Опыт применения амброксола в лечении больных хронической обструктивной болезнью легких

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является серьезной проблемой в здравоохранении вследствие широкой распространенности, прогрессирующего течения, сокращения продолжительности жизни. По данным ВОЗ, в мире ХОБЛ страдают 600 млн человек, а к 2020 г. число больных удвоится. Летальность от этого заболевания значительно возрастает начиная с 70-х гг. ХХ века, причем почти треть умерших от ХОБЛ составляют лица трудоспособного возраста.

Важной проблемой у пациентов с ХОБЛ является изменение физических свойств бронхиального секрета. В ответ на воздействие повреждающего инфекционного и неинфекционного агента первой реакцией слизистой оболочки трахеобронхиального дерева является развитие воспалительной реакции с гиперсекрецией слизи. До определенного момента гиперпродукция слизи носит защитный характер; однако в дальнейшем изменяется не только количество, но и качество бронхиального секрета. Секретообразующие элементы воспаленной слизистой оболочки начинают продуцировать вязкую слизь, так как изменяется ее химический состав в сторону увеличения содержания гликопротеинов. Это, в свою очередь, приводит к увеличению фракции геля, его преобладанию над золем и, соответственно, к повышению вязкостноэластических свойств бронхиального секрета. Развитию гипер- и дискринии способствует также значительное увеличение как количества, так и площади распространения бокаловидных клеток вплоть до терминальных бронхиол.
Изменение вязкостноэластических свойств бронхиального секрета сопровождается существенными качественными изменениями его состава: снижением содержания секреторного IgA, интерферона, лактоферрина, лизоцима – основных компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью.
В результате ухудшения реологических свойств бронхиального секрета нарушается также подвижность ресничек мерцательного эпителия, что блокирует их очистительную функцию. С повышением вязкости скорость движения бронхиального секрета замедляется или полностью прекращается. Густой и вязкий бронхиальный секрет со сниженным бактерицидным потенциалом – хорошая питательная среда для различных микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибков).
Повышение вязкости, замедление продвижения бронхиального секрета способствует фиксации, колонизации и более глубокому проникновению микроорганизмов в толщу слизистой оболочки бронхов. Это приводит к усугублению воспалительного процесса, нарастанию бронхиальной обструкции, формированию оксидативного стресса. В свою очередь, оксидативный стресс с выделением большого количества активных радикалов в воздухоносных путях способствует развитию центрилобулярной эмфиземы, а в дальнейшем приводит к постепенной утрате обратимого компонента бронхиальной обструкции и нарастанию ее необратимого компонента.
Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают необходимого дренажа, развивается кашель, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне (как инфекционного, так и неинфекционного генеза) или образованных эндогенно. Кашель – это защитный рефлекс, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей. Однако защитную функцию он может выполнять только при определенных реологических свойствах мокроты.
Следовательно, в терапии заболеваний органов дыхания, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом, могут быть эффективны препараты, улучшающие реологию бронхиальной слизи, облегчающие отделение патологически измененного бронхиального содержимого, предотвращающие мукостаз и улучшающие мукоцилиарный клиренс. С уменьшением вязкости бронхиального содержимого, облегчением отделения секрета в бронхах устраняется и один из факторов, вызывающих бронхиальную обструкцию, а также уменьшается вероятность микробной колонизации дыхательных путей.
Определенным прорывом в разработке препаратов, влияющих на вязкость мокроты и обладающих мощным отхаркивающим действием, было создание синтетических муколитиков. В настоящее время среди муколитиков препаратом выбора является амброксол, который стимулирует выработку сурфактанта – поверхностно-активного вещества липидо-белково-мукополисахаридной природы, синтезируемого в альвеолярных клетках. Легочный сурфактант является антиателектазным фактором; он выстилает в виде тонкой пленки внутреннюю поверхность альвеол и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания, защищает их от неблагоприятных факторов, способствует регулированию реологических свойств бронхолегочного секрета, улучшению его «скольжения» по эпителию и облегчению выделения мокроты из дыхательных путей.
Амброксол по своему фармакологическому действию является муколитическим препаратом с выраженным отхаркивающим действием. Он разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализуя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты; стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты; стимулирует образование сурфактанта, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства; непосредственно стимулирует движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Препарат также оказывает противокашлевое действие, что имеет большое значение в лечении ряда патологий.
Кроме того, известно о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии амброксола. Он усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgA, а также оказывая подавляющее действие на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли a), усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность. Амброксол обладает также противоотечным действием, что особенно важно при лечении воспалительных заболеваний легких. Также была показана способность амброксола подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток. Особое внимание следует обратить на потенцирование амброксолом действия антибиотиков. Успех антибактериальной терапии зависит не только от чувствительности патогенного микроорганизма, но и от концентрации препарата в очаге инфекции. Этот фармакологический аспект особенно важен при лечении бактериальных инфекций дыхательной системы.

Цель исследования
Оценка клинической эффективности препарата Флавамед^® (компания Berlin-Chemi Menarini, Германия) в комплексном лечении больных ХОБЛ.

Материалы и методы
В исследование было включено 64 пациента с диагнозом ХОБЛ, получавшие базисную терапию бронхолитиками.
Больные были рандомизированы в две группы – 1-ю и 2-ю в соотношении 1:1. Пациенты 1-й группы (32 человека) получали бронхолитическую терапию; во 2-й группе (32 больных) на фоне бронхолитической терапии пациентам дополнительно назначали препарат Флавамед в дозе 30 мг 3 раза в сутки в течение 1-й недели, затем по 30 мг 2 раза в сутки. Таблетки Флавамеда пациенты принимали после еды, не разжевывая и запивая стаканом воды. Клиническое наблюдение за динамикой их состояния продолжалось в течение 4 нед.

Критерии включения
Общие критерии:
· женщины и мужчины в возрасте 30-70 лет;
· наличие письменного информированного согласия.
Пульмонологические критерии:
· пациенты с ХОБЛ в стабильной фазе (вне обострения);
· ОФВ₁ ≤80% от должного уровня;
· ОФВ₁/функционная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <70%.

Критерии исключения
· Пациенты с бронхиальной астмой, бронхоэктатической болезнью, аллергией к компонентам препарата, легочным туберкулезом, муковисцидозом, онкологической патологией.
· Пациенты с дыхательной недостаточностью и потребностью в кислородотерапии.
· Почечная недостаточность (креатинин >150 мкмоль/л), тяжелая патология печени (АЛТ, АСТ в ≥2 раза превышают верхнюю границу нормы), нестабильная стенокардия напряжения, тяжелая артериальная гипертензия, не контролируемая терапией (систолическое артериальное давление ≥180 мм рт. ст., диастолическое ≥110 мм рт. ст.), сердечная недостаточность (III и IV функциональный класс по NYHA).
· Пациенты с необходимостью продолжения запрещенного сопутствующего лечения.
· Лечение кортикостероидами (ингаляционными и пероральными) в течение 2 мес, предшествующих началу исследования.
· Лечение Флавамедом в течение 30 дней, предшествующих началу исследования.
· Психические и поведенческие расстройства.
· Больные наркоманией и токсикоманией.
· Участие в других клинических наблюдениях в течение последних 3 мес.
· Беременные (положительный тест на беременность) или кормящие матери.
· Планирование беременности в течение периода наблюдения.
· Нежелание/неспособность пациента соблюдать назначения врача.
Комплексное обследование включало: оценку клинических симптомов, цитологическое исследование индуцированной мокроты, компьютерную спирографию, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, ЭКГ.
Для оценки эффективности терапии Флавамедом использовалась индивидуальная карта больного, которая включала ежедневную оценку по балльной шкале таких симптомов: кашель (0 – отсутствует, 1 – редкий, 2 – умеренно выраженный, 3 – выраженный, 4 – сильный); характер и количество мокроты (0 – отсутствует, 1 – слизистая в небольшом количестве, 2 – слизистая в большом количестве, 3 – слизисто-гнойная, 4 – гнойная); консистенция мокроты (0 – отсутствует, 1 – легко откашливается, 2 – откашливается после незначительных усилий, 3 – вязкая, откашливается с трудом, 4 – вязкая, не откашливается); характер и количество хрипов (сухие хрипы: 0 – отсутствуют, 1 – единичные, 2 – умеренное количество, 3 – рассеянные).
Пациенты оценивали эффективность терапии по балльной шкале (0 – отсутствие эффекта, 1 – незначительный, 2 – удовлетворительный, 3 – хороший, 4 – отличный эффект).
Анализ влияния терапии на клинические симптомы ХОБЛ проводили по дневникам, заполненным пациентами в ходе исследования. Выраженность симптомов больные оценивали в баллах с использованием специальной шкалы. При оценке влияния терапии на клинические проявления ХОБЛ в обеих группах отмечена тенденция к уменьшению основных симптомов.

Результаты и обсуждение
Результаты сравнительного анализа динамики клинических симптомов и ОФВ₁ на фоне двух различных схем лечения больных ХОБЛ представлены в таблице 1. Согласно данным, во 2-й группе пациентов с ХОБЛ на фоне лечения Флавамедом имела место более значительная регрессия характера кашля по сравнению с 1-й группой (1,5 раза).
Сравнительный анализ мобильности тахипноэ на фоне лечения у больных с обострением ХОБЛ также выявил преимущество терапевтической схемы с использованием препарата Флавамед. Было установлено, что у больных 2-й группы уменьшение одышки в стадии клинической стабилизации было в 1,8 раза значительнее по сравнению с 1-й группой. Достоверно значимые различия этого клинического симптома на фоне приема препарата Флавамед зарегистрированы уже на 10-е сутки терапии.
Статистическая значимость p<0,05, полученная при межгрупповом сравнении по изменению в симптоматике кашля, свидетельствует о том, что, по результатам терапии, группы значимо различались и уменьшение кашля на фоне получаемой терапии Флавамед было более выраженным на протяжении всего периода наблюдения.
Анализ результатов оценки других симптомов ХОБЛ не выявил как статистически значимых различий в динамике изучаемых показателей в ходе программы, так и статистически значимых различий по данным показателям между группами больных.
В таблице 2 представлена динамика симптомов на 28-й день лечения в исследуемых группах. В группе Флавамеда по сравнению с 1-й группой наблюдалось значимое уменьшение консистенции мокроты: она стала менее вязкой, легко откашливаемой.
Пациенты оценивали эффективность терапии по улучшению самочувствия, отхождению мокроты, уменьшению кашля (по балльной шкале).
Состояние пациента за время наблюдения оценивали врач и сам пациент.
По оценке эффективности лечения группы статистически значимо различались между собой. С точки зрения лечащего врача, у большинства пациентов в группе Флавамеда наблюдалось улучшение состояния различной степени – у 24 (75%) из 32 лиц; в группе сравнения улучшение состояния за время наблюдения исследователи отметили у 15 (46,9%) из 32 пациентов. Согласно оценке терапии самими пациентами в основной группе большинство больных также отметили в своем состоянии улучшение различной степени – 25 (78,1%) из 32 пациентов; в группе сравнения улучшение состояния к концу наблюдения отметили 17 (53,1%) из 32 больных.
В значительной мере преимущества включения Флавамеда в схему терапии стабильной ХОБЛ проявились при оценке проводимой терапии исследователями и пациентами. Как известно, в клинике ХОБЛ существенное значение имеют системные проявления заболевания, проявляющиеся в первую очередь в ощущениях больных. В этой связи полученное при самооценке состояния больными ХОБЛ существенное превосходство у пациентов, принимавших Флавамед, имеет важное клиническое значение. Стоит отметить, что более высокий процент улучшения в ходе терапии в группе Флавамеда отметили и пациенты, и исследователи.
Проведенный анализ безопасности позволяет сделать вывод о хорошем профиле безопасности Флавамеда в качестве дополнения к стандартной терапии ХОБЛ. Добавление Флавамеда к стандартной терапии бронходилататорами не приводило к какому-либо увеличению частоты нежелательных явлений. При этом не было установлено сколько-нибудь значимых показаний к ограничению применения препарата.

Выводы
Полученные в ходе данного открытого сравнительного рандомизированного исследования результаты позволяют сделать такие выводы:
· Добавление в схему лечения больных стабильной ХОБЛ препарата Флавамед может усиливать клиническую эффективность лечения, что проявляется в сокращении сроков редукции таких основных симптомов болезни, как кашель и одышка, а также в более значительном уменьшении их выраженности.
· При использовании препарата может уменьшаться выраженность кашля, а также снижаться потребность в применении ингаляций сальбутамола.
· Терапия с применением Флавамеда у пациентов с ХОБЛ позволяет замедлить прогрессивное снижение показателя ОФВ₁.
· На фоне терапии с использованием Флавамеда улучшалось качество жизни пациентов.
· Число побочных эффектов при добавлении в схему терапии Флавамеда не увеличивается по сравнению со стандартной терапией с применением бронходилататора.

Список литературы находится в редакции.