27 березня, 2015
Применение S-амлодипина в лечении больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца
Амлодипин – один из наиболее изученных антагонистов кальция (АК). Это утверждение основано на огромной базе данных доказательной медицины о наличии у препарата существенных антигипертензивных, антиангинальных, антиатеросклеротических эффектов, позитивного влияния на сердечно-сосудистый прогноз, хорошей переносимости.
По количеству авторитетных рандомизированных контролируемых исследований
(PRAISE-1, PRAISE-2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, в 2008 г. – ACCOMPLISH)
амлодипин занимает ведущие позиции в лечении различных вариантов артериальной
гипертензии (АГ) и хронических форм ишемической болезни сердца (ИБС).
Область применения амлодипина при АГ значительна: его можно использовать у
пациентов молодого возраста и у лиц старших возрастных групп; при мягкой,
умеренной и тяжелой формах АГ. Амлодипин применяют как при неосложненной
эссенциальной АГ, так и при АГ у лиц с хроническими формами ИБС, у пациентов с
хронической сердечной недостаточностью (ХСН), у больных сахарным диабетом. Кроме
того, препарат может быть использован в лечении АГ у пациентов с
паренхиматозными заболеваниями почек, у лиц с изолированной систолической АГ. У
больных АГ амлодипин оказывает системные вазодилатирующие эффекты, дилатирует
также артериальные сосуды коронарного и церебрального бассейнов. Он не нарушает
сократимости миокарда и не влияет на проводимость. В случае приема амлодипина не
происходит существенное увеличение частоты сердечных сокращений, не наблюдается
активация ренин-ангиотензиновой и симпатической систем.
Антигипертензивная эффективность монотерапии амлодипином при мягкой и умеренной
АГ соответствует таковой для других базисных антигипертензивных препаратов,
иногда даже превосходит ее и может достигать 60-70%. На фоне терапии наблюдается
устойчивое улучшение суточного профиля артериального давления (АД); при
длительном применении (>4-6 мес) развивается регрессия гипертрофии левого
желудочка (ЛЖ). Одним из важных эффектов препарата, подтвержденным в ряде
крупных исследований, является снижение риска развития мозговых инсультов у лиц
с АГ. Амлодипин хорошо комбинируется со всеми группами препаратов, применяемыми
в кардиологической практике, включая диуретики, β-адреноблокаторы, ингибиторы
АПФ, сартаны, сердечные гликозиды, статины, антитромбоцитарные средства,
антагонисты альдостерона, нитраты.
При ИБС амлодипин находит применение у больных со стабильной и вариантной
стенокардией (включая постинфарктных пациентов, лиц с ХСН, сахарным диабетом,
хронической почечной недостаточностью). У больных ИБС препарат оказывает
ощутимое коронародилатирующее действие, что увеличивает доставку крови к
миокарду; уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов и снижает
постнагрузку ЛЖ, что уменьшает потребление кислорода миокардом. Кроме того,
амлодипин обладает самостоятельным антиатеросклеротическим действием, что
убедительно продемонстрировано в исследовании PREVENT (2000). Клинические
эффекты этого препарата при ИБС включают уменьшение количества, интенсивности и
продолжительности ангинальных эпизодов и эпизодов безболевой ишемии миокарда;
при этом антиангинальное действие более выражено по сравнению с рядом других АК
(исследование CAPE-II, 2002). Препарат также способствует снижению риска
развития коронарных осложнений у больных ИБС (PREVENT).
Амлодипин используют в лечении АГ и стабильной ИБС у лиц с наличием клинических
проявлений ХСН (различной выраженности), а также у больных с бессимптомной
систолической и/или диастолической дисфункцией ЛЖ. Его положительные эффекты у
таких больных наряду с вышеперечисленными антигипертензивными и
противоишемическими включают:
• регрессию гипертрофии ЛЖ;
• снижение жесткости миокарда и улучшение диастолической функции ЛЖ
(исследование ELVERA, 2001);
• увеличение фракции изгнания ЛЖ (по некоторым данным, на 30%, преимущественно
за счет снижения постнагрузки);
• умеренное уменьшение активности симпатической системы.
Стоит отметить, что в отличие от других классов, поколений и представителей АК
для амлодипина убедительно продемонстрировано отсутствие отрицательного влияния
на выживаемость пациентов при ХСН (исследования PRAISE-1, PRAISE-2).
В таблице 1 показаны некоторые фармакологические и клинические характеристики
амлодипина, представляющие практическую важность. Как видно из таблицы,
амлодипин характеризуется наиболее длительным среди всех АК периодом
полувыведения, что определяет плавность начала его действия (без рефлекторной
симпатической активации); обеспечивает продолжительный и устойчивый эффект (антигипертензивный
и антиангинальный); кумуляция препарата не развивается. Суммируя результаты
различных крупных исследований, международные эксперты пришли к выводу, что для
амлодипина показаны:
• непосредственные благоприятные эффекты на АД и ангинальный синдром (в том
числе на их суточные профили);
• многокомпонентные органопротекторные свойства (особенно вазопротекторные, а
также кардио-, рено- и церебропротекторные);
• благоприятные эффекты на сердечно-сосудистый прогноз;
• отличная переносимость.
Область применения амлодипина при АГ:
– независимо от возраста и пола;
– в виде монотерапии или в комбинациях;
– неосложненная эссенциальная АГ.
• АГ у отдельных групп пациентов:
– хронические формы ИБС ± АГ (антиангинальные, антиатеросклеротические эффекты,
улучшение прогноза);
– сахарный диабет, метаболический синдром + АГ (метаболическая нейтральность,
органопротекция);
– АГ у пациентов с хроническими паренхиматозными заболеваниями почек (обычно в
составе комбинированной терапии, в добавление к ингибиторам АПФ и/или сартанам);
– АГ и ИБС у лиц с ХСН;
– АГ у лиц с хронической обструктивной болезнью легких;
– пациенты пожилого возраста с АГ (изолированная систолическая АГ): один из
наиболее удачных антигипертензивных препаратов у лиц пожилого возраста с
полиморбидным фоном.
В течение последних лет с появлением на отечественном фармацевтическом рынке
нескольких препаратов, представляющих собой левовращающие стереоизомеры
известных молекул (S-амлодипина, S-атенолола и S-метопролола), в периодической
литературе по кардиологии активно обсуждаются вопросы оптической стереоизомерии
(например, содержательный анализ Л.Г. Воронкова). Это понятие подразумевает
существование молекул, идентичных по химической структуре, но в пространственном
отношении представляющих зеркальные отображения друг друга (право- (R-) и лево-
(S-) вращающие). Показано, что право- и левовращающие энантиомеры могут обладать
различными (иногда – позитивно дополняющими друг друга, иногда – взаимно
противодействующими) биологическими эффектами, что крайне важно учитывать при
выборе конкретного стереоизомерического варианта препарата для использования в
качестве компонента лечебной тактики.
Данные о высоком уровне сердечно-сосудистой и общей безопасности и позитивном
влиянии на сердечно-сосудистый прогноз представлены для традиционного амлодипина,
который является «смесью» R- и S-изомеров. Обоснованность перенесения этих
данных относительно S-амлодипина требует дальнейшего изучения. В то же время
необходимо помнить, что для препарата S-амлодипина имеются данные некоторых
работ об антиангинальных и антигипертензивных эффектах; представлены также
доказательства меньшей частоты развития периферических отеков в сравнении с
традиционным амлодипином. С учетом этих данных позиция S-амлодипина (на
украинском фармрынке – препарат Азомекс) в лечении АГ и ИБС может состоять в его
применении у больных с относительно невысоким сердечно-сосудистым риском
(например, у лиц, не переносивших инфаркт миокарда). Оправданным может быть его
использование также у больных, имеющих вышерассмотренные показания к назначению
амлодипина, но плохо переносящих его из-за развития периферических отеков.
Цель исследования
Оценка антигипертензивной эффективности и безопасности применения
S-амлодипина (Азомекса) у пациентов с АГ в открытом проспективном наблюдении.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 32 пациента с АГ – 20 женщин и 12 мужчин в
возрасте от 58 до 79 лет (в среднем 66,3±14,2 года).
У всех обследованных пациентов была диагностирована АГ: I ст. (при значениях АД
от 140/90 до 159/99 мм рт. ст.) в 9 (28,1%); II ст. (АД в пределах 160/100 –
179/109 мм рт. ст.) – в 17 (53,1%) и III ст. (АД 180/110 мм рт. ст. и выше) – в
6 (18,8%) наблюдениях. Длительность АГ составляла у 4 больных менее года, у 19 –
от 1 до 3 лет, у 9 – превышала 3 года.
У 15 (46,9%) пациентов имели место клинические проявления стабильной стенокардии
напряжения (в 2 наблюдениях – I ФК, в 13 – II ФК); ни у одного из пациентов не
было данных о перенесенном ранее инфаркте миокарда. Клинические проявления
сердечной недостаточности отсутствовали у всех пациентов.
Среди сопутствующих заболеваний сахарный диабет 2 типа был у 8 пациентов (25%),
хроническая обструктивная болезнь легких – у 6 (18,8%), хроническая болезнь
почек (ХБП) – у 6 (18,8%) больных. ХБП были представлены хроническим
гломерулонефритом у 5 человек, волчаночным гломерулонефритом – у 1; ХБП I ст. –
у 4, II ст. – у 2 больных.
Ни у одного из пациентов не было противопоказаний к назначению S-амлодипина (Азомекса).
У 14 пациентов Азомекс применялся в качестве монотерапии. 19 пациентов до начала
приема Азомекса получали антигипертензивную терапию, включавшую ингибиторы АПФ (эналаприл,
лизиноприл, фозиноприл, рамиприл, периндоприл) и/или антагонисты рецепторов
ангиотензина II (ирбесартан, кандесартан), β-адреноблокаторы (метопролол,
карведилол, бисопролол, небиволол), диуретики (индапамид). В процессе наблюдения
15 пациентов получали также статины (симвастатин, аторвастатин).
Во всех случаях до начала приема препаратов, а также через 1-2 и 6-7 мес после
начала лечения Азомексом оценивали уровни АД (трехкратно при измерении в
кабинете врача) и частоты сердечных сокращений (ЧСС); по стандартным методикам
определяли уровни мочевины, креатинина, глюкозы, холестерина, триглицеридов
крови, а также оценивали суточные потери белка с мочой, скорость клубочковой
фильтрации. Анализ результатов лечения наряду с определением динамики
клинико-лабораторных и инструментальных показателей включал оценку частоты
осложнений терапии.
При статистической обработке в зависимости от характера распределения данных
использовали параметрические или непараметрические методы. Непрерывные данные
при нормальном распределении представлены как среднее (М) ± стандартное
отклонение (SD); категориальные данные представлены в виде процентов (%).
Различия между группами считали достоверными при значениях р<0,05.
Результаты и обсуждение
При самостоятельном использовании S-амлодипина целевые уровни АД (менее
140/90 мм рт. ст. в целом, а для лиц с ИБС и ХБП – менее 130/80 мм рт. ст.) были
достигнуты у 24 (75%) пациентов, при его использовании в качестве компонента
комбинированного лечения – еще в 5 случаях, суммарно – в 29 (90,6%) наблюдениях.
Поддерживающие дозировки S-амлодипина составляли 2,5 мг/сут – у 9 (28,1%), 5 мг/сут
– у 19 (59,4%) и 10 мг/сут – 4 (12,5%) больных. Переносимость препарата была
удовлетворительной, ни в одном из случаев не возникло необходимости в отмене
препарата. В двух наблюдениях на фоне приема S-амлодипина в дозах 5 и 10 мг/сут
отмечено появление отеков на нижних конечностях.
В таблице 2 представлена динамика средних величин изученных клинико-лабораторных
и инструментальных показателей у обследованных больных.
Как видно из таблицы, антигипертензивная терапия, включавшая S-амлодипин (Азомекс)
у больных АГ, позволяла устойчиво контролировать АД в пределах целевых уровней:
средние уровни как систолического, так и диастолического АД в сроки 1-2 и 6-7
мес лечения были отчетливо ниже исходных (р<0,05). Не отмечено статистически
значимого повышения ЧСС как после 1-2 мес от начала лечения, так и через 6-7 мес
лечения (р>0,05). Отчетливых изменений уровней глюкозы, общего холестерина,
триглицеридов, мочевины, креатинина сыворотки крови, а также скорости
клубочковой фильтрации в ходе лечения не отмечено (для всех сравнений признаков
р>0,05).
До начала приема Азомекса и после завершения периода наблюдения за больными им
проводили мониторирование АД и ЭКГ по стандартной методике. Как видно из таблицы
3, лечение, основанное на Азомексе, обеспечивало отчетливый антигипертензивный
эффект не только по данным офисных измерений АД, но и по данным его
мониторирования. Обращает на себя внимание лишь минимальная тенденция к
увеличению уровней ЧСС при мониторировании ЭКГ – на 2,2±1,7 уд/мин.
При проведении анализа индивидуальной динамики АД и ЧСС больных ни в одном из
случаев не отмечено резкого и глубокого (более чем на 20 мм рт. ст. в течение
первых суток лечения) снижения систолического АД и выраженного (более чем на 10
уд/мин) увеличения ЧСС.
Отдельно были проанализированы антигипертензивные эффекты и переносимость
Азомекса в группах больных АГ с сахарным диабетом, больных АГ на фоне ХБП. В
обеих группах препарат демонстрировал высокую антигипертензивную эффективность
(от 40 до 60% пациентов с достижением целевых уровней АД по данным его
мониторирования); незначительное влияние на ЧСС (соответственно на 2,9±0,9 и
3,4±1,7 уд/мин через 6-7 мес по данным мониторирования ЭКГ) и удовлетворительную
переносимость (с отсутствием существенного влияния на уровни креатинина крови,
скорости клубочковой фильтрации, гликемии).
Обращает внимание также динамика клинических проявлений стабильной стенокардии,
исходно имевшей место у 15 из обследованных пациентов. В 11 случаях на фоне
терапии имело место отчетливое улучшение клинической картины, что проявлялось в
уменьшении количества, продолжительности и выраженности ангинальных эпизодов и
снижении потребности в применении короткодействующих нитратов.
Нами проведен анализ динамики изученных параметров в отдельных группах
обследованных пациентов. Отмечено, что антигипертензивный эффект лечения
S-амлодипином не зависел от возраста пациентов (χ2=2,96; р=0,18), пола (χ2=1,44;
р=0,09), а также выраженности (χ2=1,84; р=0,46) и длительности АГ (χ2=1,57; р=0,15).
Выводы
• Антигипертензивная терапия, включавшая S-амлодипин (Азомекс), обеспечивала
устойчивое пролонгированное снижение АД у пациентов с АГ.
• Лечение хорошо переносилось: не отмечено необходимости в отмене Азомекса ни в
одном из наблюдений. В процессе терапии не было значимых изменений уровней
глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, мочевины, креатинина сыворотки
крови, а также скорости клубочковой фильтрации.
• Антигипертензивный эффект проводимого лечения не отличался в группах с
различной выраженностью и длительностью АГ у пациентов разного пола и возраста.
• S-Амлодипин (Азомекс) является достаточно эффективным и безопасным
антигипертензивным препаратом у лиц с АГ, что оправдывает его использование в
качестве компонента комбинированного антигипертензивного лечения.