Роль комбинированных вакцин в иммунопрофилактике гепатита В

Еще десять лет назад о специфической профилактике вирусного гепатита В (ВГВ) в нашей стране даже не говорили, успеть бы привить детское население от самых опасных инфекций. Но сегодня проблему ВГВ и его последствий уже просто нельзя замалчивать, ведь для ее решения доступен вполне конкретный метод – вакцинация, об эффективности которой можно судить уже потому, что в том или ином варианте ее взяли на вооружение многие государства,
а развитые страны никогда не станут выделять средства из бюджета здравоохранения на бесперспективный проект. Как сегодня защищают своих детей от ВГВ в мире и близкой нам Европе? Что для этого делает Украина? Какой метод следует считать самым эффективным? Ответы на эти и другие вопросы мы искали в работах ведущих зарубежных и отечественных экспертов по иммунопрофилактике.

Коварный враг человечества
Вирусный гепатит В – по-настоящему опасная инфекция. Приведем лишь несколько фактов, даже одного из которых достаточно, чтобы представить глобальную остроту этой проблемы:
– по экспертным оценкам, 2 млрд человек в мире инфицировано ВГВ, а это около трети населения планеты (J. Lavanchy, 2004);
– 450 млн человек являются хроническими носителями этой инфекции (Wands, 2004);
– вирус гепатита В – вторая после табакокурения причина канцерогенеза (WHO, 2002);
– ежегодно около 50 млн человек заражаются ВГВ и 1,5-2 млн человек умирают от вызванных им заболеваний печени. При этом у большинства носителей инфекции гепатит протекает бессимптомно вплоть до развития цирроза и рака (K. Walsh, G.J. Alexander, 2001; K.V. Kowdley, 2004).
Самыми беззащитными перед инфекцией оказываются дети раннего возраста, особенно получившие вирус «в наследство» от матери. Риск хронизации ВГВ составляет 70-90% для детей в первые 6 мес жизни, если в материнской крови определяются антигены вируса – поверхностный (HBsAg) и ядерный (НВсAg). И хотя у детей до 5 лет риск хронизации снижается и составляет около 30%, по статистике каждый четвертый взрослый, инфицированный в раннем детском возрасте, погибает от цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы, ведь вирус гепатита В признан доказанным этиологическим фактором этих состояний.

Выход есть!
Благодаря достижениям иммунологии сегодня мы имеем реальную возможность предупредить развитие этого грозного заболевания. По современным представлениям, наиболее эффективной и социально оправданной стратегией борьбы с ВГВ и его последствиями является вакцинация (M.J. Alter, 2003). Генно-инженерная рекомбинантная вакцина, разработанная и производимая компанией «ГлаксоСмитКляйн», не только обеспечивает эффективную защиту от гепатита В, но и считается первой противораковой вакциной. Также следует отметить, что вакцинация против ВГВ позволяет предотвратить развитие гепатита, вызванного D-вирусом, поскольку его репликация возможна только при наличии в организме ВГВ. К настоящему времени в мире использовано более 1 млрд доз гепатитного компонента производства «ГлаксоСмитКляйн», а в 1987 г. вакцина была отмечена Национальной премией Галена в Бельгии. Первая рекомбинантная вакцина против гепатита В (Энджерикс В) известна во всем мире и является моновалентной, то есть содержит только поверхностный антиген ВГВ. Тот же гепатитный антиген позже был включен в комбинированную вакцину Инфанрикс гекса, предназначенную для плановой вакцинации детей раннего возраста от шести инфекций. В настоящее время варианты вакцинации против ВГВ предусматривают использование обеих вакцин. В этой статье мы постарались осветить подходы к иммунопрофилактике ВГВ в мире и в Украине, а также оценить перспективы применения с этой целью комбинированной шестивалентной вакцины (АаКДС-ГепВ-ИПВ/Хиб).

Эпидемиология диктует выбор
Стратегии борьбы с ВГВ в разных странах существенно отличаются, поскольку отличаются эпидемиологические характеристики этой инфекции. По распространенности гепатита В все страны мира делятся на три категории (Mast и соавт., 2006) (рис. 1).
К территориям с высокой распространенностью ВГВ эксперты относят канадскую часть Североамериканского континета (включая штат США Аляску), Саудовскую Аравию, всю подэкваториальную Африку, Казахстан, Китай, Монголию, весь регион Юго-Восточной Азии, а также верхний бассейн Амазонки в Южной Америке. В абсолютных цифрах популяция, проживающая на перечисленных территориях, составляет 45% населения мира (CDC, Hepatitis B, Pink book, 2007). В этих странах количество НВsAg-положительных лиц превышает 8% населения, а 8-20% населения являются хроническими носителями вируса (WHO, 2002). От 70 до 90% носителей инфицируется в возрасте до 40 лет, а наиболее часто – в раннем детском возрасте перинатальным путем или при бытовых перкутанных контактах (CDC, Hepatitis B, Pink book, 2007; WHO, 2004). В эндемичных по ВГВ регионах планеты эффективность массовой вакцинации новорожденных получила наибольшее подтверждение, она позволила значительно уменьшить количество осложнений хронической ВГВ-инфекции, в том числе гепатоцеллюлярной карциномы.
Средняя распространенность ВГВ регистрируется в Восточной Европе, Испании, Португалии, России, Японии, Индии и части стран Средней Азии, северной части Африки, северной части Южной Америки. Это 43% населения мира. Носительство НВsAg встречается здесь с частотой 2-7%, инфицируются разные возрастные группы (CDC, Hepatitis B, Pink book, 2007; Toukan и соавт., 1990).
Украина также относится к странам со средними показателями распространенности ВГВ.
Носителями HBsAg являются 2-7% украинцев. Инфицирование происходит в различных возрастных группах – среди детей, подростков, взрослых, а основным путем передачи вируса является горизонтальный – при близких контактах между членами семьи или в коллективах через открытые раны, средства гигиены, а также во время стоматологических и других медицинских манипуляций. Не менее актуальными остаются половой и вертикальный пути заражения (перинатальное инфицирование новорожденных), а также парентеральный путь.
Наконец, к территориям с низкой распространенностью ВГВ (<2% носителей НВsAg, 12% населения мира) относятся США, южные и восточные районы Канады, Мексика, большая часть Центральной Америки, Аргентина, Австралия и Новая Зеландия, Великобритания, Скандинавия и большая часть Западной Европы. Большинство случаев заражения регистрируется здесь среди взрослых из групп риска, могут возникать и локальные очаги инфекции.
В странах с низкой распространенностью гепатита В наиболее интенсивно распространение инфекции происходит в группах риска: среди инъекционных наркоманов, лиц, практикующих незащищенные сексуальные контакты с различными партнерами, а также медицинского персонала. Вообще же эксперты ВОЗ выделяют более 10 групп риска заражения ВГВ, тем не менее более половины случаев ВГВ-инфекции выявляется у лиц, не принадлежащих к ним (S. Assad, A. Francis, 1999), поэтому предупреждение распространения ВГВ в таких странах наиболее эффективно может быть достигнуто путем плановой вакцинации детей и подростков. Иммунизация новорожденных проводится не везде и зависит от НВsAg-статуса матери.

Вакцинация в Европе
Раз мы претендуем на то, чтобы называться европейской страной и стремимся к соответствующим стандартам здравоохранения, нам должен быть небезразличен опыт Европы в вакцинации детей против ВГВ. Как уже говорилось, стратегия иммунопрофилактики зависит от эпидемиологической картины инфекции и может существенно отличаться даже в двух соседних государствах (рис. 2).
Сегодня вакцинация только детей, рожденных от HВsAg-положительных матерей, проводится в 9 европейских странах, универсальная вакцинация новорожденных – в 28, а большинство государств Европы (44 страны) практикуют вакцинацию детей раннего возраста, причем в 13 из них (Андора, Австрия, Бельгия, Кипр, Чехия, Германия, Италия, Мальта, Монако, Нидерланды, Сан-Марино, Словакия, Швеция) вакцинация против ВГВ объединяется с вакцинацией от наиболее распространенных и опасных детских инфекций – дифтерии, коклюша, столбняка, полиомиелита, гемофильной инфекции. Для этого удобно применять комбинированную вакцину Инфанрикс гекса, которая обеспечивает защиту от шести вышеперечисленных заболеваний в одной вакцине.
Как вакцинация против ВГВ вписывается в насыщенный календарь прививок детей? В качестве примера можно рассмотреть схемы вакцинации против ВГВ в странах Европы, схожих по развитию эпидпроцесса с Украиной.
В Австрии, Бельгии и Чехии иммунизация детей против ВГВ проводится шестивалентной вакциной. Отличаются только сроки прививок. В Бельгии шестивалентная вакцина вводится четыре раза, в сроки 8, 12, 16 нед и 15 мес. Если вакцинация против ВГВ не проведена в раннем возрасте, то три дозы вакцины против гепатита В вводятся в возрасте 10-13 лет. В Австрии дети вакцинируются от шести инфекций, в том числе ВГВ, также четырьмя дозами шестивалентной вакцины – в 2, 4, 6 и в интервале 12-24 мес. В Чехии детей прививают в сроки 13 нед, 17 нед – 1 год, 21 нед – 1 год (промежутки между 1, 2-й и 3-й дозами – не меньше 1 мес), 11 мес и 1 нед – 18 мес (не раньше чем через 6 мес после третьей дозы).
В Германии первая доза вакцины против гепатита В вводится при рождении, если мать НBsAg-положительная или с неизвестным НBsAg-статусом. Последующие дозы вводятся в сроки 2, 3 мес (если вакцинация против ВГВ проводится в составе комбинированной AаКДС-вакцины, если нет, то эта доза переносится на 4-й месяц жизни), 4 и 11-14 мес. Если вакцинация не проведена или не завершена в раннем возрасте, то в 9-17 лет рекомендован полный курс вакцинации или введение последней дозы при незавершенном курсе.
Как видим, в этих странах календари прививок достаточно демократичны и предусматривают выбор сроков вакцинации родителями и педиатрами в широких интервалах, а комбинированная гексавалентная вакцина делает этот процесс еще более простым и удобным.

…И в Украине
В нашей стране рекомендована всеобщая вакцинация населения против ВГВ в детском возрасте, а отечественный календарь вакцинации не менее гибкий, чем европейские, и также предусматривает несколько альтернативных схем вакцинации против ВГВ.
Они регламентируются приказом МЗ Украины № 48 от 03.02.2006 и его дополнением. Выбор схемы вакцинации против гепатита В зависит от того, является ли мать ребенка носителем HBsAg. Если мать HВsAg-положительная, вакцинация ребенка обязательно начинается в родильном доме. Первая доза вводится в первые 12 ч жизни, для этого применяется моновалентная вакцина. Остальные дозы вакцины против гепатита В могут быть введены по двум схемам: в 1 и 6 мес или в 1, 2 и 12 мес.
Если же мать не является носителем антигенов вируса, вакцинацию против ВГВ можно отложить до трехмесячного возраста и объединить с вакцинацией от других инфекций аналогично тому, как это делается в европейских странах. В этом случае вакцина Инфанрикс гекса также существенно упрощает выполнение Национального календаря прививок, согласно которому шестивалентная вакцина с гепатитным компонентом вводится внутримышечно в передне-наружную область бедра в средней трети детям в возрасте 3, 4, 5 и 18 мес. При этом в сравнении с традиционной раздельной вакцинацией (АКДС, полиомиелит, ВГВ, Хиб) сокращается число инъекций и визитов в поликлинику, что немаловажно для детей первого года жизни и их родителей.
Эффективность и безопасность комбинированной вакцины подтверждены клинической практикой и данными специальных исследований, о чем и пойдет речь ниже.

Стойкость иммунитета
Один из самых частых вопросов врачей и родителей можно сформулировать так: «насколько стойкую защиту от ВГВ обеспечивает вакцинация вообще и комбинированная вакцина в частности?».
Данные шести клинических исследований с участием 1055 детей показывают, что вакцинация Инфанриксом гекса в 3, 4 и 5 мес позволяет достигать протективного уровня антител к HbsAg в сыворотке крови практически у всех вакцинированных. (рис. 3).
В трех исследованиях, выполненных коллективами авторов из Германии, Испании и США, показано, что уровень антител к HВsAg, который определяли через 1 мес после полного первичного курса вакцинации Инфанриксом гекса, практически не зависит от выбранной схемы введения вакцины – 2-3-4 или 2-4-6 мес – и достигает 98,6% (H.J. Schmitt и соавт., 2000; J. Aristegui и соавт., 2003; S. Black и соавт., 2005).
В исследовании M.M. Blatter и соавт. (1998) было показано, что иммуногенность комбинированной вакцины Инфанрикс гекса сравнима с результатами раздельного введения четырех вакцин (АаКДС+ГепВ+Полио+Хиб).
В многоцентровом исследовании немецких авторов изучалась стойкость противовирусного иммунитета у 224 детей, привитых вакциной Инфанрикс гекса (более 95% детей получили 4 дозы в период с 3 до 18 мес). При моделировании встречи с антигеном ВГВ у 98,4% детей определялся защитный уровень антител. Таким образом, было доказано, что введение четырех доз вакцины Инфанрикс гекса обеспечивает стойкую защиту от гепатита В в течение как минимум 6,5 года (M. Zinke и соавт., 2008).
Еще более длительное наблюдение за привитыми детьми проводилось в Италии. В 1988 г. 112 детей в возрасте 3, 5 и 11 мес были привиты моновакциной Энджерикс В, а в 2006 г., то есть более чем через 18 лет после первичного курса вакцинации, у 75% из них в сыворотке крови определялись антитела к HВsAg (Da Villa и соавт., 2007).
В данном контексте следует отметить, что к настоящему времени не было получено доказательных данных о необходимости введения бустерной дозы вакцины против гепатита В иммунокомпетентным лицам, которые прошли полный первичный курс вакцинации (European Consensus Group on Hepatitis B Immunity, Lancet, 2000). В результате первичной вакцинации почти все они остаются защищенными, вероятно, в течение всей жизни (WHO, Wееkly Epidemiol. Rec., 2004).
Поскольку доля новорожденных, которых прививают от ВГВ в роддоме, достаточно велика, возникает еще один закономерный вопрос: насколько безопасным является продолжение вакцинации от ВГВ у детей, получивших первую дозу вакцины против гепатита В при рождении?
Ответ на него также дает доказательная медицина. В исследовании, выполненном M. Pichichero с соавт. в США (Pediatric Infectious Diseases, 2002), было показано, что первая доза вакцины против гепатита В, введенная при рождении, не увеличивает реактогенность последующих трех доз комбинированной гексавалентной вакцины. Сравнивалась переносимость и иммуногенность вакцинации Инфанриксом гекса в двух группах: у детей, получивших и не получивших первую прививку от ВГВ в роддоме. В результате 503 ребенка, завершивших исследование, одинаково хорошо переносили вакцинацию шестивалентной вакциной в 2, 4 и 6 мес, независимо от того, получили ли они первую дозу Энджерикса В при рождении или нет. При этом на примере 170 детей, у которых осуществлялся серологический контроль через месяц после введения третьей дозы Инфанрикса гекса, было показано, что защитный уровень антител к ВГВ достигался в обеих группах, хотя средний титр антител был несколько выше в группе детей, впервые привитых от ВГВ в роддоме.

Мифы о вакцинации против гепатита В
Вакцинация против ВГВ в Украине проводится менее 10 лет, но среди врачей уже успели сформироваться и получить широкое распространение несколько мифов и заблуждений. Развенчать их нам помог сертифицированный тренер ВОЗ по вопросам иммунопрофилактики, кандидат медицинских наук Федор Лапий (доцент кафедры детских инфекционных болезней и детской иммунологии НМАПО им. П.Л. Шупика, г. Киев).

Миф № 1.
Гепатитом В болеют только наркоманы и асоциальные лица. Дети не живут половой жизнью и не могут быть инъекционными наркоманами. Кроме того, у всех беременных проводится скрининг носительства HBsAg. Зачем прививать детей?
– В Украине, как и в других странах со средней распространенностью гепатита В, болеют не только лица из групп риска, а главным путем заражения детей, кроме перинатального – от инфицированной матери, является горизонтальная трансмиссия при тесных контактах с окружающими людьми в семьях и детских коллективах.
Интенсивной горизонтальной передаче ВГВ способствуют следующие факторы:
– во внешней среде вирус гепатита В сохраняет жизнедеятельность 7 сут при комнатной температуре;
– в концентрации 100-1000 вирионов/мл вирус может присутствовать в окружающей среде в невидимой невооруженным глазом капле крови;
– вирус может передаваться почти через все биологические жидкости человека; по мере убывания концентрации вирионов их можно перечислить так: цельная кровь и сыворотка, раневой экссудат, семенная жидкость, влагалищные выделения, слюна (в моче, кале, поте, слезной жидкости и грудном молоке вирус находится в ничтожно малых концентрациях или не определяется) (Infect. Immun., 1977; J. Infect. Dis. 1977).
Пути передачи инфекции идентичны путям передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), но заразность ВГВ в 100 раз выше.
Риск инфицирования в течение жизни для населения стран со средней распространенностью ВГВ, в том числе для украинцев, составляет от 20 до 60%. Значительную долю хронического ВГВ приобретают именно в детском возрасте, по оценкам экспертов дети составляют до 70% от общего количества больных.
На аргумент о скрининге носительства ВГВ среди беременных снова отвечает статистика. Большинство детей (60-70%) рождаются от HBsAg-негативных матерей, и в этом случае скрининг никак не влияет на показатель заболеваемости у детей раннего возраста (CDC, Hepatitis B, Pink book, 2007; Toukan и соавт., 1990). А из тех детей, которые рождаются от инфицированных матерей, но не заражаются перинатально, до 38% инфицируются в течение первых четырех лет жизни (J. Infect. Dis., 1983). Вероятность трансмиссии вируса при тесном, например внутрисемейном, контакте составляет от 14 до 60% (J. Pediatr., 1975; Scand J. Infect. Dis., 1978). Вот почему вакцинация против ВГВ в Украине нужна всем детям.

Миф № 2.
Вакцина против гепатита В может вызывать желтуху у новорожденных.
– Прямая связь между вакцинацией против ВГВ и неонатальными желтухами отсутствует, а причин развития неконъюгированной гипербилирубинемии у новорожденных множество, и с каждым годом их открывают все больше. В настоящее время известны расовые, географические, генетические, алиментарные факторы риска развития желтухи у грудных детей. Также развитие желтухи может быть связано с приемом определенных медикаментов матерью, врожденными инфекциями, недоношенностью. Еще в 70-х годах ХХ века стало известно, что гипербилирубинемию у новорожденных может инициировать такой популярный токолитик, как окситоцин (D.P. Davies, R. Gomersall и соавт., 1973).
В работе Lawrence M. Gartner (2001), посвященной изучению роли вскармливания в развитии желтухи, говорится, что у здоровых новорожденных, которые находятся на грудном вскармливании, пролонгированная неконъюгированная гипербилирубинемия на третьей или более поздних неделях жизни является нормальным явлением и часто встречается как продолжение физиологической желтухи. Наиболее вероятным объяснением чрезмерному подъему уровня сывороточного билирубина у новорожденных в первые 5 сут жизни является некачественная практика грудного вскармливания и антифизиологичные правила стационаров.
Таким образом, причину желтухи у грудных детей следует искать не в вакцинации против ВГВ.

Миф № 3.
Вакцина против гепатита В может вызывать гепатит.
– Чтобы развенчать этот миф, следует представить схему производства рекомбинантного гепатитного компонента, одинакового в моновалентной (Энджерикс В) и комбинированной (Инфанрикс гекса) вакцинах «ГлаксоСмитКляйн» (рис. 4).
Настоящий вирус гепатита В участвует лишь на первом этапе этого процесса, когда из вирусной частицы извлекается ген, кодирующий синтез поверхностного антигена (HВsAg). Далее выделенный ген встраивается в генетический материал дрожжевой клетки, и она начинает синтезировать тот самый вирусный HВsAg. После того как путем инкубации клеток и их размножения получается достаточное количество антигена, он очищается и становится действующей основой вакцины. Таким образом, вакцина представляет собой поверхностый антиген ВГВ и не содержит ни живых, ни инактивированных вирусных частиц, а поэтому не может вызывать заболевания (Stephenne, 1990).
Надеемся, что предоставленная здесь информация будет полезной педиатрам и поможет по-новому взглянуть на проблему ВГВ и способы ее решения.
IFRX/10/UA/02.10.2008/1753

Подготовил Дмитрий Молчанов