Ивабрадин до и после представления результатов исследования BEAUTIFUL Часть 2. …ПОСЛЕ

27.03.2015

Ивабрадин до и после представления результатов исследования BEAUTIFUL
Часть 2. …ПОСЛЕ

Вместо вступления.
Еще раз о протоколе исследования BEAUTIFUL
и о характеристике вошедших в него больных
В конце августа 2008 г. были обнародованы основные результаты исследования BEAUTIFUL (MorBidity-mortality EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction), в котором оценивалось влияние ингибитора f-каналов ивабрадина (Кораксана) на прогноз у больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) при синусовом ритме с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ). В первой части настоящего сообщения, представленной до получения результатов BEAUTIFUL, уже были приведены некоторые данные о протоколе и характеристике больных из этого исследования. С учетом высокой общемедицинской важности полученных данных считаем необходимым еще раз, но несколько более подробно, охарактеризовать протокол исследования и вошедших в него пациентов.
BEAUTIFUL было двойным слепым рандомизированным исследованием, в котором 10 917 больных со стабильной ИБС при синусовом ритме с систолической дисфункцией ЛЖ, получающие оптимальную стандартную терапию, были разделены на дополнительный прием либо плацебо, либо ивабрадина по 5 мг 2 раза в день (в последующем предусматривалось увеличение дозы до 7,5 мг 2 раза в день). Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 19 мес, максимальная – 35 мес. Для проведения последующего анализа были предварительно выделены различные подгруппы больных (разного пола, возраста в зависимости от особенностей исходного статуса и данных анамнеза); особо обратим внимание на то, что была выделена подгруппа больных с исходной частотой сердечных сокращений (ЧСС) ≥70 уд/мин. Некоторые характеристики больных, вошедших в исследование, представлены в таблице 1 – раздельно для группы ивабрадина в целом, подгруппы ивабрадина с исходной ЧСС ≥70 уд/мин и группы плацебо в целом. Как видно из таблицы, характеристики пациентов в группах были очень близки. Однако следует отметить, что пациенты подгруппы ивабрадина с исходной ЧСС ≥70 уд/мин реже принимали β-блокаторы – 84 vs. 90% в группе с ЧСС <70 уд/мин.

Анализ группы плацебо.
Проспективная оценка влияния ЧСС
на сердечно-сосудистый прогноз
Результаты целого ряда крупных эпидемиологических исследований, а также различных ретроспективных анализов уже демонстрировали отчетливую связь между повышенной ЧСС и ухудшением сердечно-сосудистого прогноза; эти данные широко обсуждались в отечественной периодической печати. Исследователи BEAUTIFUL впервые представили проспективный анализ связи между ЧСС и прогнозом в группе из 5438 больных, получавших в дополнение к стандартной терапии плацебо. Среди этих лиц были выделены подгруппы пациентов, имевших исходную ЧСС в пределах 60-69 уд/мин (2745 больных) и ≥70 уд/мин (2693 больных), для которых раздельно оценивали прогноз. Показана значимо более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений в группе с исходной ЧСС ≥70 уд/мин в сравнении с теми, кто имел меньшие исходные уровни ЧСС (на 34% выше риск сердечно-сосудистой смерти, р=0,0041; на 53% выше риск госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, р<0,0001; на 46% выше риск госпитализаций по поводу инфаркта миокарда, р=0,0066; и на 38% выше риск возникновения необходимости в проведении коронарной реваскуляризации, р=0,037). Увеличение ЧСС на каждые 5 уд/мин сопровождалось повышением сердечно-сосудистой смертности на 8% (р=0,005), увеличением количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 16% (р<0,0001), увеличением числа госпитализаций по поводу инфаркта миокарда на 7% (р=0,052) и увеличением риска возникновения необходимости в проведении коронарной реваскуляризации на 8% (р=0,034).
В этой связи уместно привести подсчеты, которые выполнены R. Ferrari и соавт. (2008). С учетом того, что за одно сокращение сердца расходуется около 300 мг аденозинтрифосфата (АТФ), а в течение суток (при средней частоте 70 уд/мин) сердце сокращается примерно 100 800 раз, затраты АТФ в сутки составят около 30 кг, а за год – около 11 тыс. кг. Уменьшение ЧСС всего на 5 уд/мин экономит затраты АТФ на 5 кг ежедневно, или на 1825 кг в год. Наглядность этого примера очевидна, причем он затрагивает лишь один из компонентов благоприятного эффекта уменьшения ЧСС – экономию энергетических затрат (нами ранее рассматривались и другие компоненты, например такие как улучшение доставки кислорода и энергии к миокарду, улучшение фазового состава диастолы, снижение прогрессии и риска разрыва атеросклеротических бляшек и др.). Позитивный патофизиологический эффект такой экономии представляется авторам весьма весомым, особенно для категорий больных с ИБС, в том числе со сниженной систолической функцией ЛЖ.
Убедительные доказательства того, что ЧСС ≥70 уд/мин ассоциирована с более высокой частотой сердечно-сосудистых осложнений у обсуждаемой категории больных (что проспективно показано в BEAUTIFUL), делают необходимым краткое обсуждение вопроса о том, является ли повышение ЧСС выше определенных границ лишь маркером риска (т.е. не имеющим самостоятельного физиологического значения параметром, являющимся лишь следствием других, фундаментальных неблагоприятных сердечно-сосудистых изменений), либо представляет собой фактор риска (т.е. самостоятельно оказывает негативное влияние на прогноз). Как отмечает J.S. Borer (2008), маркер риска может рассматриваться в качестве фактора риска в том случае, если лечебный подход, воздействующий изолированно на этот фактор, обеспечивает параллельное воздействие на степень риска. Так, например, артериальная гипертензия является признанным фактором сердечно-сосудистого риска не только потому, что определяет больных с более высокой степенью риска, но в первую очередь потому, что многочисленными исследованиями с различными лекарственными препаратами продемонстрировано снижение уровня этого риска у лиц с гипертензией на фоне коррекции артериального давления. В случае с ЧСС до настоящего времени не было возможности четко представить себе, является ли ее повышение действительно фактором, а не только маркером риска, поскольку лекарственные препараты, влияющие на ЧСС (β-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов), имели в числе своих механизмов действия наряду с урежением ЧСС также комплекс иных патофизиологических эффектов. Ивабрадин, оказывающий изолированное действие по уменьшению ЧСС, позволил впервые обоснованно подойти к решению этого вопроса. Результаты BEAUTIFUL в группе ивабрадина, к обсуждению которых мы переходим, позволяют отнести повышенную ЧСС (≥70 д/мин – для группы больных с хронической ИБС при сниженной систолической функции ЛЖ) к числу несомненных факторов сердечно-сосудистого риска.

Основные результаты BEAUTIFUL:
влияние ивабрадина
на сердечно-сосудистый прогноз
В течение периода наблюдения различия в ЧСС между группой ивабрадина и группой плацебо составляли от 6 до 7 уд/мин; между подгруппой ивабрадина с исходной ЧСС <70 уд/мин и подгруппой плацебо с исходной ЧСС ≤70 уд/мин – от 7 до 9 уд/мин.
В таблице 2 представлены основные данные, касающиеся влияния ивабрадина на сердечно-сосудистый прогноз. Как видно из таблицы, при сравнении групп ивабрадина и плацебо в целом имела место лишь тенденция к уменьшению сердечно-сосудистого риска в группе ивабрадина, не достигшая, однако, статистически значимых величин. В то же время при сопоставлении предварительно выделенных подгрупп ивабрадина и плацебо с исходной ЧСС ≥70 уд/мин благоприятное влияние ивабрадина на прогноз сказывалось значительно отчетливее. Так, для этих подгрупп применение ивабрадина в сравнении с плацебо сопровождалось выраженным снижением частоты госпитализаций по поводу острого ИМ (фатального и нефатального) на 34%, р=0,001; частоты госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии на 22%, р=0,023; уменьшением частоты возникновения необходимости в проведении коронарной реваскуляризации на 30%, р=0,016. Как в целом, так и среди больных с ЧСС ≥70 уд/мин ивабрадин не оказывал значимого влияния на частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (р=0,85 и р=0,76).
Переносимость ивабрадина в исследовании BEAUTIFUL оказалась сравнимой с плацебо (табл. 3). Как общая частота серьезных побочных эффектов, так и частота их отдельных вариантов не отличались между группами ивабрадина и плацебо. Общая частота отмены препаратов в группе ивабрадина оказалась выше, чем в группе плацебо, за счет более высокой частоты развития брадикардии (согласно протоколу, препарат отменяли во всех случаях, когда при приеме его в дозе по 5 мг 2 раза в день ЧСС составляла <50 уд/мин). Следует отметить, что среди всех 705 случаев отмены ивабрадина по поводу брадикардии клинические ее проявления имели место только в 146 наблюдениях. Чрезвычайно важна низкая частота визуальных побочных эффектов: если в ранее опубликованных исследованиях и анализах частота отмены ивабрадина по поводу визуальных побочных эффектов достигала около 1%, то в BEAUTIFUL она оказалась значительно меньше, составив всего 0,5%, что значимо не отличалось от уровня этого показателя в группе плацебо (0,2%, р=0,12).

Интерпретация данных исследования
BEAUTIFUL и возможные перспективы
В таблице 4 представлены данные, касающиеся интерпретации данных BEAUTIFUL. С учетом результатов этого исследования, а также данных других сообщений можно представить некоторые вероятные шаги в развитии ситуации с применением ивабрадина в клинической практике.
• После завершения периода обсуждения результатов BEAUTIFUL (с дискуссией по поводу первичных и вторичных конечных точек, групп «в целом» и «с исходной ЧСС і70 уд/мин») сформируется общее мнение о достаточной весомости полученных данных, которые:
• представляют базу данных о благоприятном влиянии ивабрадина на сердечно-сосудистый прогноз;
• выделяют категорию больных, которым препарат показан;
• демонстрируют его безопасность, в том числе в сочетании с β-адреноблокаторами.
• Ивабрадин (Кораксан) теперь может рассматриваться в качестве одного из сердечно-сосудистых препаратов, улучшающих прогноз. В международных рекомендациях, касающихся ведения больных с хронической ИБС, можно ожидать повышения присвоенного ему класса и уровня доказательной базы (сейчас – IIb/B, в перспективе – IIa/B или даже IIa/A).
• В этом статусе, вероятно, он имеет перспективу стать весьма частым (если не рутинным) компонентом лечебных режимов, используемых у широкого круга больных с хронической ИБС, где будет применяться как для борьбы с ангинальным синдромом, так и для улучшения коронарного прогноза.
• Ивабрадин не будет вытеснять β-адреноблокаторы в лечении ИБС, но будет использоваться наряду с ними, а также вместо них (при их непереносимости).
• Позиция ивабрадина при ХСН, не связанной с ИБС, до получения результатов исследования SHIFT останется недостаточно определенной – здесь он пока может сохранять позицию безопасного симптоматического препарата, использующегося при необходимости у небольшой части пациентов.
Проводящееся на момент издания настоящей статьи крупное исследование SHIFT является рандомизированным плацебо контролируемым двойным слепым. В нем оцениваются эффекты ивабрадина 15 мг/сут на прогноз у больных с умеренной и тяжелой ХСН (при уровнях фракции изгнания <35%) ишемического и неишемического генеза. Результаты этого исследования позволят более четко представить влияние ивабрадина на прогноз при ХСН.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

20.02.2024 Алергія та імунологія Обґрунтування застосування фіксованої комбінації інтраназального кортикостероїда мометазону та антигістамінного засобу олапатадину в терапії у пацієнтів з алергічним ринітом різного ступеня тяжкості

Алергічний риніт (АР) є глобальною проблемою охорони здоров’я, на нього хворіє від 10 до 20% населення, а серед дітей – ​від 4,0 до 40%. Останніми роками спостерігається зростання частоти алергічних захворювань верхніх дихальних шляхів, що проявляється збільшенням як абсолютних (захворюваності та поширеності), так і відносних (частка в структурі алергологічної та отоларингологічної патології) показників. Згідно з результатами досліджень, проведених за програмою ISAAC у багатьох регіонах світу, перше місце за поширеністю алергічних симптомів посідає Україна, яка поділяє його з Великою Британією. ...

20.02.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Ефективність рослинного лікарського засобу BNO 1016 у лікуванні гострого риносинуситу в контексті раціональної антибіотикотерапії

Гострий риносинусит (ГРС) являє собою інфекцію верхніх дихальних шляхів, поширеність якої протягом 1 року становить 6-15% [1]. Велика кількість звернень пацієнтів до лікарів первинної ланки створює значний економічний тягар для системи охорони здоров’я [2]. В Європі, наприклад, 1-2% звернень до лікарів зумовлено підозрою на ГРС [1]. У США на частку ГРС припадає 2-10% звернень до лікарів первинної медичної допомоги й отоларингологів [3]; прямі витрати, пов’язані з ГРС, у 2000 р. оцінювалися майже в 6 млрд доларів США [4]....

20.02.2024 Психіатрія Ефективність та безпека призначення прегабаліну за тривожних розладів

Тривожні розлади (ТР) – ​це біопсихосоціальні стани, пов’язані з узагальненими чи специфічними для ситуації відповідями на передбачувані загрози. Вони є одними з найпоширеніших психічних розладів (1,5-3,1%) (Kessler and Wang, 2008); зазвичай з’являються на ранньому етапі життя, характеризуються високим ступенем хронізації (середня тривалість складає >10 років) (Bruce et al., 2005) і підвищеним ризиком розвитку супутніх захворювань, як-от артеріальна гіпертензія, серцево‑судинні захворювання, деменція....

20.02.2024 Неврологія Розширення терапевтичних можливостей реабілітації пацієнтів із перенесеним ішемічним інсультом

Глобальний тягар інвалідності після інсульту зростає попри терапевтичні досягнення. Інсульт залишається другою провідною причиною інвалідності в усьому світі. Кожна четверта доросла людина має інсульт; ≈63% цих випадків трапляється до 70 років. 87% інвалідності, пов’язаної з інсультом, припадає на країни з низьким і середнім рівнем доходу, де доступ до втручань у разі гострого інсульту часто обмежений. Це робить ефективну реабілітацію потенційно найкращим доступним втручанням для сприяння відновленню після інсульту, а також є глобальним пріоритетом охорони здоров’я [1, 2]....