ведения больных с хронической ИБС, можно ожидать повышения присвоенного ему класса и уровня доказательной базы (сейчас – IIb/B, в перспективе – IIa/B или даже IIa/A).
• В этом статусе, вероятно, он имеет перспективу стать весьма частым (если не рутинным) компонентом лечебных режимов, используемых у широкого круга больных с хронической ИБС, где будет применяться как для борьбы с ангинальным синдромом, так и для улучшения коронарного прогноза.
• Ивабрадин не будет вытеснять β-адреноблокаторы в лечении ИБС, но будет использоваться наряду с ними, а также вместо них (при их непереносимости).
• Позиция ивабрадина при ХСН, не связанной с ИБС, до получения результатов исследования SHIFT останется недостаточно определенной – здесь он пока может сохранять позицию безопасного симптоматического препарата, использующегося при необходимости у небольшой части пациентов.
Проводящееся на момент издания настоящей статьи крупное исследование SHIFT является рандомизированным плацебо контролируемым двойным слепым. В нем оцениваются эффекты ивабрадина 15 мг/сут на прогноз у больных с умеренной и тяжелой ХСН (при уровнях фракции изгнания <35%) ишемического и неишемического генеза. Результаты этого исследования позволят более четко представить влияние ивабрадина на прогноз при ХСН.

Номер: № 20 Жовтень - Медична газета "Здоров’я України"