27 березня, 2015

Комбіновані гормональні контрацептиви – досягнення сучасної контрацепції

Автори:

А.Б. Гордійчук, к.м.н., м. Київ

Створення оральних контрацептивів – одне з головних досягнень сучасної контрацепції. У наш час комбіновані оральні контрацептиви (КОК) застосовують понад 100 млн жінок. Майже половина одружених жінок у Західній Європі (48%) використовує контрацептиви у вигляді таблеток. На сьогодні в Україні КОК приймають приблизно 637 тис. одружених жінок репродуктивного віку (менше ніж 6%).
Завдяки своїй ефективності та зручності використання гормональна оральна контрацепція – найбільш популярний метод планування сім’ї у світі.

Вчені щорічно розробляють нові оральні контрацептиви, розширюють групи прогестагенів, які входять до складу КОК. Все це дає можливість медичним спеціалістам індивідуально підібрати гормональний контрацептив з урахуванням особливостей психоемоційного, нейроендокринного, соматичного та гінекологічного статусу пацієнтки – за конституційним типом (С.І. Жук, 2008). До засобів гормональної контрацепції відносять КОК, прогестинові препарати (до їх складу не входить етинілестрадіол), пластир (трансдермальна терапевтична система – ТТС), гормональна внутрішньоматкова система, вагінальні контрацептивні кільця. Відповідно до «Медичних критеріїв прийнятності використання методів контрацепції» («Medical eligibility criteria for contraceptive use», WHO, 2004) ТТС, вагінальні контрацептивні кільця не мають переваг над таблетованими КОК. Комбіновані оральні контрацептиви найбільш вивчені та безпечні (за відсутності протипоказань до застосування) засоби контрацепції. Ті, що з’явилися пізніше, потребують подальших досліджень для отримання даних про безпечність їх застосування. Так, наприклад, у 2007 р. Управління за контролем харчових продуктів та лікарських засобів США (Food and Drug Administration – FDA) дало згоду на додаткові зміни до інструкції комбінованої ТТС, яка містить етинілестрадіол, норелгестромін. В інструкцію були додані результати нових епідеміологічних досліджень, відповідно до яких у пацієнток, які отримували препарат, відмічали більш високий ризик розвитку венозної тромбоемболії порівняно з жінками, які отримували пероральні контрацептиви. Відносний ризик розвитку венозної тромбоемболії за одними результатами становив 2,0, за іншими – 1,1. У дослідженні взяли участь жінки віком 15-44 роки. У вересні 2006 р. інструкція до ТТС також була доповнена інформацією про ризик розвитку венозної тромбоемболії за даними двох епідеміологічних досліджень. У деяких жінок одного з досліджень ризик розвитку цього захворювання підвищувався удвічі (відповідний ризик – 2,4), за даними іншого – порівняно з прийомом пероральних контрацептивів, до складу яких входить 30-35 мкг естрогенів і норгестимат, не підвищувався (відносний ризик – 0,9). Стаціонарна (рівноважна) концентрація під час застосування гормональної ТТС на 60% вища, ніж під час прийому звичайних пероральних контрацептивів – 35 мкг естрогенів, максимальна – на 25% нижча. За результатами висновків експертів FDA, підвищений рівень естрогенів у крові може бути причиною підвищеного ризику побічних ефектів, включаючи венозну тромбоемболію.
У літературі до цього часу залишається дискусійним питання щодо місцевого застосування естрогенів, особливо синтетичних (етинілестрадіолу). За даними різних авторів, одним із факторів розвитку фонових і передракових захворювань шийки матки вважають гормональний дисбаланс та інфікування ВПЛ (вірус папіломи людини). Ці фактори діють ще до виникнення перших клінічних проявів патологічних процесів цієї локалізації (С.І. Жук, 2007). Для того щоб зрозуміти роль естрогенів у розвитку неопластичних процесів в естрогенчутливих тканинах, зокрема в шийці матки, необхідно розглянути, як відбувається метаболізм жіночих статевих гормонів в організмі жінки. Спочатку ферментативна система цитохрома Р-450 забезпечує конверсію естрадіолу – найбільш активної фракції – у два основних метаболіти: 16а-гідроксистерон (16а-ОН) та 2-гідроксистерон (2-ОН). Найбезпечніший для жінки 2-ОН – саме він має слабку естрогенову дію (приблизно 48% активності естрадіолу) і тому позбавлений вираженої проліферативної дії. На відміну від іншого метаболіту 16а-гідроксиестроген – найбільш активний метаболіт (у 8 разів перевищує активність естрадіолу та відноситься до категорії «агресивних гормонів»). Високу швидкість їх утворення в організмі спричиняє гіперестрогенія. Зміни співвідношення 2-ОН до 16а-ОН у бік збільшення останнього є високим ризиком канцерогенезу в естрогенчутливих тканинах.
Існує ще один шлях перетворення естрадіолу, коли утворюються 4-гідроксистерони. Незважаючи на їх низьку активність (приблизно 79% активності естрадіолу), вони можуть пошкоджувати ДНК клітини (Д.Г. Заридзе, 2004; С.А. Куценко, 2002; A.W. Ferguson; S.M. Svoboda Nevman; T.S. Frank, 1998).
На другому етапі 2-ОН і 4-ОН гідроксиметаболіти перетворюються в семіхінони – сполуки, які мають генотоксичну дію, або внаслідок метилування – в 2- та 4-метоксиестрогени – сполуки, які абсолютно безпечні для організму. Інфікування епітеліальних клітин ВПЛ – необхідний, але недостатній фактор розвитку фонових, передракових процесів та раку шийки матки. Вірусна інфекція має гормонозалежний характер, і якщо в організмі відбуваються гормональні порушення, ВПЛ «отримує свій шанс» (E.L. Franko, L.L. Villa, H. Richardson, T.E. Roman, 1999). ВПЛ індукує утворення активних метаболітів етинілестрадіолу, запускається каскад хімічних реакцій, змінюється реплікація РНК та ДНК, утворюються нові білки, які патогенно діють в організмі. Не обов’язково, щоб для підтримання канцерогенних процесів в організмі постійно була гіперестрогенія, вона може бути тільки ініціатором цього процесу (Ван Крог, Д. Лейси, Г. Гросс, 2001).
Враховуючи велику розповсюдженість ВПЛ-інфікування здорових жінок, залежність утворення канцерогенних метаболітів етинілестрадіолу від рівня гіперестрогенії, а також беручи до уваги вищезазначені шляхи метаболізму етинілестрадіолу тканинами вагіни та шийки матки, вагінальний шлях уведення комбінованого гормонального контрацептиву потребує подальшого глибокого вивчення. На сьогодні в літературі існують не тривалі за часом дані про вагінальне введення контрацептивних препаратів з етинілестрадіолом. У цьому питанні важливим є отримання та аналіз даних протягом багатьох років, так як процес розвитку раку шийки матки багатостадійний і може тривати від 3 до 10 років (J.Е. Cox, A.T. Lorincs, 1995; P. Muti, 2000).
Дискусійним на сьогодні є питання, яке стосується метаболізму гормонів у печінці під час застосування трансдермального та вагінального методу введення гормональних сполук. За даними Reproductive Health and Research World Organization (Geneva, 2004), вони не мають суттєвих переваг перед таблетованими КОК. Це пов’язано з тим, що статеві гормони незалежно від шляху їх введення (пероральний, трансдермальний, вагінальний), за винятком ефекту первинного проходження, потрапляють у системний кровообіг. У препаратах з трансдермальним, вагінальним шляхом введення відсутній ефект первинного «проходження», але надалі метаболізм гормональних сполук відбувається завдяки ферментативним системам печінки. Тому в інструкціях показання і протипоказання КОК, вагінальних кілець, пластирів, які вміщують гормони, не відрізняються між собою. Для остаточних висновків у цьому питанні потрібен час.
Майже всі КОК містять однаковий естрогенний компонент – етинілестрадіол (значно рідше – местранол), відмінність між ними зумовлює їхній прогестиновий компонент. Вміст гормонів у перших КОК був значно вищим, ніж у сучасних препаратах, а саме – рівень естрогенного компоненту був утричі, а рівень прогестину у 5 разів вищим за рівень у високодозових, за сучасною класифікацією, КОК.
У зв’язку з постійним удосконаленням складу КОК, що призводить до відмінностей між ними у показниках фармако- і токсикодинаміки, прийнято розділяти їх на три покоління залежно від типу прогестагену.
Прогестини, що входять до складу препаратів 2-го і 3-го покоління, є похідними 19-нортестостерону (19-НТ).
Існує також група похідних 17-гідроксипрогестерону, які хоча й рідше, але застосовуються в деяких гормональних контрацептивах. Їх можна розділити на дві підгрупи: похідні 17-оксипрогестерону – 17-оксипрогестерону капронат, медроксипрогестерону ацетат і ципротерону ацетат, мегестролу ацетат та похідні ретропрогестерону – дидрогестерон. Синтетичні похідні 17-гідроксипрогестерону пригнічують овуляцію без андрогенного й анаболічного ефекту.
Прогестини третього покоління – дезогестрел, гестоден, норгестимат, диєногест були розроблені для зведення до мінімуму небажаних побічних ефектів, характерних для прогестинів попередніх поколінь. Їх відрізняє більш низька, ніж у норетистерону та левоноргестрелу, андрогенна активність, яка може проявлятися в концентраціях, які перевищують терапевтичні.
Перш ніж перейти до розгляду контрацептивної дії КОК, необхідно зупинитися на основних фармакологічних ефектах, які вони викликають. Це пов’язано перш за все з тим, що вони діють не лише на окремі системи, а й на організм у цілому.
Відомо п’ять типів стероїдних рецепторів: для естрогену, гестагенів, андрогенів, глюкокортикоїдів і мінералокортикоїдів. При цьому гестагени найбільше зв’язуються зі специфічними гестагенними рецепторами, але можуть тою чи іншою мірою зв’язуватися з іншими типами стероїдних рецепторів, активізуючи або блокуючи останні, що визначає особливості їх дії.
Ці властивості надають кожному прогестину індивідуальний спектр ефектів. Але слід відрізняти фармакологічні властивості КОК і «чистих» прогестинів. Це зумовлено перш за все тим, що до складу КОК входить не тільки прогестин, а й етинілестрадіол, який може потенціювати або гальмувати рецепторну і відповідну фармакологічну дію прогестинів. Рецепторні характеристики прогестину, одержані in vitro, не завжди повністю корелюють з реальною біологічною його активністю in vivo (Д. Коньков, 2008). Мірою селективності прогестагену є співвідношення його максимальної концентрації, за якої він починає проявляти андрогенні властивості, до мінімальної концентрації, необхідної для прогестагенної відповіді. Чим вища селективність прогестагену, тим менший ризик побічних ефектів, пов’язаних з андрогенністю препарату. У КОК відбувається потенціювання гестагенового ефекту за рахунок пригнічення пікових викидів фолікулостимулюючого (ФСГ) і лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів під впливом етинілестрадіолу, внаслідок чого знижується синтез етинілестрадіолу та в ендометрії відбувається блокування проліферативних процесів.
Деякі прогестагени мають слабкий естрогенний ефект – це препарати з норетистероном і тиболоном, оскільки під час їх первинного проходження через печінку утворюються метаболіти з естрогенною активністю. Слід зауважити, що всі КОК мають естрогенний ефект за рахунок наявності етинілестрадіолу. Але препарати, які вміщують прогестини з естрогеновим ефектом та етинілестрадіол (норетистерон і тиболон), мають вищу естрогенну активність за рахунок потенціювання ефектів прогестинів та етинілестрадіолу.
Гестагенний ефект прогестинів: здатність викликати секреторні зміни підготовленого естрогенами ендометрія та пригнічувати викид лютеїнізуючого гормону, що призводить до блокади овуляції. За гестагеновою активністю похідні 17-гідроксипрогестерону рівні або трохи перевершують ефект натурального прогестерону, а похідні 19-НТ значно сильніші за прогестерон.
Похідні 19-НТ мають високу антиовуляторну активність, здатність викликати ефективну трансформацію ендометрія в низьких дозах (гестоден, дезогестрел). Усі ці прогестини відрізняються антипроліферативною дією, яка оцінюється за показником «доза, яка викликає трансформацію ендометрія (мг/цикл)». Так, найнижча концентрація, яка викликає трансформацію ендометрія у дезогестрелу – 2 мг/цикл, у гестодену – 3 мг/цикл (табл. 1).
Андрогенний ефект прогестинів: є в похідних 19-НТ (за винятком дієногесту). Вважається, що найбільш сучасними 19-НС є дезогестрел, гестоден. Їх залишкова андрогенність не має клінічного значення, особливо якщо вони використовуються в низьких дозах у поєднанні з естрогеном. Наявність андрогенної активності гестагенів має позитивні сторони (це має клінічне значення під час вибору засобів контрацепції за конституційним типом (С.І. Жук, 2007). Гестагени з андрогенним ефектом не перешкоджають сприятливому впливу естрогену на ліпіди крові. Тобто, сучасні КОК (Новінет, Регулон, Ліндинет 20 та Ліндинет 30 з прогестинами дезогестрел, гестоден) не володіють андрогенним ефектом завдяки етинілестрадіолу. Етинілестрадіол підвищує рівень глобуліну, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС), знижує рівень ФСГ та ЛГ, внаслідок чого у жінки знижується рівень андрогенів. Підтвердженням цього судження є дані Кокранівського огляду «Комбіновані оральні контрацептиви для лікування акне», у якому були представлені результати 23 первинних якісних досліджень за участю 7162 пацієнток. Результати метааналізу показали, що в усіх плацебо контрольованих дослідженнях був отриманий однаковий ефект КОК незалежно від виду прогестинів: дроспіренон + этинілестрадіол = ципротерону ацетат + этинілестрадіол; дезогестрел + этинілестрадіол = ципротерону ацетат + этинілестрадіол.
Антиандрогенний ефект прогестинів: є у ципротерону ацетату, дієногесту, дроспіренону і хлормадинону, відносна активність яких становить відповідно 100, 40, 30 і 15% (рис.).
Вище зазначалось, що терміни «антиандрогенні властивості прогестинів» і «антиандрогенні властивості КОК» різні за клінічним значенням. Тест Хершбергера характеризує тільки антиандрогенні властивості прогестинів, а не КОК, які за рахунок того, що до їх складу входить етинілестрадіол, здатний знижувати рівень вільного тестостерону, мають антиандрогенну дію. Про їх добру клінічну ефективність свідчать результати Кокранівського огляду стосовно даної патології, про що зазначалось вище. Для клініциста важливо враховувати той факт, що КОК з «антиандрогенними прогестинами» слід обережно призначати жінкам, у яких недостатня кількість андрогенних стероїдів за конституціональним типом (С.І. Жук, 2007). У деяких випадках під час терапії тільки ципротероном ацетатом спостерігається остаточний глюкокортикоїдний ефект (негативний вплив на обмін вуглеводів, вагу тіла та інше). Це має клінічне значення, наприклад, у разі гіперкортицизму, коли використовувати контрацептив з ципротероном ацетатом недоцільно. Доведено також, що терапія стероїдними антиандрогенами може провокувати гіперпролактинемію й обмінні порушення, які властиві метаболічному синдрому (Методичні рекомендації Міністерства охорони здоров’я України «Диференційна діагностика ендокринопатій, які супроводжуються ендогенним гіперкортицизмом і полікістозом яєчників», Київ, 2007).
Антимінералокортикоїдний ефект прогестинів є у дроспіренону та в терапевтичних дозах спостерігається у гестодену. Слід пам’ятати, що доза 3 мг дроспіренону адекватна 25 мг спіронолактону (FDA). Таким чином, дроспіренон впливає на рівень альдостерону та на активність реніну у плазмі крові, але ці зміни мають зворотний характер (Н.П. Пассман, 2004). Экспериментальні дослідження показали, що in vivo гестагенна активність дроспіренону була схожа з активністю норетистерону ацетату, за антимінералокортикоїдною активністю (яка вимірювалася за відношенням екскреції Na+/K+) дроспіренон перевищує спіронолактон у 8 разів (Пассман, 2004). Антимінералокортикоїдні властивості дроспіренону, які були отримані в доклінічних дослідженнях, пізніше були підтверджені в клінічних дослідженнях на здорових жінках: у групі здорових жінок, які отримували дроспіренон, порівняно з тими, хто отримував плацебо, було відмічено, що на 84 ммоль збільшилася кумулятивна екскреція натрію одночасно з підвищенням рівня альдостерону в плазмі та екскреція альдостерону з сечею. Це свідчить про те, що РААС активно компенсувала антимінералокортикоїдні властивості дроспіренону. Прямі антимінералокортикоїдні властивості дроспіренону все ж переважали над мінералокортикоїдною дією альдостерону, внаслідок чого спостерігалася загальна втрата натрію та води (W. Oelkers, V. Berger, A. Bolik et al., 1991). Втрата ваги, яка спостерігається на тлі прийому КОК із дроспіреноном, пов’язана з впливом не на жировий обмін, а на водно-сольовий, а організм компенсував ці порушення. Тому для клініциста має значення той факт, що КОК, які вміщують дроспіренон, з обережністю треба призначати жінкам, які становлять групу ризику з виникнення гіперкаліємії (згідно з рекомендаціями FDA). У здорових жінок дроспіренон не підвищує рівень калію в крові, а дроспіренон у жінок з групи ризику з виникнення гіперкаліємії може викликати підвищення рівня калію в сироватці і може впливати відповідно на водно-сольовий обмін (згідно з рекомендаціями FDA).
Між окремими прогестинами III покоління існують деякі відмінності (табл. 1 , 2). Порівняно з дезогестрелом або норгестиматом гестоден володіє більш високою гестагенною активністю та пригнічує овуляцію в меншій дозі. Головною відмінністю гестодену від інших прогестинів останнього покоління є його висока біодоступність і відсутність необхідності додаткової біотрансформації у печінці в активну форму. Цей аспект фармакологічного профілю гестодену дозволяє забезпечити найточніші концентрації його в крові, незалежно від інтенсивності метаболізму в різних жінок, уникаючи надмірного або недостатнього дозування. Таким чином, весь гестоден поступає в системний кровообіг, що дозволяє уникнути як недостатку, так і перевищення оптимальної дози. Відповідно у гестодену немає залежності діючої концентрації від швидкості обмінних процесів, які визначаються багатьма факторами (особливостями харчування, періодом доби, психоемоційним станом). Це дуже важливо, особливо у разі збільшення частоти патології гепатобіліарної системи та психоемоційних розладів у жінок. Крім того, гестоден володіє різко вираженою антиестрогенною активністю, яка може сприяти нейтралізації небажаних метаболічних ефектів естрогену, антимінералокортикоїдною активністю в терапевтичних дозах.
Синтез гестодену дозволив знизити дозу гестагенного компоненту в КОК до найнижчої величини – 75 мкг/добу. Гестоден у терапевтичній дозі демонструє антимінералокортикоїдний ефект. На сьогодні це один з найбільш активних гестагенів. Він зв’язується з рецепторами як андрогенів, так і альдостерону. Гестоден входить до таких КОК, як Ліндинет 20, Ліндинет 30.
Дезогестрел у процесі метаболізму конвертується в активний метаболіт – 3-кето-дезогестрел. Він володіє меншою андрогенною і антиестрогенною активністю порівняно з левоноргестрелом. Як і гестоден, дезогестрел більш селективний відносно рецепторів прогестерону, ніж левоноргестрел.
Здатність дезогестрелу вибірково блокувати тільки прогестеронові рецептори (висока селективність) та залишати вільними естрогенові рецептори, зумовила покращання естрогенових ефектів етинілестрадіолу на органи-мішені. У комбінації з етинілестрадіолом (навіть за дози 20 мкг) дезогестрел зберігає біологічну дію естрогенів.
Крім того, дезогестрел сприятливо діє на ендометрій, запобігаючи тим самим розвитку гіперпластичних процесів. Доза дезогестрелу, що необхідна для трансформації ендометрія, дорівнює 2 мг/цикл, ступінь спорідненості до рецепторів прогестерону високий для 3-кетодезогестрелу – 130% на відміну від дієногесту, де в разі набагато вищої дози, необхідної для трансформації ендометрію – 6 мг/цикл, ступінь спорідненості до рецепторів прогестерону в матці набагато нижчий – 5%.
Препарати, до складу яких входить дезогестрел – Новінет та Регулон. Регулон призначають (за відсутності протипоказань) з метою гормонального гемостазу або на період реабілітації під час гіперпластичних процесів. Новінет часто використовують (за відсутності протипоказань) у разі зупинки ювенільних кровотеч і в підлітковому віці (О. Уварова, 2006). Новінет та Регулон – препарати з вираженою антипроліферативною дією та мінімальним гормональним навантаженням на цикл прийому препаратів, що важливо враховувати за тривалого застосування (табл. 1 , 2).
Незважаючи на значне поширення комбінованих оральних контрацептивів та загальновизнані дані на користь їхньої безпеки, серед медичних працівників в Україні все ще спостерігається певне небажання рекомендувати КОК своїм пацієнтам. Така ситуація до певної міри викликана побічними реакціями, що спричиняли раніше високодозові оральні контрацептиви. Після того, як були синтезовані низькодозові та мікродозовані оральні контрацептиви, цей тип побічних ефектів докорінно змінився, хоча певні фактори ризику, що асоціюються з використанням КОК, все ще мають місце, як у випадку застосування будь-яких інших ліків. Проте переваги сучасних оральних контрацептивів набули загального визнання – особливо порівняно з абортами. Основний принцип вибору препарату гормональної контрацепції – використання якнайменшої дози стероїдів (мінімальне гормональне навантаження на цикл прийому препаратів), яка була б достатньою для забезпечення надійного запобігання небажаної вагітності. Дуже важливо дотримуватися цього принципу під час першого використання гормональної контрацепції у підлітковому і ранньому репродуктивному віці. Широкий вибір сучасних КОК, наприклад Ліндинет 20, Ліндинет 30, Новінет, Регулон, Тристин, дає можливість індивідуально підібрати гормональний контрацептив з урахуванням конституційних особливостей жінки.

Номер: № 18/1 Червень - Тематичний номер «Педіатрія»