27 березня, 2015

Рецидивирующий бронхит у детей: дискуссионные вопросы

Автори:

Ю.Г. Антипкин, академик АМН Украины, д.м.н., профессор; В.Ф. Лапшин, д.м.н., профессор; Т.Р. Уманец, к.м.н., Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, г. Киев

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что за последние десять лет количество заболеваний бронхолегочной системы у детей увеличилось в 3,6 раза, преимущественно за счет острых и рецидивирующих воспалительных процессов верхних и нижних дыхательных путей, распространенность которых, по данным разных авторов, колеблется от 0,85 до 9 промилле [1, 6, 7, 9]. Среди острых и рецидивирующих заболеваний нижних дыхательных путей у детей наиболее частой патологией является бронхит. Бронхиты у детей – одна из пяти основных причин амбулаторной обращаемости к педиатру. При этом пик заболеваемости регистрируется в возрасте до 3 лет,
а затем в 9-15 лет [6, 7, 9].

Среди различных форм бронхитов (острый простой, острый обструктивный, острый бронхиолит, рецидивирующий, хронический) в последние годы возрос интерес детских пульмонологов к проблеме рецидивирующего бронхита (РБ). Это объясняется рядом дискуссионных вопросов, касающихся классификации, возможности трансформации в другие нозологические формы, выделение так называемых «переходных форм РБ».
Актуальность проблемы РБ у детей определяется, во-первых, его распространенностью в структуре заболеваний органов дыхания у детей. Так, распространенность РБ у детей составляет 2,5 на 1000 детей в возрасте 1-15 лет. РБ болеют 2,3% детей в возрасте до 3 лет, 7,1% дошкольного и 2,6% школьного возраста [6].
Во-вторых, неоднозначностью его прогноза. Только у 75-80% детей отмечают спонтанное выздоровление, тогда как у остальной части детей (по сути у каждого 4-5-го пациента) заболевание трансформируется в хронический бронхит или бронхиальную астму.
Гетерогенность категории детей с РБ может быть объяснена многофакторностью заболевания. Согласно современным представлениям РБ – мультифакторное, экозависимое заболевание, ведущим патогенетическим звеном которого является рецидивирующее воспаление слизистой бронхиального дерева, обусловленное снижением местных факторов защиты и общей иммунологической резистентности организма [1, 2, 6].
Исходы РБ у детей в последующие возрастные периоды жизни определяются вкладом этих факторов в формирование хронического воспалительного процесса дыхательных путей.
Если возможность трансформации РБ в бронхиальную астму у детей является признанным фактом, то возможность трансформации в хронический бронхит – дискуссионным вопросом [3-5, 7, 8].
У детей с высоким риском формирования бронхиальной астмы имеет место генетический дефект, ассоциированный с поздним постнатальным созреванием Тh-1 функции (уменьшение выработки гамма-интерферона и интерлейкина-12), что ведет к повышению восприимчивости одновременно как к атопической сенсибилизации, так и тяжелым повторным респираторным вирусным инфекциям, тропным к нижним дыхательным путям, результатом чего является персистенция воспаления с развитием ремоделирования дыхательных путей и гиперреактивности бронхов [8].
Что касается возможности трансформации РБ в хронический (первичный) бронхит, то в настоящее время нет единой точки зрения. Большинство отечественных и зарубежных авторов подвергают сомнению не только существование первичного хронического бронхита у детей как отдельной нозологической формы, но и возможность трансформации РБ в хронический бронхит у взрослых [4, 5, 7]. Считается, что в детском возрасте не успевают реализоваться факторы риска (курение, действие поллютантов и др.), которые ответственны за развитие хронического бронхита у взрослых. Кроме того, остается открытым вопрос о его диагностических критериях у детей, которые «переносятся» с определения хронического бронхита у взрослых.
Тем не менее, различные экзогенные и эндогенные факторы риска при определенных условиях могут быть причиной хронизации бронхолегочного процесса у детей [3, 6, 7]. Группой риска по формированию хронического бронхита являются дети с рецидивирующей инфекцией нижних дыхательных путей, а именно с РБ. Проведенные исследования под руководством Ю.Г. Антипкина позволили выделить группу детей с «переходными формами» РБ, требующего таких же подходов к лечению, как и хронического.
Рецидивирующий бронхит (переходная форма) – это заболевание бронхов с повторными эпизодами клинически острого бронхита (три и более раз в году) на протяжении двух лет и более на фоне острых респираторных вирусных инфекций с морфологической перестройкой секреторного аппарата слизистой оболочки и развитием склеротических изменений в стенке бронхов. Эпизоды бронхита – с длительностью клинических проявлений две недели и более. Основным дифференциально-диагностическим критерием переходной формы РБ являются данные цитоморфологии мокроты: уменьшение количества нормальных клеток реснитчатого эпителия (менее 20%) и увеличение дистрофически измененных клеток (более 80%).
Существенным моментом, определяющим дискуссионность проблемы РБ у детей, является вопрос классификации, основные положения которой были приняты еще в 1981г. в СССР, а затем дополнены в 1995 г. в России и в 1998 г. в Украине. РБ в данной классификации был выделен как отдельная нозологическая форма. Но согласно МКБ-10 выделяют только две формы бронхита: острый и хронический. Однако выделение РБ в детском возрасте в настоящее время в странах СНГ является уже общепризнанным.
Не менее важным аспектом являются вопросы диагностики РБ. Несмотря на существующие четкие диагностические критерии РБ у детей (рис. 1), до настоящего времени часто отмечается преимущественно гипердиагностика РБ. Анализ историй болезни детей, поступивших за последние десять лет в отделение детской пульмонологии Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины показал, что в 1/3 случаев диагноз РБ у детей подменял различную хроническую бронхолегочную патологию: бронхиальную астму, врожденные аномалии трахеобронхиального дерева, первичный иммунодефицит (общий вариабельный ИД, селективный ИД IgA, IgG), муковисцидоз, аспирационный синдром (гастроэзофагеальный рефлюкс, ахалазия кардии), первичный хронический бронхит.
Таким образом, различные исходы РБ у детей, многофакторность самого заболевания инициировали пролонгированные исследования, направленные на изучение особенностей течения РБ у детей.
Целью наших исследований явилось изучение клинико-патогенетических особенностей течения РБ у детей.
Под нашим наблюдением находилось 85 детей с РБ в разные фазы заболевания (50 детей с РБ в периоде обострения и 35 – в периоде ремиссии, которые находились на различных этапах реабилитации).
Критериями включения детей в исследуемую группу были: возраст > 6 и < 12 лет; наличие в анамнезе как минимум 3 эпизодов острого бронхита на протяжении двух последних лет; длительность эпизода бронхита 2 нед и более; наличие одного обязательного симптома – кашля, и как минимум одного из дополнительных симптомов: наличие мокроты, аускультативных изменений (жесткое дыхание, наличие незвучных хрипов), катара верхних дыхательных путей и повышение температуры тела.
Комплекс обследования наблюдаемых детей включал: исследование функции внешнего дыхания с проведением бронхопровокационных и бронходилатационных тестов, иммунологический мониторинг с определением факторов местного иммунитета (лизоцима, sIgA) провоспалительных цитокинов (γ-интерферона, уровня серотонина в конденсате выдыхаемого воздуха – КВВ), жирнокислотный спектр липидов КВВ, цитоморфологический анализ индуцированной мокроты (ИМ), вирусологические и бактериологические исследования, оценку вегетативного гомеостаза. Катамнестические наблюдения составили пять лет.
Среди обследованных детей преобладали дети младшего школьного возраста (71,8%), по полу – мальчики (59,3%), по частоте рецидивов – дети с частотой эпизодов бронхита – 3-4 раза в году (58,9%).
Клинические особенности эпизодов бронхита в острый период были типичными и соответствовали диагностическим критериям РБ. Период ремиссии РБ данной категории детей характеризовался наличием у 1/3 детей эпизодического кашля в утренние часы или при физической нагрузке, наличием физикальных изменений в виде жесткого дыхания, что свидетельствовало о неполной ремиссии заболевания.
Среди коморбидных состояний у обследованных детей регистрировались хронические очаги инфекции ЛОР – органов в 90% случав, гастроэзофагеальный рефлюкс и атопия у 1/3 детей и у 10% – дистония бронхов.
Неполной клинической ремиссии соответствовала неполная функциональная ремиссия: у 30% детей определялась вентиляционная недостаточность по обструктивному типу 1 степени и у 20% – по смешанному типу.
Исследования состояния рецепторных систем бронхов у детей с РБ свидетельствовали о наличии у 1/3 обследованных детей синдрома гиперреактивности бронхов (ГРБ). При этом у большей части детей выявлена незначительная гиперреактивность на ацетилхолин и реже на гистамин. Преобладание повышенной чувствительности бронхов к ацетилхолину у обследованных детей с синдромом ГРБ свидетельствует о преимущественной активности холинергических рецепторов бронхов и холинергической регуляции бронхомоторного тонуса.
Учитывая роль нарушений вегетативной регуляции бронхомоторного тонуса в развитии и поддержке гиперреактивности бронхов нами проведен анализ функционального состояния вегетативной нервной системы у обследованных детей. Так, у детей с РБ встречались все варианты исходного вегетативного тонуса, но чаще – ваготонический (63,3%).
Нами выявлена высокая корреляционная зависимость (r=0,8) между гиперактивностью бронхов и ваготоническим исходным вегетативным тонусом, частотой, длительностью рецидивов бронхита у обследованных детей, что дает возможность рассматривать ГРБ как фактор риска рецидивирования бронхита. Кроме того, считается, что синдром ГРБ, как скрытая стадия нарушения бронхиальной проходимости, является также фактором риска трансформации бронхита в хронические формы.
Известно, что морфологической и биохимической основой синдрома ГРБ являются изменения дыхательных путей в результате воспалительного процесса, обусловленного воздействием различных факторов: аллергических, инфекционных, токсических, физических и др.
С целью оценки морфологических особенностей состояния слизистых оболочек дыхательных путей нами изучался клеточный состав ИМ.
Установлено, что в период клинической ремиссии РБ сохраняется активность воспалительного процесса, о чем свидетельствует выявленное повышение абсолютного количества клеток в ИМ обследованных детей. Среди клеточных элементов в ИМ определялись преимущественно клетки бронхиального эпителия, нейтрофилы, лимфоциты, макрофаги (рис. 2).
В популяции клеток бронхиального эпителия регистрировалось относительное повышение бокаловидных и снижение реснитчатых клеток при увеличении их дистрофии до 58,5% у большей части обследованных детей, а у 20% детей – более 80%. Это указывает на структурную перестройку реснитчатого эпителия за счет персистенции воспаления дыхательных путей, а повышенное содержание бокаловидных клеток косвенно свидетельствует об увеличении продукции муцинов, которые нарушают работу реснитчатого эпителия и соответственно мукоцилиарный транспорт, что, в свою очередь, поддерживает воспалительный процесс в дыхательных путях и формирует патологический порочный круг.
Дистрофические изменения реснитчатого эпителия, сохраняющиеся в межрецидивный период бронхита, являются одним из дифференциально-диагностических критериев РБ, степень выраженности которых определяют особенности его клинического течения, а именно тенденцию к затяжному течению с большей частотой рецидивов, что подтверждено установленными корреляционными взаимосвязями.
Цитоморфологическая картина нейтрофилов и лимфоцитов в ИМ детей с РБ в фазе ремиссии характеризовалась увеличением их относительного количества, что коррелировало с наличием бактериальной колонизации дыхательных путей (r=0,5). При этом у 2/3 обследованных детей при бактериологическом исследовании ИМ высевалась преимущественно грамположительная флора (Str. рneumoniae, Str. viridans, St. aureus, Str. epidermidis). Выявленная бактериальная колонизация у данной категории детей свидетельствовала о наличии респираторного дисбиоза, а увеличенное количество лейкоцитов в ИМ, возможно, о компенсаторной активации воспалительной реакции, направленной на санацию бронхиального дерева.
Общеизвестно, что макрофагам принадлежит ведущая роль как в местной защите респираторного тракта, так и в формировании хронизации заболеваний бронхолегочной системы. Что касается уровня макрофагов в ИМ детей с РБ вне обострения, то у большей части детей было выявлено повышение их относительного уровня (что свидетельствовало о напряжении механизмов защиты) и только у 10% обследованных – его снижение. Данная категория детей характеризовалась частыми рецидивами (более 5 в году), выраженной дистрофией реснитчатого эпителия, что соответствовало критериям «переходной» формы РБ.
С современных позиций, на развитие и поддержание воспалительного процесса влияет оксидантный стресс, повреждающий клеточные мембраны, в том числе эпителий дыхательных путей с изменением мукоцилиарной функции, снижением активности сурфактанта, и приводящий к интенсификации перекисного окисления липидов, изменению окислительной модификации белков, выбросу провоспалительных цитокинов и формированию патологического порочного круга (рис. 3).
С целью раскрытия механизмов рецидивирования бронхита с точки зрения метаболических изменений и нарушений свободнорадикальных процессов на уровне бронхиального дерева нами были изучены ряд маркеров, отражающих данные нарушения, а именно: жирнокислотный спектр, показатели окислительной модификации белков, фактор некроза опухоли, уровень серотонина у обследованных детей. Установлено, что у 1/4 обследованных детей в период ремиссии сохраняется активность свободнорадикального окисления в бронхиальном дереве, о чем свидетельствовало повышение уровня вышеназванных маркеров. Выраженность этих изменений коррелировала с активностью воспалительного процесса (r=0,6).
Проведенные исследования по изучению иммунного статуса детей с РБ подтвердили наличие снижения факторов местной защиты и общей иммунологической резистентности организма у данной категории детей.
Известно, что в реализации любой патологии большую роль играет взаимодействие факторов как риска, так и защиты здоровья. Многофакторным анализом нами установлены наиболее значимые факторы риска рецидивирования бронхита и факторы защиты, представленные на рисунке 4. Кроме того, нами также установлена комбинация различных факторов риска, определяющих вероятность прогноза РБ в последующие возрастные периоды жизни детей с данной патологией (рис. 5). Следует отметить, что у детей с морфологическими признаками «переходных форм» РБ наиболее часто имелись те же факторы риска, которые и составили в комбинации высокий риск формирования хронического бронхита.
Катамнестическими наблюдениями установлено, что у 70% детей к подростковому возрасту отмечается стойкая клинико-функциональная ремиссия. У 20% детей РБ приобретает черты «переходной формы», а у 10% детей с атопией РБ трансформируется в БА.
Таким образом, на основании проведенных исследований были выделены следующие клинико-патогенетические особенности течения РБ у детей:
– отсутствие у большей части наблюдаемых детей нормализации функционального состояния организма в период клинической ремиссии РБ, о чем свидетельствовали сохраняющиеся нарушения функции внешнего дыхания, вегетативного гомеостаза, повышение чувствительности рецепторов бронхиального дерева, сохранение воспалительных изменений в слизистой оболочке бронхов, метаболические нарушения, снижение факторов местного иммунитета и неспецифической реактивности организма;
– наличие наиболее часто встречающейся сопутствующей патологии (хронические очаги инфекции ЛОР органов, гастроэзофагеальный рефлюкс, атопические состояния, дистония бронхов);
– наличие значимых факторов риска, влияющих на рецидивирование бронхита: коморбидные состояния, синдром ГРБ, цитоморфологические показатели в ИМ (дистрофия реснитчатого эпителия, количество макрофагов и тучных клеток, бокаловидных клеток), низкие показатели неспецифических факторов местной защиты, наличие метаболических нарушений;
– наличие «переходной формы» РБ, которые при воздействии ряда факторов риска (раннее начало заболевания, перенесенные тяжелые респираторные инфекции нижних дыхательных путей в раннем возрасте, наличие более двух коморбидных состояний, снижение количества макрофагов и дистрофия реснитчатого эпителия более 80% в ИМ) обусловливают высокую вероятность формирования первичного ХБ;
– комбинация факторов риска (перенесенный RSV-бронхиолит в раннем возрасте, грудное вскармливание менее 6 мес, наличие ГЭР, атопия, синдром ГРБ, цитоморфологические данные – повышение тучных клеток, дистрофия реснитчатого эпителия более 80% в ИМ; снижение сывороточного g-ИНФ) определяет высокую вероятность трансформации РБ у детей в БА.
Выявленные клинико-параклинические изменения в период ремиссии у детей с РБ и различной степенью риска формирования хронизации процесса обосновывают необходимость дифференцированного назначения комплекса реабилитационных мероприятий.

Литература
1. Баклунов В.В. Системная дисплазия соединительной ткани – один из важных факторов формирования рецидивирующего бронхита у детей // Современная педиатрия. – 2006. – № 4 (13). – С. 193-196.
2. Казмірчук В.Є. Рецидивуючий бронхіт у дітей як клінічний прояв дисфункції імунної системи // Практична медицина. – 2003. – № 2. – С. 6-13.
3. Клинические и патогенетические особенности разных вариантов хронического бронхита у детей / Смирнова М.О., Розинова Н.Н., Костюченко М.В. и др. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. – 2007. – № 3. – С. 22-27.
4. Рачинский С.В., Таточенко В.К., Волков И.К. Место хронической пневмонии и хронического бронхита в бронхолегочной патологии у детей // Педиатрия. – 2004. – № 1. – С. 58-62.
5. Рачинский С.В., Волков И.К. Хронические бронхиты у детей // Пульмонология . – 2004 . – № 2. – С. 36-39.
6. Сучасні підходи до діагностики, профілактики рецидивуючих і хронічних бронхітів у дітей / Антипкін Ю.Г., Арабська Л.П., Смирнова О.А та співавт. – Київ, 2003. – 121 с.
7. Patrick L. Carolan. Bronchitis, Acute and Chronic. Available at : http: // www.emedicine.com/ ped/topic288.htm Oct 30, 2006.
8. Holt P.G., Sly P.D. Interactions between respiratory tract infection and atopy in the aetiology of asthma // Eur Respir J. – 2002; 19:538-545.
9. Weigl J.A., Puppe W., Belke O., et аl. The descriptive epidemiology of severe lower respiratory tract infections in children in Kiel, Germany // Klin Padietr. – 2005; 217(5):259-67.

Номер: № 18/1 Червень - Тематичний номер «Педіатрія»