27 березня, 2015

Медикаментозное лечение больных с вторичным поликистозом яичников: размышления над выбором препарата

Помня о том, что лечить нужно больных, а не болезни, мы стоим перед необходимостью индивидуального подхода к выбору лечебных средств.
Соблюдение принципа индивидуальности особенно важно в тех случаях, когда больные с различными клинико-патогенетическими особенностями объединяются под одним диагнозом. Таковым, в частности, является синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – широко распространенное заболевание, имеющее статус социально значимого.
На изучение различных аспектов СПКЯ направлены большие научно-исследовательские силы. Однако существует множество факторов, затрудняющих унифицированное определение синдрома и его диагностику, чем обусловлен ряд спорных вопросов в тактике лечения данной категории больных.

У больных с поликистозом яичников (ПКЯ) широко используются вспомогательные репродуктивные технологии, обеспечивающие восстановление фолликулогенеза и овуляции в яичниках с помощью различных медикаментозных препаратов. Схемы назначения индукторов овуляции, широко представленные в современных руководствах по гинекологии и публикациях другого уровня, не содержат существенных противоречий. Такое лечение является основным при первичном ПКЯ, в то время как больные с вторичными формами патологии нуждаются в патогенетически обоснованном лечении, направленном на нормализацию имеющихся у них нарушений гормонального гомеостаза.
Арсенал лекарственных средств, используемых для лечения больных с вторичными ПКЯ, представлен большим количеством препаратов, которые существенно различаются по механизмам действия. Накопившаяся к настоящему времени обширная информация по данной проблеме требует ее аналитической оценки, исходя из принципа патогенетической обоснованности и индивидуальных показаний для назначения того или иного препарата.
Общеизвестно, что ПКЯ сопровождаются различные по патогенезу эндокринопатии, которые характеризуются большим клиническим сходством, что служит основным препятствием их дифференцировки на отдельные нозологические формы. Вполне очевидно, что патогенетически обоснованное лечение может быть назначено лишь больной с конкретной формой эндокринопатии, а не группе пациенток с различными по патогенезу заболеваниями, даже если они имеют определенное клиническое сходство.
Таким образом, для адекватного решения вопросов лечебной тактики чрезвычайно актуально и практически важно определение того, какие нозологические формы эндокринной патологии скрываются за диагнозом СПКЯ. Именно с таких позиций проанализированы общепринятые подходы к медикаментозной терапии больных с вторичным ПКЯ и представлены принципы их дифференцированного применения, основанные как на литературных данных, так и на собственном многолетнем опыте автора настоящей публикации.
Информация о препаратах изложена в соответствии с их принадлежностью к различным фармакологическим группам.

Инсулиносенситайзеры
Установление взаимосвязи между гиперандрогенией и снижением чувствительности к инсулину, с которым связана компенсаторная гиперинсулинемия, стало одним из наиболее значимых этапов в развитии учения о СПКЯ.
Представление о том, что гиперинсулинемия приводит к развитию гиперандрогении, подтверждается целым рядом клинических наблюдений. Среди них наиболее убедительным является то, что мероприятия, направленные на повышение чувствительности к инсулину (снижение массы тела, низкокалорийная диета), сопровождаются снижением уровня андрогенов крови [1].
Открытие механизмов влияния гиперинсулинемии на формирование СПКЯ позволило расширить возможности консервативной терапии за счет использования средств, повышающих чувствительность к инсулину или инсулиносенситайзеров. К таким препаратам относится метформин, используемый у больных с СПКЯ с 1994 г., когда 26 женщинам с ожирением впервые был назначен этот препарат в дозе 1500 мг в день; длительность лечения составила 8 нед. В результате лечения было достигнуто существенное снижение уровней инсулина и тестостерона в крови, а 3 из 26 женщин забеременели. В дальнейшем о положительном влиянии метформина на женскую репродуктивную систему сообщается в большом количестве публикаций, представляющих как малочисленные и нерандомизированные исследования, так и систематизированные аналитические обзоры и итоги метаанализа по сводным данным из аналогичных испытаний [2]. К клиническим эффектам метформина относятся:
– улучшение менструальной функции, индукция спонтанной и стимулированной овуляции, повышение частоты зачатия;
– снижение частоты спонтанных выкидышей, снижение частоты гестационного диабета, улучшение исходов беременности в отсутствие тератогенного эффекта;
– уменьшение гирсутизма, угревых элементов, жирной себореи, других симптомов гиперандрогении;
– снижение аппетита, массы тела, артериального давления.
Перечень лабораторных эффектов метформина представлен снижением уровней инсулина, инсулиноподобного фактора роста 1 типа, андрогенов, ЛГ, повышением уровня тестотерон-эстрадиолсвязывающего глобулина. Прием препарата обеспечивает нормализацию показателей жирового обмена, что особенно важно с учетом следующих положений.
До недавнего времени СПКЯ рассматривался в качестве одной из часто встречающихся форм эндокринопатий, которая ассоциируется с репродуктивными нарушениями и признаками андрогенезации. С современной точки зрения, СПКЯ включает в себя также ряд метаболических растройств, в частности ожирение, нарушение углеводного обмена и дислипидемию. Последняя проявляется в повышении уровня триглицеридов, холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, а также в снижении липопротеидов высокой плотности. Эти нарушения обусловливают раннее развитие атеросклеротических изменений сосудов, артериальную гипертензию, ишемическую болезнь сердца. СПКЯ считается своеобразным вариантом метаболического синдрома (МС), что подтверждается большой частотой встречаемости при этой патологии инсулинорезистентности (ИР) как патогенетической основы обменных нарушений.
Установлено, что ИР имеет место не менее чем у половины больных с СПКЯ, а избыточная масса тела усиливает это состояние [3]. Метформин является тем препаратом, который способен нивелировать проявления МС, снижая уровень артериального давления (АД), уменьшая содержание в крови свободных жирных кислот и триглицеридов, а также подавляя активность ингибитора плазминогенактиватора I типа, ответственного за развитие тромботических осложнений [4].
Связываясь с фосфолипидами клеточных мембран, метформин вызывает снижение продукции глюкозы печенью и увеличение ее поглощения периферическими тканями, прежде всего скелетными мышцами. В связи с этим действие метформина можно охарактеризовать не как гипогликемическое, а как антигипергликемическое.
Метформин замедляет всасывание глюкозы в тонком кишечнике и в некоторой степени снижает аппетит (анорексигенное действие), что способствует снижению массы тела.
Помимо метформина, наиболее изученного инсулиносенситайзера из группы бигуанидов, для лечения больных с СПКЯ используются тиазолидиндионы второго поколения – пиоглитазон и розиглитазон, стимулирующие ядерные PPAR-g (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом g) и тем самым уменьшающие ИР [5]. PPAR-g относится к семейству транскрипционных факторов, играющих центральную роль в регуляции адипогенеза. Имеются данные об усилении под влиянием тиазолидиндионов экспрессии гена GLUT-4, являющегося основным траспортером глюкозы в мышечной и жировой тканях. По сравнению с метформином, тиазолидиндионы в значительно большей степени снижают ИР тканей, а глюконеогенез в печени они подавляют незначительно.
Описано несколько случаев развития острой печеночной недостаточности, гепатита и изолированного повышения аланинаминотрансферазы (АЛТ) на фоне приема пиоглитазона и розиглитазона, в связи с чем перед их назначением следует оценить функцию печени. При наличии клинических признаков активного заболевания печени или уровня АЛТ, превышающем норму в 2,5 раза, от использования указанных препаратов следует воздержаться.
В отличие от метформина, тиазолидиндионы вызывают увеличение массы тела, что имеет дозозависимый и временный характер, причем природа этого явления не вполне ясна. В качестве причины увеличения массы тела рассматривается задержка в организме жидкости.
Механизмы антиандрогенного влияния тиазолидиндионов и их действие на секрецию гонадотропинов полностью не изучены, сообщения о применении препаратов этой группы у больных с СПКЯ немногочисленны. Однако их результаты свидельствуют о положительном влиянии на репродуктивную функцию больных с СПКЯ как розиглитазона [6], так и пиоглитазона [5].
Из-за возможности применения данной группы препаратов при беременности схемы с их использованием вошли в повседневную клиническую практику. По данным Г.Я. Чернухи и соавт., некоторая тенденция к увеличению массы тела, не оказывающая отрицательного влияния на динамику метаболических процессов и характер менструального цикла, обнаружена у 35% из 60 больных с СПКЯ, которые получали пиоглитазон в суточной дозе 30 мг [7]. В то же время отмечено, что лечение этим препаратом у большинства больных с СПКЯ способствует нормализации менструального цикла и восстановлению фертильности, нормализации углеводного обмена и липидного спектра крови.
Таким образом, вклад ИР и гиперинсулинемии в патогенез функциональной овариальной гиперандрогении и целесообразность использования инсулинсенситайзеров у больных с ПКЯ не вызывает сомнений. Тем не менее известно, что лишь часть пациенток, страдающих метаболическим синдромом, имеют поликистозно измененные яичники. По заключению R. Azziz, частота ИР при грубых подсчетах в 2-5 раз выше, чем частота СПКЯ, то есть у женщин может наблюдаться ИР без СПКЯ или СПКЯ без ИР [8]. Не отрицая наличия ИР при СПКЯ, автор подчеркивает, что за основные признаки, по которым определяется наличие патологии, ответственны андрогены, а не инсулин.
Американская диабетическая ассоциация признает СПКЯ как фактор повышенного риска развития сахарного диабета 2 типа [9]. С другой стороны, предметом для споров может служить тот факт, что лишь те женщины, у которых СПКЯ сочетается с нарушением толерантности к глюкозе, входят в группу повышенного риска, и лишь они должны быть объектом скрининга. При этом факторами, повышающими данный риск, являются увеличение массы тела и распределение жировой ткани по мужскому типу, гестационный диабет в анамнезе, сахарный диабет 2 типа у родственников первой линии, а также происхождение (испанское, мексико-американское и др.).
Важно отметить, что резистентность к инсулину не рассматривается в качестве диагностического критерия СПКЯ и не позиционируется как фактор, определяющий лечение данной категории больных [10]. Основой этих положений является отсутствие связи степени ИР с клиническим ответом на терапию, направленную на улучшение работы инсулярного аппарата. Эти данные, а также установление того, что ИР максимальна при индексе массы тела выше 30 [11], определило вывод, что измерение чувствительности к инсулину у пациенток с ожирением имеет низкую диагностическую ценность [12].
Наряду с признанием ИР в качестве ведущего звена в формировании СПКЯ имеются весомые доказательства того, что избыток андрогенов в организме женщины является одним из важных факторов риска снижения чувствительности тканей к инсулину. Гиперандрогения может самостоятельно вызвать ИР и гиперинсулинемию, а также поддерживать уже имеющуюся резистентность к инсулину. К настоящему времени получены объективные данные, подтверждающие существование ИР при врожденной дисфункции коры надпочечников и при избытке андрогенов экзогенной природы. Установлено также, что нарушение процессов синтеза инсулина и глюкагона поджелудочной железой может быть связано с изменением физиологического соотношения эстрадиол-прогестерон-андрогены, что в конечном итоге приводит к снижению чувствительности к инсулину, развитию гиперинсулинемии и повышению массы тела. Эти факты ставят под сомнение односторонность влияния ИР на развитие гиперандрогении у больных с ПКЯ и целесообразность рассмотрения СПКЯ как варианта метаболического синдрома.
Данная точка зрения сформирована И.В. Кузнецовой и В.Н. Коноваловой как положение о том, что «…общность происхождения метаболических и эндокринных нарушений при инсулинорезистентности не позволяет ставить знак равенства между метаболическим синдромом и СПКЯ [13]. По мнению авторов, «…инсулинорезистентность является не единственным, а одним из многих факторов, совокупность действия которых приводит к развитию преимущественно метаболического синдрома или преимущественно эндокринных (СПКЯ) нарушений. Удельный вес этих факторов в патогенезе метаболического синдрома и СПКЯ предстоит выяснить».
Представленные положения могут служить объяснением того, что результаты оценки эффективности инсулиносенситайзеров при СПКЯ и их роли в терапии этого заболевания неоднозначны. Как отмечалось, во многих работах имеется указание на снижение уровней андрогенов и ЛГ, а также нормализацию менструального цикла и овуляции у больных с СПКЯ, леченных метформином. В то же время, как отмечено в исследованиях Н.Г. Мишиевой, положительные эффекты метформина наблюдались лишь при ожирении и только в случаях снижения массы тела [14]. У женщин с СПКЯ и нормальной массой тела, несмотря на выявленную у них ИР, лечение метформином оказалось неэффективным. Кроме того, число регулярных менструальных циклов на фоне потери массы тела было не более трех, а беременность наступила лишь у молодых пациенток с недлительным анамнезом заболевания.
По данным Г.А. Зыковой и соавт., с помощью метформина снижается степень компенсаторной гиперинсулинемии и у полных, и у худых женщин с СПКЯ [15]. Однако среди последних в ряде случаев снижение гиперинсулинемии привело к повышению гликемии, что, по предположению авторов, указывает на ухудшение опосредованной инсулином утилизации глюкозы на фоне секреторного дефекта β-клеток поджелудочной железы.
Подводя итоги результатов консервативной терапии больных с СПКЯ, И.Б. Минухин и соавт. отметили, «…что метаболическая терапия улучшает, но не нормализует нарушенные эндокринологические показатели при СПКЯ» [1]. При этом установлено, что «…эффективность редукционной диеты и медикаментозного лечения гиперинсулинемии примерно одинакова».
Неоднозначная оценка роли, которую играют инсулиносенситайзеры в лечении больных с СПКЯ, вполне объяснима, поскольку объектом исследований, как правило, являются пациентки с различными заболеваниями, объединяемые в одну группу лишь по наличию поликистозно измененных яичников и общности клинической симптоматики. В то же время общеизвестно, что формирование ПКЯ связано со многими гормональными нарушениями, так что эндокринопатии, сопровождающиеся указанными изменениями яичников, весьма существенно различаются по патогенезу, а для их коррекции необходимы различные методы. Исходя из этого, для адекватного решения вопросов лечебной тактики в каждом конкретном случае СПКЯ необходимо установление того, какая нозологическая форма эндокринной патологии лежит в его основе. Вполне логично считать, что именно такой подход позволяет значительно сузить круг пациенток с ПКЯ, которые нуждаются в лечении метформином или другими инсулиносенситайзерами.
Для его реализации целесообразно обращение к современной трактовке понятия «СПКЯ» и критериям диагностики этой патологии, предложенным Международной рабочей группой в 2003 г. [10]. Согласно принятым рекомендациям для постановки диагноза СПКЯ необходимо не только наличие гиперандрогении и ановуляции, но и исключение эндокринопатий, к числу которых отнесены врожденная гиперплазия коры надпочечников, синдром Кушинга, гиперпролактинемия и другие заболевания. Таким образом, термин «СПКЯ» предусмотрено использовать лишь при первичных формах ПКЯ, а вторичные его формы необходимо рассматривать в рамках тех заболеваний, симптомом которых он является. При этом необходимо уточнить, что вторичный поликистоз яичников (ВПКЯ) формируется, как правило, при стертых проявлениях указанных заболеваний, каковыми являются неклассические формы врожденной дисфункции (гиперплазии) коры надпочечников (НФВДКН), синдром первичного гиперпролактинемического гипогонадизма (СПГГ) и функциональные варианты эндогенного гиперкортицизма.
По анализу литературных публикаций, а также результатов собственных исследований [16], первичный ПКЯ, соответствующий синдрому Штейна-Левенталя в его первоначальной трактовке, а также НФВДКН и СПГГ не соответствуют понятию «метаболический синдром» из-за отсутствия абдоминального ожирения и редкой встречаемости других его компонентов, в частности артериальной гипертензии и повышения уровня гликемии натощак. В то же время известно, что указанные составляющие метаболического синдрома наиболее часто встречаются у больных с клиническими проявлениями эндогенного гиперкортицизма, которые, согласно общепринятым в нашей стране представлениям, относятся к даэнцефальной (центральной) форме СПКЯ.
Данная форма патологии связана с поражением гипоталамо-гипофизарной системы, которое рассматривается как нейрообменно-эндокринный синдром, связанный и не связанный с беременностью [17]. Помимо нарушений менструального цикла и вторичного бесплодия, для СПКЯ центрального генеза характерны множественные вегетативно-сосудистые и обменно-эндокринные нарушения, включающие симптоматику, связанную с вовлечением в патологический процесс системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников и повышением продукции глюкокортикоидов. При этом ведущая роль кортизола подтверждается формированием ожирения с характерным распределением жира, напоминающим таковое при синдроме Кушинга, а также наличием ярких стрий и других кожно-трофических изменений, большой частотой встречаемости артериальной гипертензии и нарушений толерантности к глюкозе вплоть до развития сахарного диабета 2 типа. Одной из причин развития данной патологии является наследственная предрасположенность.
Гиперкортизолемия, развивающаяся вследствие гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, является самостоятельным фактором формирования ИР у больных с диэнцефальной формой СПКЯ. У данной категории больных гипергликемия положительно коррелирует с базальными и стимулированными (в ходе теста с АКТГ) уровнями кортизола, 17-ОН-прегненолона, 17-ОН-прогестерона, а также дегидроэпиандростерона крови [18].
Учитывая многообразие синтезируемых в коре надпочечников гормонов-продуктов и их предшественников, ниже представлена схема надпочечникового стероидогенеза (рис.).
Исходя из общеизвестной зависимости ИР от гиперкортизолемии, можно констатировать, что увеличение адренокортикальной активности, имеющее место у больных с диэнцефальной формой СПКЯ, может служить одим из важнейших факторов риска развития у них сахарного диабета 2 типа и других метаболических нарушений. Это предопределяет целесообразность лечения данной категории больных медикаментозными средствами, способствующими нормализации функцилонального состояния системы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Однако в настоящее время достижения в области молекулярной биологии подтвердили существование отдельного фактора, ответственного за оба феномена, то есть развитие инсулинорезистентности и повышение активности стероидогенеза. В 1990 г. было установлено, что гиперпродукция стероидов в коре надпочечников и яичниках может быть связана с повышенной активностью энзимов 17α-гидроксилаза и 17,20-лиаза, обусловленной дисрегуляцией цитохрома Р450с17 (рис.) [1]. Исследованиями последних лет установлено, что в состав инсулинового рецептора и структуры цитохрома Р450с17 входит аминокислота серин, избыточное фосфорилирование которой приводит к снижению чувствительности инсулинового рецептора и повышению активности указанного цитохрома.
Иными словами, формирование резистентности к инсулину и связанных с ней метаболических нарушений, а также развитие гиперандрогении с последующими изменениями в репродуктивной системе происходят одновременно. Поскольку цитохром Р450с17 является ключевым ферментом синтеза как андрогенов, так и глюкокортикоидов (см. схему), повышение его активности сопровождается гиперкортизолемией и реализуется клиническими проявлениями эндогенного гиперкортицизма.
На основании изложенного вполне логично считать, что ИР является обязательным компонентом тех эндокринопатий, сопровождающихся ПКЯ, которые проявляются симптоматикой гиперкортицизма. Таковой, в частности, является нейроэндокринный гипоталамический синдром как патогенетическая основа центральной (диэнцефальной) формы СПКЯ. Следовательно, наличие симптомокомплекса гиперкортицизма можно рассматривать в качестве объективного клинического маркера ИР, формирование которой может быть как самостоятельным, так и связанным с избыточной продукцией кортизола.
Таким образом, больные с гиперкортицизмом и ВПКЯ, с одной стороны, нуждаются в инсулиносенситайзерах, с другой – в лечении препаратами, нормализующими функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Последние можно разделить на препараты центрального действия и ингибиторы надпочечникового стероидогенеза.

Препараты центрального действия
Для пациенток с нейтрообменно-эндокринными нарушениями патогенетически обоснованным является назначение средств, подавляющих продукцию АКТГ. С этой целью используются антисеротониновые и ГАМК-эргические препараты, а также агонисты дофаминовых рецепторов.
Блокатором рецепторов серотонина, оказывающим ингибирующее влияние на секрецию АКТГ на уровне гипоталамуса, является ципрогептадин (перитол). Среди побочных эффектов препарата, наблюдаемых у некоторых больных, отмечаются увеличение аппетита и сонливость.
Способностью снижать содержание в крови АКТГ за счет антисеротониновой и дофаминергической активности обладает также метерголин (производное спорыньи).
Агонисты дофаминовых рецепторов (бромкриптин, парлодел, бромэргокриптин, абергин, бромэргон и др.) способны подавлять продукцию АКТГ и соматотропина, что определяет целесообразность их использования у больных с центральными формами гиперкортицизма как при повышенных, так и нормальных уровнях пролактина крови. Менее выраженным АКТГ-ингибирующим эффектом обладают каберголин (достинекс) и квинаголоид (норпролак), являющиеся селективными дофаминомиметиками по отношению к Д2-рецепторам пролактотрофов.
ГАМК (g-аминомасляная кислота), являясь одним из важнейших нейротрансмиттеров центральной нервной системы, ингибирует секрецию кортиколиберина и, соответственно, АКТГ. Активным ГАМК-эргическим препаратом, уменьшающим содержание в крови АКТГ и кортизола, а также экскрецию с мочой 17 ОКС, является вальпроат натрия. Менее активным действием обладает другой представитель данной фармакологической группы – аминалон.
Больным с АКТГ-зависимым гиперкортицизмом показаны препараты, улучшающие микроциркуляцию, трофику и обмен веществ в головном мозге:
– ноотропы (пирацетам);
– аминокислоты (церебролизин, глютаминовая кислота);
– препараты, улучшающие мозговое кровообращение (кавинтон, циннаризин и др.)
Для устранения нарушений внутричерепной ликвородинамики используются дегидратационные средства: глюконат кальция, сернокислая магнезия и др.
С целью нормализации функции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы можно рекомендовать дифенин. Лечебный эффект препарата связан с нормализацией нейро-медиаторного обмена и синтеза дофамина.
По показаниям и рекомендациям невропатолога назначается рассасывающая и противовоспалительная терапия.
Для успешной коррекции гипоталамических нарушений необходима также санация хронических очагов инфекции в полости рта, носоглотке, придаточных пазухах носа.

Ингибиторы надпочечникового стероидогенеза
У больных с нормальным уровнем АКТГ крови и отрицательной реакцией на малую дексаметазоновую пробу патогенетически обоснованным является назначение препаратов, блокирующих надпочечниковый стероидогенез: аминоглутетимида и кетоконазола. В лечении препаратами, подавляющими продукцию АКТГ, данная категория больных не нуждается.
Аминоглутетимид известен как противосудорожный препарат, а кетоконазол, являющийся производным имидазола, обычно применяется как антимикотическое средство.
Эти препараты подавляют синтез гормонов коры надпочечников путем ингибирования изоферментов цитохрома Р-450, принимающих участие в процессе стероидогенеза. Их следует принимать в строго определенных дозах, поскольку при передозировке возможно развитие надпочечниковой недостаточности.
Аминоглютетимид и кетоконазол обладают специфичностью, действуя на различные этапы синтеза надпочечниковых стероидов, что представлено на рисунке.
Аминоглутетимид ингибирует 20,22-десмолазу, катализирующую начальную стадию стероидогенеза (превращение холестерина в прегненолон), в результате чего нарушается продукция всех предшественников кортизола и других стероидов (минералокортикоидов, андрогенов). Кроме того, он ингибирует 11-β-гидроксилазу, обеспечивающую синтез кортикостерона и кортизола, также Р-450 ароматазу, от которой зависит конверсия андрогенов в эстрогены.
Кетоконазол подавляет 20,22-десмолазу (см. выше), а также 17-α-гидроксилазу, необходимую для превращения прегненолона в 17-гидроксипрегненолон и прогестерона в 17-гидроксипрогестерон (рис.).
Аминоглутетимид используют в суточной дозе 250-500 мг, кетоконазол – 300-400 мг (то есть в дозах, меньших, чем при лечении синдрома или болезни Иценко-Кушинга).
С целью предотвращения токсического поражения печени указанные препараты сочетаются с гепатопротекторами (эссенциале, гептралом, препаратами α-липоевой кислоты, карсилом, тиотриазолином, глутаргином и др.) в общепринятых дозах.
Кетоконазол и аминоглютетимид у больных с центральными формами гиперкортицизма являются препаратами выбора и могут назначаться дополнительно при недостаточной эффективности лечения, направленного на подавление синтеза АКТГ. Результаты лечения оцениваются как по динамике уровней АКТГ и кортизола крови, так и клиническим показателям (побледнением ярких стрий, снижением АД и др.).
Как представлено на схеме (рис.), ингибирование цитохрома Р-450 и связанной с ним активности 17α-гидроксилазы, 21-гидроксилазы и 11β-гидроксилазы обеспечивает подавление синтеза в коре надпочечников кортизола и других глюкокортикоидов. С учетом этого, у больных с гиперкортицизмом препаратом патогенетического действия является верошпирон, причем необходим индивидуальный подход к дозировке препарата в зависимости от клинических особенностей пациентки. Наибольшие дозы (150-200 мг в сутки) показаны при стойкой артериальной гипертензии и когда нарушения менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи сочетаются с андроидным типом ожирения, гирсутизмом и другими признаками кожного вирилизма (акне, жирной себореей и др.).
Противопоказаниями для назначения верошпирона являются обильные менструации, склонность к метроррагиям, артериальная гипотония.
Препарат целесообразно назначать во вторую фазу менструального цикла.

Антиандрогены
Наиболее трудной задачей в лечении больных с ПКЯ является борьба с избыточным оволосением, которое может быть обусловлено различными механизмами:
– избыточной продукцией андрогенов в яичниках и (или) надпочечниках;
– снижением уровня тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина (ТЭСГ), за счет чего повышается содержание в крови свободных, биологически активных андрогенов;
– повышением чувствительности клеток-мишений к действию андрогенов;
– увеличением продукции фермента 5α-редуктаза, под воздействием которого тестостерон превращается в более активный андроген-5α-дигидротестостерон.
Лечение пациенток с гиперандрогенией, имеющей место при ПКЯ, направлено на все указанные механизмы, так что в широком смысле используемые для этого препараты могут рассматриваться как средства с антиандрогенными эффектами.
Однако по определению А.Г. Резникова и С.В. Варги, термин «антиандрогены» принято применять в основном к тем соединениям, которые способны конкурировать с андрогенами за места связывания на рецепторных белках клеток-мишеней, то есть к конкурентным антагонистам андрогенов [19]. Среди них наиболее широкое применение при лечении андрогензависимых заболеваний нашел ципротеронацетат, являющийся прогестагеном (производным 17-гидроксипрогестерона).
У молодых женщин ципротеронацетат в дозе 2 мг используется в сочетании с этинилэстрадиолом (35 мкг) в виде препарата Диане-35. В таком сочетании к собственному положительному воздействию препарата добавляется повышение уровня ТЭСГ за счет эстрогенного компонента, что приводит к снижению уровня свободных андрогенов. Наибольшая доза антиандрогена в составе препарата Диане-35, назначаемого в циклическом режиме, достаточна для блокирования лишь незначительного повышения свободных андрогенов и дает положительный эффект при нерезко выраженном гирсутизме, угревой сыпи и жирной себорее. При более выраженных формах гирсутизма Диане-35 сочетается с 50-100 мг ципротеронацетата (препарат Андрокур), назначаемого в течение 10 дней с 1-го дня цикла.
Ципротеронацетат препятствует взаимодействию тестостерона, андростендиона и дигидротестостерона с цитоплазматическими и ядерными рецепторами андрогенов, обладая высоким к ним химическим сродством. Результатом является ингибирование синтеза белков и нуклеиновых кислот, а также невозможность гормональной активности соответствующих участков ядерной ДНК и экспрессии специфических генов. При длительном применении препарата в коже женщин с гирсутизмом снижается содержание рецепторов андрогенов и подавляется активность 5α-редуктазы. Уменьшение секреции ЛГ в гипофизе и андрогенов в яичниках связано с его антигонадотропным эффектом.
У женщин с СПКЯ длительный прием Диане-35 приводит к уменьшению размеров яичников, снижению количества и размеров больших фолликулов и кист, подавлению разрастания соединительной ткани. Указанные положительные эффекты препарата хорошо известны, так что широкое его использование в гинекологической практике является общепринятым.
Однако необходимо помнить, что увлечению гормонотерапией должно быть противопоставлено углубление и совершенствование знаний о тонких механизмах ее действия и возможных побочных эффектах. В настоящее время, в свете широкого изучения различных аспектов метаболического синдрома, лекарственные препараты оцениваются с позиций их метаболической нейтральности, что особенно важно при назначении стероидных антиандрогенов с учетом длительности такой терапии. Блокада рецепторов андрогенов, необходимая для лечения гирсутизма, происходит на этапе закладки волоса, жизненный цикл которого в андрогензависимых зонах длится в среднем 6-8 мес. Из этого следует, что клинического эффекта антиандрогенной терапии можно ожидать не ранее, чем через полгода от ее начала.
Лечение антиандрогенами фактически рассчитано на 2 года и более, что требует строгого контроля возможных нежелательных последствий. Как показали проведенные в последние в годы исследования, на фоне лечения Диане-35 и Андрокуром, несмотря на снижение содержания в крови яичниковых андрогенов, возрастает уровень инсулина как натощак, так и в условиях глюкозо-толерантного теста [20].
Увеличение секреции инсулина сопровождается тенденцией к возрастанию уровня глюкозы, что может свидетельствовать в пользу снижения чувствительности к инсулину периферических тканей. Увеличение секреции инсулина связывают с действием относительно высоких доз ципротеронацетата, который является прогестагеном и может оказывать неблагоприятное влияние на метаболические параметры.
Негативное влияние ципротеронацетата на липидный обмен проявляется увеличением уровня триглицеридов и липопротеидов низкой плотности.
Возникновение гиперинсулинемии может быть также связано с эстрогенным компонентом Диане-35, поскольку сообщалось о негативном влиянии этинилэстрадиолсодержащих контрацептивов на углеводный обмен как у здоровых женщин, так и больных с СПКЯ [21].
На сегодняшний день можно считать установленным, что терапия стероидными антиандрогенами показана лишь тем больным с ПКЯ, у которых отсутствуют метаболические нарушения. У многочисленной группы пациенток с ИР, которых принято объединять в центральную (диэнцефальную) форму СПКЯ, назначение препаратов, содержащих ципротеронацетат, нецелесообразно.
К стероидным антиандрогенам относится также спиронолактон (альдактон, верошпирон) – калийсберегающий диуретик, действие которого обусловлено антагонизмом с альдостероном. Периферические антиандрогенные эффекты препарата обеспечиваются непосредственным связыванием с рецепторами мужских половых гормонов и за счет ингибирования активности в тканях-мишенях фермента 5-редуктазы, катализирующего превращение тестостерона в дигидротестостерон.
Верошпирон обладает также способностью повышать периферическую конверсию тестостерона в эстрогены. Его эстрогеноподобное действие обусловлено непосредственным связыванием с рецепторами эстрогенов. Кроме того, антиандрогенный эффект верошпирона связан также с подавлением синтеза мужских половых гормонов в коре надпочечников и в гонадах путем снижения активности микросомальных ферментов, действие которых зависит от цитохрома Р-450. К таким ферментам относятся 17α-гидросиклаза, 17,20-десмолаза, 21-гидроксилаза, 11β-гидроксилаза, 18-гидроксилаза, 18-альдегидсинтетаза,
Р-450 ароматаза (рис.).
Указанные механизмы действия верошпирона определяют то, что его использование является патогенетически обоснованным у больных с ПКЯ, развившимся в условиях гиперкортицизма, то есть при диэнцефальной форме патологии. К тому же, как отмечалось, этот препарат обеспечивает подавление синтеза в коре надпочечников кортизола и других глюкокортикоидов за счет снижения активности 17α-гидроксилазы, 21-гидроксилазы и 11β-гидроксилазы (рис.).
Однако и у данной категории больных с ПКЯ верошпирон, используемый как антиандроген, должен быть препаратом выбора, что определяет клинические особенности каждой пациентки; индивидуальной должна быть и доза препарата. Так, у больных со склонностью к метроррагиям и наличием артериальной гипотонии назначение верошпирона нецелесообразно. При незначительнй выраженности гирсутизма и других проявлений гиперкортицизма показаниями для лечения верошпироном являются внутричерепная и артериальная гипертензии, задержка в организме жидкости. Начальная суточная доза препарата у таких больных не должна превышать 100 мг, в дальнейшем возможно уменьшение дозы под контролем клинических показателей.
У больных с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников (НФВДКН), которых принято объединять в надпочечниковую (смешанную) форму СПКЯ, использование верошпирона с целью подавления избыточного оволосения имеет определенные ограничения по сравнению с другими категориями женщин с гиперандрогенной патологией. Данное положение связано с тем, что периферические антиандрогенные эффекты этого препарата проявляются лишь при длительном использовании больших (150 мг в день и выше) его доз. У больных же с НФВДКН нередко имеет место артериальная гипотония, которая может усиливаться за счет дегидратационных свойств препарата. У таких больных нередко снижена масса тела, что также является противопоказанием для назначения больших доз верошпирона.
Кроме того, верошпирону свойственна способность подавлять глюкокортикоидную функцию коры надпочечников, что для больных с НФВДКН нежелательно с учетом особенностей их надпочечникового стероидогенеза, в частности из-за наличия склонности к дефициту кортизола, обусловленному врожденными ферментативными нарушениями.
В то же время необходимо отметить, что эта форма вторичного ПКЯ характеризуется отсутствием ожирения и других компонентов метаболического синдрома, что расширяет границы использования для борьбы с гирсутизмом стероидных антиандрогенов.
Нестероидные антиандрогены, открытые около 35 лет назад, первоначально использовались исключительно для лечения андрогензависимых заболеваний у мужчин. Их применение у женщин является приоритетом украинской науки [22]. Одним из нестероидных антиандрогенов, лишенных антигонадотропной, прогестагенной и эстрогенной активности, является флутамид. Он конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами и препятствует появлению биологических эффектов мужских половых гормонов в андрогенчувствительных тканях.
Обладая рядом преимуществ по сравнению с другими антиандрогенами, флутамид проявляет гепатотоксическое действие, обычно выраженное при дозах, превышающих 500 мг. Меньшие (250 мг в сутки) дозы препарата выраженных побочных эффектов не вызывают, однако постоянный контроль уровня трансаминаз крови является обязательным. Более совершенным препаратом флутамида, разработанным совместно с ОАО «Фармак», является флутафарм. Как показали экспериментальные исследования, проведенные А.Г. Резниковым, у большинства самок крыс с воспроизведенной моделью поликистоза яичников повышался уровень тестостерона, прекращались эстральные циклы и наступало состояние ановуляторного бесплодия с типичными морфологическими изменениями яичников [22]. Как отметил автор, «…пероральное введение флутамида на протяжении 3-5 условных эстральных циклов перед спариванием с самцами восстанавливало половую цикличность и фертильный потенциал подопытных самок, которые приносили нормальное потомство. При этом восстанавливалась структура яичников, в них появлялись желтые тела, что однозначно указывало на возобновление овуляции».
Эффективность флутафарма при лечении больных с СПКЯ продемонстрированы в клинических исследованиях, проведенных под руководством профессора В.Я. Голоты (Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца) и Т.Ф. Татарчук (Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины) [23].
Приказом Минздрава Украины (№ 654 от 04.10.2006 г.) медицинская инструкция по применению флутафарма дополнена показаниями в новой терапевтической области.
Одним из перспективных направлений в лечении андрогензависимых болезней кожи и ее придатков можно рассматривать местное применение антиандрогенов. Одним из таких средств является эфлорнитина гидрохлорид, механизм действия которого связан с угнетением орнитин декарбоксилазы.
Обобщая представленную информацию об использовании антиандрогенов у больных с вторичным ПКЯ, следует отметить, что до настоящего времени четко не определены оптимальные сроки лечения, необходимые для получения положительного эффекта и максимального удлинения латентного периода возобновления симптомов. Мнение многих исследователей сводится к тому, что лечение должно быть длительным, поскольку существует прямая зависимость между продолжительностью приема антиандрогенов и сроками рецидива проявления гиперандрогении. С учетом этого, во избежание возможных побочных эффектов, необходима тщательная оценка клинико-гормональных особенностей больных, определяющих индивидуальный подход к выбору антиандрогена.
Крупномасштабных исследований, посвященных эффективности лечения гирсутизма с помощью антиандрогенов и тератогенным эффектам этих препаратов, не проведено, однако следует учитывать, что при приеме антиандрогенов существует потенциальный риск феминизации плода мужского пола.
Рассматривая перспективы использования антиандрогенов в лечении больных с ПКЯ, необходимо помнить, что эти препараты не устраняют причину болезни. Поэтому независимо от их положительных кожных эффектов и нормализации уровней андрогенов крови на излечение пациенток с помощью только антиандрогенов рассчитывать нельзя.

Список литературы находится в редакции.
Продолжение следует.

Номер: № 18/1 Червень - Тематичний номер «Педіатрія»