27 березня, 2015
Метаболічні препарати в лікуванні залізодефіцитної анемії у дітей
Порушення обміну заліза – один з найпоширеніших станів як серед дітей та
підлітків, так і серед дорослих [9, 11, 12, 15]. Останні 20 років ВООЗ активно
займається цим питанням, і за даними експертів цієї організації, ще в 1987 р.
дефіцит заліза виявлявся приблизно у 20% населення, при цьому найбільш часто ця
патологія зустрічалась у дітей, підлітків і жінок. За даними ВООЗ на 2001 р.,
ситуація не змінилась: у Центральній і Східній Європі, навіть в економічно
розвинутих країнах, приблизно 10-12% жінок та 3-8% чоловіків страждають на
залізодефіцитну анемію [23].
У дитячій популяції України на сьогодні поширеність сидеропеній становить
21,1-29,7% у школярів і 46,2-50,8% у дітей раннього віку [12, 15]. Звертає на
себе увагу ріст поширеності залізодефіцитної анемії (ЗДА) за останнє десятиріччя:
за даними МОЗ України, поширеність анемії у 1997 р. становила 36,05, у 2000-му –
35,98, у 2004-му – 50,2, у 2006-му – 42,5 на 1000 дитячого населення.
Захворюваність становила за даними на 2000 р. 14,8, а на 2006-й – 16,3 на 1000
населення [14, 16, 17].
Відомо, що виникненню дефіциту заліза сприяють численні чинники, такі як
нераціональне харчування, несприятливі екологічні умови, які спричиняють
порушення обміну інших есенціальних елементів та накопичення токсичних сполук і
хімічних елементів [4, 8, 10, 25]. Деякі роботи наголошують також на генетично
зумовленій схильності до залізодефіцитної анемії [18]. Таким чином, у формуванні
сидеропенічних станів на сучасному етапі бере участь більша кількість факторів,
ніж описана в літературі, яка потребує подальшого вивчення.
У клінічній картині дефіциту заліза виділяють три групи синдромів.
· Гемічна гіпоксія (загальноанемічний сидром), зумовлений недостатнім
надходженням кисню до тканин та зниженням рН крові. До його проявів відносяться:
задишка під час фізичних навантажень, тахікардія, запаморочення, біль у ділянці
серця, парестезії в кінцівках та їх набряки, блідість шкіри.
· Сидеропенічний синдром, зумовлений порушенням роботи залізовмісних ферментів
та білків, який проявляється м’язевою слабкістю, випадінням волосся, ламкістю і
посмугованістю нігтів, атрофічними змінами слизових оболонок шлунково-кишкового
тракту, сухістю шкіри, утрудненням ковтання, щемінням язика, порушенням нюху та
смаку, змінами в імунній системі (зниженням рівню лізоциму, В-лізинів,
комплементу, деяких імуноглобулінів, рівня Т- і В-лімфоцитів), функціональною
недостатністю печінки (гіпоальбумінемією, гіпопротромбінемією).
· Метаболічна інтоксикація. Генералізована гіпоксія периферичних тканин
призводить до викиду ряду біологічно активних речовин: гістаміну, серотоніну,
гепарину, пептидних гормонів). Клінічно це проявляється швидкою втомлюваністю,
зниженням пам’яті, головним болем (переважно у вечірні часи), артеріальною
гіпотонією, іноді субфібрилітетом [2].
Патогенетичні особливості формування метаболічних зрушень в умовах дефіциту
заліза та гіпоксії пов’язані з енергетичним обміном в еритроцитах, що
відрізняється від обміну в інших клітинах організму. Для червоних кров’яних
тілець існує два основних шляхи отримання енергетичних субстратів: гліколіз та
пентозофосфатний цикл.
За умов достатньої кількості кисню у разі гліколізу з одної молекули глюкози
утворюється 2 молекули НАД·Н, 2 піровиноградної кислоти та 2 АТФ. Отриманий
енергетичний потенціал використовується для активного транспорту катіонів через
клітинну мембрану, підтримання співвідношення між іонами калію та натрію в
еритроциті та збереження цілісності мембрани. Перебіг гліколізу в еритроцитах
має відмінності від функціонування цього метаболічного шляху в інших клітинах.
Характерною його особливістю є утворення 1,3-діфосфогліцерату не тільки в
3-фосфогліцерат, а й у 2,3-дифосфогліцеринову кислоту під дією
діфосфогліцеромутази. 2,3-діфосфогліцерат, як і АТФ, має важливе значення в
регуляції спорідненості гемоглобіну до кисню.
За умов переходу на анаеробний гліколіз піровиноградна кислота відновлюється до
молочної кислоти, припиняється утворення НАД·Н і знижується відновний та
антиоксидантний потенціал клітини.
Пентозофосфатний цикл для зрілих еритроцитів є єдиним механізмом для утворення
НАДФ·Н, який захищає клітини від ушкодження вільним киснем і за рахунок ряду
реакцій забезпечує цілісність клітинної мембрани та функціональну активність
еритроцитів. НАДФ·Н, так само як і НАД·Н, забезпечує роботу
метгемоглобінредуктази, а також за участі НАДФ·Н-глутатіонредуктази сприяє
утворенню відновленого глутатіону. Збереження фонду глутатіону у відновленому
стані забезпечує захист ряду ферментів, що містять SH-групи, від інактивації,
застерігає мембрану еритроциту від дії перекисів та незворотного окисного
денатурування гемоглобіну. Також у реакціях циклу утворюється
3-гліцероальдегідфосфат, який включається до реакцій гліколізу і, таким чином, є
додатковим джерелом енергії [19].
Еритроцити – одні з уразливіших клітин до дії перекисного окислення ліпідів і
впливу вільних радикалів. З одного боку, це зумовлено відсутністю
білковосинтезуючого та репаративного апарату, з іншого – високою швидкістю
утворення високореакційних інтермедіаторів кисню (супероксидрадикал, перекис
водню, гідроксильний радикал), що, у свою чергу, пов’язано з постійними
процесами оксигенації та дезоксигенації. До активних форм кисню, що утворюються
в еритроциті, відносяться: супероксидний аніон (О2-), перекис водню (H2O2),
гідроксильний іон (*ОН) та синглетний кисень (IО2). Ці сполуки пошкоджують
структурні компоненти клітин, тобто відбувається перекисне окислення мембран, що
створює умови для неконтрольованого виходу з клітин К+ та надходження до
внутрішньоклітинного простору Na+ та Са++. Це активує протеолітичні та
ліполітичні ферменти, поглиблюючи структурні зміни клітини. До ферментів
антиоксидантного захисту (АОЗ) еритроциту відносяться: високоактивна
супероксиддисмутаза, яка інактивує 2 молекули супероксидного аніону з утворенням
перекису водню, який надалі нейтралізується пероксидазою, або неферментативним
шляхом за допомогою аскорбату, відновленого глутатіону, токоферолу та інших.
Важливу роль в антиоксидантній системі еритроцитів відіграють легкоокислювальні
пептиди, які мають амінокислоти з SH-групою: метионін, цистеїн. Особливе місце в
АОЗ займає глутатіон – трипептид, утворений цистеїном, глутаматом і гліцином.
Антиоксидантні властивості притаманні також хелатним сполукам металів зі змінною
валентністю: церулоплазміну, трансферину [5, 7].
За наявності дефіциту заліза знижується активність таких ферментів
антиоксидантного захисту, як каталази, пероксидази, залізовмісної дегідрогенази
[7]. Окрім того, в умовах сидеропенічної гіпоксії, зумовленої зменшенням
кількості еритроцитів і гемоглобіну, а також посиленим утворенням метгемоглобіну
за рахунок виснаження антиоксидантних систем, процес набуває характеру
патологічного кола, відбувається подальший ріст утворення недоокислених
продуктів та вільних радикалів, розвиваються явища оксидативного стресу.
Однією з патологічних ланок оксидативного стресу є підвищене утворення оксиду
азоту NO. У нормі він синтезується конститутивною ізоформою синтетази оксиду
азоту (cNOS) у незначній кількості на нетривалий період у відповідь на
рецепторну та фізіологічну стимуляцію, йому притаманна певна фізіологічна роль (вторинний
месенжер у реалізації вазодилатації, нейротрансмісії, зниженні агрегації
тромбоцитів, реакцій імунної системи, регуляції тонусу гладеньких м’язів). В
умовах оксидативного стресу активується індуцибельна ізоформа iNOS, яка з
L-аргініну та кисню з використанням НАДФ·Н каталізує утворення оксиду азоту та
L-цитруліну. Кількість NO, що утворилась під дією iNOS, може варіювати та
досягати великих цифр (наномолей), при цьому продукція оксиду азоту зберігається
довше.
У своїй будові NO містить неспарений електрон і, відповідно, має велику
реагентність. Інактивація оксиду азоту відбувається під час його взаємодії з
супероксидним радикалом у стінці судин, киснем або гемоглобіном з утворенням
нітрозогемоглобіну (NO-Hb), який, як і метгемоглобін, нездатний для перенесення
кисню [9].
Наявність метаболічних зрушень, що супроводжують сидеропенії, накладає відбиток
і на перебіг гемопоезу. Гіпоксія викликає викид еритропоетину та стимулювання
еритроїдного ростка гемопоезу. Але в умовах накопичення продуктів перекисного
окислення ліпідів та метаболічного ацидозу виникає низка перешкод для
нормального перебігу кровотворення. Оксидативний стрес та викликане ним
порушення співвідношення окислених та відновлених форм нікотинамідних
коферментів спричиняють зміни метаболізму НАД+ та АТФ. В умовах достатнього
забезпечення залізом та киснем останні виступають як ендогенні метаболіти з
регуляторною активністю, взаємодіють з P2X7-підтипом пуринергічних рецепторів
клітин кісткового мозку та беруть участь у реалізації мембран-цитоскелетних
відносин, експресії молекул міжклітинної комунікації та регуляції чутливості
клітин кісткового мозку до дії некрозогенних й апоптогенних стимулів і
ксенобіотиків [21, 24]. В умовах гіпоксії обмін цих сполук порушується і
виникають зміни міжклітинних взаємодій та регуляції гемопоезу. Застосування
метаболічних та антигіпоксичиних препаратів разом з препаратами заліза викликає
більш виражену реакцію кісткового мозку порівняно з призначенням лише
феротерапії, що виявляється більш вираженим ретикулоцитозом на 10-14-й день
терапії [3].
Таким чином, за розвитку сидеропенії та пов’язаної з нею гіпоксії відбувається
порушення нормального функціонування енергетичних та антиоксидантних систем як
організму в цілому, так і власне еритроцитів, з розвитком явищ оксидативного
стресу, пошкодженням мембран клітин та утворенням функціонально неповноцінних
форм гемоглобіну. Формування патологічного кола призводить до подальшого
наростання гіпоксії та порушення метаболізму тканин та клітин організму. Так,
тривалий дефіцит заліза та супутня гіпоксія призводять до затримки фізичного,
нервово-психічного уповільнення інтелектуального та психомоторного розвитку,
спричиняють збіднення емоційної сфери з переважанням поганого настрою, сприяють
затримці статевого розвитку, викликають синдром хронічної втоми, впливають на
імунний статус, дискоординують роботу ендокринних залоз та нервової системи,
погіршують роботу травного каналу, серцево-судинної системи та збільшують
абсорбцію тяжких металів. У результаті наростання гемічної гіпоксемії на тлі
пригнічення активності ферментів тканинного дихання прогресують дистрофічні
процеси в органах та тканинах [1]. Особливо вразливою до гіпоксії є нервова
система, що пояснює поширеність та вираженість астеноневротичних проявів навіть
на ранніх стадіях дефіциту заліза. Враховуючи наведені вище особливості
патогенезу сидеропенії, виникає необхідність додавання до схем лікування
залізодефіцитної анемії, окрім препаратів заліза, також метаболічних та
антиоксидантних препаратів.
Останнім часом усе частіше перевага надається субстратам циклу Кребса – вони
легко проникають до клітини, фізіологічно залучаються до метаболічних ланцюгів,
надлишок легко виводиться або розщеплюється. Окрім того, деякі з них (сукцинат,
малат), окрім метаболічної та антиоксидантної дії, мають також симпатикотонічну
та сигнальну функції. Так, сукцинат амонію сприяє підвищенню екскреції
катехоламінів, специфічної взаємодії з орофановими рецепторами судин [13].
Широкого застосовування останнім часом набув цитруліну малат, який сприяє
зменшенню астенічних проявів, має антиацидотичні й антигіпоксичні властивості.
Перший компонент препарату – малат – сприяє поповненню субстратного фонду циклу
Кребса, підвищує швидкість окислення лактату, сприяє роботі малат-аспартатного
шунта, і тим самим зменшує гіпоксичні порушення біоенергетичних процесів.
Цитрулін сприяє дезинтоксикації, зв’язуючи аміак, виступає в ролі субстрата та
активатора циклу сечовини, що набуває особливого значення в умовах гіпоксії та
сидеропенії: доведено, що в умовах гіпоксії відбувається активація фермента
ксантиноксидази, яка каталізує розпад гіпоксантину до сечової кислоти, та
вірогідне збільшення урикемії у хворих на ЗДА порівняно зі здоровими дітьми.
Окрім того, шляхом зворотного зв’язку цитрулін пригнічує надлишкове утворення
оксиду азоту та пов’язані з ним ланцюгові реакції перекисного окислення.
Мета нашої роботи – удосконалення лікування залізодефіцитної анемії шляхом
проведення феротерапії у поєднанні з препаратами метаболічної дії.
Матеріали та методи
Обстежили 31 дитину віком від 10 до 17 років, які перебували на
стаціонарному лікуванні в ДКЛ № 8 м. Києва з приводу хронічної
гастроентерологічної патології або гострої респіраторної патології та
залізодефіцитної анемії. План обстеження, окрім загально-клінічного, включав
вивчення обміну заліза за такими показниками: кількість еритроцитів, гемоглобіну,
гематокрит, рівень концентрації сироваткового заліза, загальна та латентна
залізозв’язуюча здатність сироватки, коефіцієнт насичення трансферину.
Зверталась увага на наявність клінічних проявів гемічної гіпоксії, сидеропенії
та метаболічної інтоксикації. Досліджувані, у яких було діагностовано
залізодефіцитну анемію, були рандомізовано розподілені на 2 групи: дітям першої
(контрольної) групи (n=14) проводили лікування основного захворювання та
призначали препарат заліза з розрахунку 5 мг/кг/добу атомарного заліза, дітям
другої (дослідної) групи (n=17) додатково було призначено Стимол® (малат
цитруліну) по 1 пакету 2 рази на день, починаючи з 14-го дня феротерапії курсом
на 2 тижні. Ефективність лікування оцінювалася за змінами лабораторних
показників і вираженості клінічних проявів сидеропенії через 1 міс від початку
лікування. Статистична обробка результатів виконувалася шляхом порівняння
кількісних показників за допомогою t-критерію Стьюдента для залежних та
незалежних вибірок; зміни клінічної картини оцінювалися за допомогою методу
порівняння двох пропорцій [22]. В обробці отриманих даних використовували
загальноприйняті методи статистичної обробки з використанням програмного пакета
МS Excel.
Результати та обговорення
Під час оцінки схем лікування як критерії були взяті динаміка лабораторних
показників (табл. 1) і регресія клінічних проявів (табл. 2) до та після
лікування в обох групах.
Динаміка лабораторних показників була позитивною для обох запропонованих методів
лікування залізодефіцитної анемії: статистично вірогідними виявилися відмінності
показників обміну заліза за умов обох схем терапії, тобто цифри гемоглобіну та
сироваткового заліза були вірогідно вищими, а загальної та латентної
залізозв’язуючої здатності сироватки – вірогідно нижчими після курсу лікування
як у дослідній, так і контрольній групі. Під час порівняння показників,
отриманих після закінчення терапії в 1-й та 2-й групі, вміст гемоглобіну та
сироваткового заліза виявився вірогідно вищим у дослідній групі порівняно з
контрольною.
Для клінічної оцінки ефективності обох схем терапії було застосовано
непараметричний метод порівняння двох пропорцій. У разі застосування цієї
методики відхиляється нульова та приймається альтернативна гіпотеза, якщо р (досягнутий
рівень значимості) менший, ніж a=0,05 (α – заданий рівень значимості), а
z-критерій більший, ніж κ=1,96 (κ – критичне значення стандартного нормального
розподілу за рівня значимості α/2).
Таким чином, під час аналізу даних, представлених у таблиці 2, встановлено, що:
· за оцінкою частоти виявлення таких симптомів, як блідість, сухість шкірних
покривів, тахікардія, закрепи та запаморочення, виявились ефективними обидва
методи лікування (наявна вірогідна статистична різниця між частотою виявлення
клінічних ознак до та після лікування в обох групах; під час порівняння частоти
виявлення симптомів після закінчення терапії статистично вірогідна різниця між
контрольною та дослідною групою відсутня);
· частота проявів емоційної лабільності та головного болю до та після лікування
вірогідно відрізняється в дослідній групі (комбіноване застосування феротерапії
та препарату Стимол®).
Таким чином, у дослідній групі спостерігалася більш виражена позитивна динаміка
лабораторних показників та деяких клінічних ознак, а саме симптомів метаболічної
інтоксикації (головний біль, емоційна лабільність).
Висновки
1. Залізодефіцитна анемія – актуальна проблема педіатрії. Для корекції
метаболічних порушень у разі залізодефіцитної анемії, крім феротерапії,
необхідне застосування метаболічних препаратів.
2. Використання препарату Стимол® прискорює регресію клінічних проявів
метаболічної інтоксикації та прискорює поповнення фонду заліза у дітей із
залізодефіцитною анемією.
Список літератури знаходиться в редакції.