27 березня, 2015

Оцінка ефективності рекомбінантного інтерферону альфа для профілактики та лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей

Автори:

С.О. Крамарєв, д.м.н., професор, В.В. Євтушенко, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ

Згідно з даними офіційної статистики в Україні кожного року реєструється 4,5-5 млн випадків грипу та гострих респіраторних інфекцій (ГРВІ) серед дітей. Кількість дітей, хворих на грип та ГРВІ, у 1,5-3,0 рази перевищує кількість дорослих. ГРІ – найбільш часта причина захворюваності не тільки серед дітей, а й серед внутрішньолікарняних суперінфекцій, а також вони є чинником загострення і рецидивів хронічних захворювань. Відомо, що часті ГРІ впливають на фізичний і нервово-психічний розвиток дитини [8].

Покращання наслідків ГРІ у дітей, зменшення кількості ускладнень залежить від своєчасно призначеного та адекватного лікування. Як і в разі лікування іншого інфекційного захворювання, першочергове значення має етіотропна терапія, направлена на елімінацію збудника інфекції з організму хворого.
На сьогодні існує більше 200 збудників, здатних викликати схожі клінічні симптоми з боку верхніх дихальних шляхів. 80-90% гострих респіраторних інфекцій у дітей викликані вірусами грипу, парагрипу, аденовірусом, респіраторно-синцитіальним вірусом. У зв’язку з цим у лікуванні гострих респіраторних інфекцій першочергове значення мають противірусні засоби [1].
Система інтерферону (ІФН) є природною системою захисту організму людини за вірусних інфекцій. У 20% умовно здорових людей може мати місце супресія утворення ІФН, що призводить до зниженої опірності до вірусних інфекцій. Відомі декілька причин пригнічення інтерфероногенезу: генетичні (II група крові, синдром Дауна) [2, 14], стрес [6], гіповітаміноз та/або недостатність деяких мікроелементів [3].
Призначення препаратів ІФН відіграє роль замісної терапії, що може бути використане як для профілактики, так і для лікування ГРВІ незалежно від їх етіології [11, 18], що вигідно їх відрізняє від вакцин та деяких противірусних препаратів прямої дії (інгібітори М2-каналів, інгібітори нейрамінідази), які ефективні тільки проти конкретних збудників.
Під дією ІФН виникає індукція антигенів поверхні клітин, що призводить до змін у топографії клітинної мембрани. Це перешкоджає фіксації вірусу і його пенетрації в середину клітини. Нуклеїнова кислота вірусу пригнічується в клітинах, оброблених ІФН. Установлена інгібуюча активність ІФН до реплікації вірусів. Під час зустрічі організму з вірусом підвищення продукції ІФН є найбільш швидкою реакцією організму у відповідь на зараження інфекційним агентом. Система ІФН формує захисний бар’єр на шляху вірусів набагато раніше специфічних захисних реакцій імунітету шляхом стимуляції резистентності клітин, роблячи клітини непридатними для розмноження вірусів [4, 5].
Метою цього дослідження була оцінка ефективності й переносимості препарату Назоферон (рекомбінантний інтерферон альфа-2b) виробництва ВАТ «Фармак» (Україна) у дітей під час лікування і профілактики ГРВІ.

Матеріал і методи
Вивчаючи профілактичну активність препарату Назоферон (інтерферон альфа-2b), провели відкрите рандомізоване контрольоване дослідження. У ньому взяли участь 160 здорових дітей віком від 4 до 16 років. Усі діти були розподілені на дві групи – основну та контрольну. В обох групах було по 80 дітей. Групи дітей були відповідні за віком, статтю, фізичним розвитком. Із дослідження виключалися діти із хронічними захворюваннями.
Діти основної групи як засіб профілактики ГРВІ отримували Назоферон (інтерферон альфа-2b) інтраназально у вигляді крапель або спрею під час сезонного підйому захворюваності (листопад 2007 р. – березень 2008 р.). Препарат призначався згідно з віковими дозами одноразово вранці з інтервалом 48-72 год упродовж місяця. Діти контрольної групи не отримували ніяких засобів медикаментозної профілактики грипу і ГРВІ та вакцино-профілактику грипу.
Ефективність лікування ГРВІ препаратом Назоферон (інтерферон альфа-2b) була вивчена у відкритому контрольованому рандомізованому дослідженні в клініці дитячих інфекційних хвороб Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця в період з листопада 2007 р. по березень 2008 р.
Під наглядом знаходилося 148 дітей, хворих на гострі респіраторні вірусні інфекції, віком від 1 до 14 років. Усі діти були розподілені на дві групи – основну та контрольну. До основної групи увійшло 78 дітей, хворих на ГРВІ, які, крім базисної терапії захворювання, отримували препарат Назоферон (інтерферон альфа-2b) у вікових дозах упродовж 5 днів, до контрольної – 70 дітей, які отримували тільки базисне лікування. Базисна терапія проводилася згідно з Протоколами діагностики та лікування деяких інфекційних та паразитарних хвороб у дітей (Наказ МОЗ України № 354 від 09.07.2004). Інших противірусних препаратів діти обох груп у лікуванні ГРВІ не отримували.
Групи були відповідними за віком, статтю, тяжкістю захворювання. У дослідження не включили дітей із супутніми та хронічними захворюваннями. В основній групі встановлено тяжкий перебіг захворювання у 3 (3,8%) пацієнтів, середньої тяжкості – у 47 (60,3%), легкий – 28 дітей (35,9%). У контрольній групі тяжкий перебіг спостерігався у 2 (2,9%), середньотяжкий – 41 (58,6%), легкий – 27 дітей (38,6%). Різниця за всіма показниками між групами дітей була недостовірною (p>0,05 за методом c2 Пірсона).
В таблиці 1 наведена етіологія ГРВІ у дітей, що брали участь у дослідженні (за результатами реакції імунофлюоресценції у змивах із рота і горла).
За етіологічною структурою суттєвих відмінностей між основною та контрольною групою не спостерігалось (p>0,05 за методом c2 Пірсона).
У 15 (19,2%) дітей основної групи спостерігались ускладнення: отит – 1 (1,3%), синусит – 2 (2,6%), синдром менінгізму – 12 (15,4%). Ускладнений перебіг ГРВІ спостерігався у 14 (20,0%) дітей контрольної групи: пневмонія – 1 (1,4%), отит – 2 (2,8%), синусит – 1 (1,4%), синдром менінгізму – 10 (14,3%). Достовірної різниці за частотою розвитку ускладнень між групами дослідження не виявили (p>0,05 за методом c2 Пірсона).

Результати
Результати дослідження профілактичної ефективності Назоферону (інтерферон альфа-2b) під час ГРВІ представлені в таблиці 2. З представленої таблиці видно, що застосування Назоферону (інтерферон альфа-2b) достовірно сприяє зниженню захворюваності ГРВІ серед дітей у 2,7 раза порівняно з дітьми, що не отримували препарату. Також застосування Назоферону (інтерферон альфа-2b) сприяє більш легкому перебігу захворювання в разі його виникнення. В основній групі достовірно рідше реєструвалися середньотяжкі форми захворювання (р<0,01). Також мала місце тенденція до зниження частоти бактеріальних ускладнень ГРВІ у дітей (середній отит, пневмонія), які пройшли профілактику Назофероном (інтерферон альфа-2b), хоча вона і не була підтверджена статистично (р>0,05).
Оцінка ефективності застосування препарату Назоферон (інтерферон альфа-2b) під час ГРВІ у дітей вивчалася за допомогою вербальної шкали у балах у динаміці захворювання в основній та контрольній групах. Оцінка вираженості основних симптомів захворювання проводилася на 1-5-й день лікування: температура тіла: 0 – нормальна, 1 – від 37 до 38° С, 2 – від 38 до 39° С, 3 – вище 39° С; інтенсивність кашлю: 0 – відсутній, 1 – незначний, 2 – помірний, 3 – сильний; виділення мокроти (експекторація): 0 – без утруднень, 1 – незначно утруднене, 2 – різко утруднене, 3 – сухий кашель; нежить: 0 – вільне носове дихання, 1 – незначно утруднене носове дихання, 2 – помірне порушене носове дихання, помірні виділення з носових ходів, 3 – виражена закладеність носа, дихання ротом, рясні виділення; поведінка: 0 – звичайна, 1 – незначно підвищена втомлюваність, 2 – спонтанна активність знижена, 3 – більшість часу дитина проводить у ліжку; апетит: 0 – звичайний, 1 – незначно знижений, 2 – помірно знижений, 3 – відмовляється від їжі.
Динаміку скарг хворих основної та контрольної груп, оцінку симптомів інтоксикації та катаральних проявів проводили в 1-5-й день лікування. Вираженість симптомів оцінювали за вербальною шкалою у балах: температура тіла: 0 – нормальна, 1 – від 37 до 38° С, 2 – від 38 до 39° С, 3 – вище 39° С; інтенсивність кашлю: 0 – відсутній, 1 – незначний, 2 – помірний, 3 – сильний; виділення мокроти (експекторація): 0 – без утруднень, 1 – незначно утруднене, 2 – різко утруднене, 3 – сухий кашель; нежить: 0 – вільне носове дихання, 1 – незначно утруднене носове дихання, 2 – помірне порушене носове дихання, помірні виділення з носових ходів, 3 – виражена закладеність носа, дихання ротом, рясні виділення; в’ялість, сонливість: 0 – поведінка звичайна, 1 – незначно підвищена втомлюваність, 2 – спонтанна активність знижена, сонливість підвищена, 3 – більшість часу дитина проводить у ліжку, спить; апетит: 0 – звичайний, 1 – незначно знижений, 2 – помірно знижений, 3 – відмовляється від їжі.
У таблиці 3 подані бали оцінки клінічних симптомів у хворих основної та контрольної груп в 1-5-й день лікування.
Як видно з таблиці 3, у перший день лікування інтенсивність симптомів інтоксикації та катаральних проявів суттєво не відрізнялася між основною та контрольною групами (р>0,05). У динаміці захворювання у дітей обох груп мала місце позитивна динаміка протягом спостереження. Однак у групі дітей, які отримували в комплексній терапії ГРВІ препарат Назоферон (інтерферон альфа-2b), тенденція до нормалізації деяких симптомів була достовірно більш швидкою, ніж у дітей контрольної групи. У більшості дітей основної групи нормалізація температури тіла спостерігалася вже на 3, 4-й день лікування, зникнення в’ялості, сонливості – на 2, 3-й день, покращання апетиту – на 3-й день, що достовірно швидше, ніж у дітей контрольної групи (p<0,05 за методом c2 Пірсона). Слід зазначити, що у дітей основної групи тривалість застосування жарознижуючих засобів була меншою на 2-3 дні порівняно з дітьми контрольної групи.
За опитуванням батьків або самих пацієнтів ми оцінили зручність застосування рекомбінантного інтерферону альфа-2b – Назоферон – для інтраназального введення (краплі, спрей). Зручність застосування оцінювалася за суб’єктивною оцінкою за 3-бальною шкалою в кінці курсу лікування: 1 бал – незадовільна, 2 бали – задовільна, 3 бали – добра. Оцінювалися зручність упаковки, можливість точного дозування, вимоги до зберігання.
Результати оцінки пацієнтами зручності використання препарату Назоферон представлені у таблиці 4. Як видно з представлених даних, усі пацієнти оцінювали зручність використання як добру та задовільну (78%). До основних недоліків відносили необхідність зберігання в умовах холодильника і підігріву перед використанням.

Обговорення результатів
Результати дослідження свідчать про те, що препарат рекомбінантного інтерферону альфа-2b – Назоферон – для інтраназального застосування є ефективним засобом профілактики та лікування ГРВІ у дітей віком від 1 до 14 років. Його застосування за 1-2 місяці під час сезонного підйому захворюваності на ГРВІ (листопад – березень) сприяє зниженню захворюваності дітей на 23,7%. Діти, котрі отримували Назоферон, але захворіли на ГРВІ, мали більш легкий перебіг захворювання, у них мала місце тенденція до зниження кількості ускладнень (отит, пневмонія).
Попередні дослідження аналогічно з результатами, що були отримані нами, показали, що застосування ІФН у період підйому захворюваності на ГРВІ дозволяє її зменшити більше, ніж на 75-76% порівняно з плацебо [16, 17]. В інших плацебо контрольованих дослідженнях показано, що у групі, яка отримувала плацебо, осіб з клінічною маніфестацією ГРВІ була 55%, тоді як серед тих, хто отримував ІФН, – менше 13% [13]. В аналогічному дослідженні [12] показано, що ефективність плацебо для попередження ГРВІ становить 39%, інтерферону – 79%. Також встановлено, що у дітей профілактичне застосування інтраназального інтерферону є більш ефективним для профілактики грипу, ніж вакцинація [15].
Установлено, як і в наших дослідженнях, що рекомбінантний інтерферон-aльфа також є ефективним для лікування ГРВІ. Його застосування скорочує терміни клінічного одужання хворих, зменшує ступінь вираженості клінічних симптомів захворювання [7]. За появи перших симптомів ГРВІ інтраназальне застосування інтерферонів дозволяє уникнути маніфестації захворювання у 80% випадків [10].
Застосування Назоферону (інтерферон альфа-2b) також виявляє більшу ефективність порівняно з контролем у групі дітей, котрі мають бактеріальні ускладнення захворювання. Це може бути пов’язане з тим, що ІФН, крім противірусної дії, володіє й антибактеріальним ефектом. У літературі є відомості про виявлення високих титрів ІФН у дітей у вмісті середнього вуха за гострого середнього отиту, що викликаний Str. рneumonia. Ліпополісахариди бактерій є стимулятором синтезу ІФН-альфа. Підвищення синтезу ІФН, підвищення його титрів у вогнищах запалення за бактеріальних інфекцій може підтверджувати його роль в антибактеріальному захисті [9].
ІФН пригнічують здатність бактерій до інвазії в клітини організму і знижують їх вірулентність. За бактеріальних інфекцій ІФН активують механізми неспецифічного та специфічного захисту організму. Основним механізмом дії ІФН у неспецифічному захисті організму за бактеріальних інфекцій є активація фагоцитозу та збільшення активності природних кілерів (NK-клітини) та цитотоксичності. ІФН підвищує здатність макрофагів руйнувати захоплені бактерії. Т-клітинно залежне знищення бактерій на пізніх стадіях інфекції також пов’язане з механізмом інтерфероноутворення [5].
Антибактеріальні ефекти ІФН відкривають перспективи його застосування не тільки під час ГРІ вірусної етіології, а й бактеріальної.
Таким чином, інтраназальне застосування рекомбінантного інтерферону альфа-2b – Назоферону – є ефективним для профілактики та лікування ГРВІ у дітей і може бути рекомендоване для клінічної практики.

Список літератури знаходиться в редакції.

Номер: № 18/1 Червень - Тематичний номер «Педіатрія»