27 березня, 2015

Перспективы использования цетуксимаба в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи

Автори:

И.С. Романов, старший научный сотрудник отдела хирургии опухолей головы и шеи НИИ клинической онкологии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва, Россия

Рак головы и шеи – широкое понятие, объединяющее опухоли, возникающие на слизистой оболочке различных отделов верхних дыхательно-пищеварительных путей. Наиболее часто встречающиеся локализации этой патологии – полость рта, гортань, ротоглотка, гортаноглотка и носоглотка.

Рак головы и шеи (включая полость рта, глотку, гортань и др.) составляет 5% всей опухолевой патологии в мире. В 2002 г. зарегистрировано более 500 тыс. новых случаев рака головы и шеи и 300 тыс. смертей от него. Плоскоклеточная форма рака составляет более 95% всех форм рака головы и шеи.
Почти в 100% случаев рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) экспрессируется плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ), что, как правило, ассоциируется со снижением безрецидивной и общей продолжительностями жизни. Цетуксимаб (Эрбитукс, «Мерк Сероно», Дармштадт, Германия) представляет собой моноклональное антитело IgG₁, которое обладает высоким сродством к эпидермальному фактору роста (EGF) и, взаимодействуя с экстрацеллюлярным доменом рецептора EGFR, блокирует лиганд-индуцированный процесс фосфорилирования EGFR. В результате прекращается подача сигнала к ядру клетки и, соответственно, происходит подавление пролиферации клетки, ангиогенеза, опухолевой инвазии, метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности клетки к лучевой и химиотерапии (рис. 1).
В исследованиях in vitro и in vivo с использованием культур опухолевых клеток и человеческих ксенографтных моделей было показано, что цетуксимаб ингибирует выработку некоторых ангиогенных факторов (включая VEGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF), интерлейкина (IL-8) и способствует выработке собственных Т-киллеров, вызывающих лизис опухолевой клетки.
Согласно результатам проведенных исследований І фазы, период полувыведения цетуксимаба составляет 70-100 ч. Уровень препарата был максимально эффективным и постоянным при клиренсе 0,0022 л/ч/м² в дозовом режиме от 250-400 мг/м² при еженедельном введении. В связи с этим стандартный режим введения цетуксимаба составляет 400 мг/м² в виде 2-часовой инфузии в 1-й день и в последующем еженедельно 250 мг/м² во время 1-часовой инфузии. Перед каждым введением цетуксимаба больные обязательно должны принимать антигистаминные средства. Препарат хранится при температуре от 2 до 8°С.
Данные преклинических исследований в различных клеточных линиях и опухолевых ксенографтах продемонстрировали синергичный эффект комбинирования химио- или лучевой терапии (ЛТ) с цетуксимабом. Такие взаимодействия очень важны в комплексном лечении, применяемом в настоящее время при ПРГШ. Синергичные и зависящие от концентрации эффекты подавления роста наблюдались в культурах опухолевых клеток и ксенографтов, леченных цетуксимабом и цисплатином. В различных подобных моделях, включая происходившие из ПРГШ, комбинация цетуксимаба с ЛТ достигала наивысшего контроля опухолевого роста по сравнению с лечением каким-либо одним агентом.
Этот эффект хорошо проиллюстрирован данными Huang и Harari, которые исследовали влияние цетуксимаба на модулирование ответа на ЛТ человеческих опухолевых клеток ПРГШ и ксенографтов. Авторы обнаружили, что лечение с применением только ЛТ или цетуксимаба двух человеческих ПРГШ ксенографтов, происходивших из независимых клеточных линий и поддерживающихся на атимических мышах, давало частичное подавление клеточного роста у обоих. В то же время комбинированное лечение цетуксимабом и ЛТ приводило к полной регрессии как у вновь установленных (20 мм³), так и у стабильно установленных (100 мм³) опухолевых ксенографтов в течение 55-100 дней наблюдения. В результате комбинированное лечение способствовало аккумулированию клеток в наиболее радиочувствительных фазах клеточного цикла (G₁, G₂-M). Предполагается, что в итоге от сублетального и потенциально летального повреждения путей восстановления в клеточных культурах ПРГШ цетуксимаб оказывает сильный подавляющий эффект на постлучевое восстановление повреждений ДНК.
Лечение ПРГШ составляет большую проблему, поскольку на всех этапах развития болезни требуется тщательный мультидисциплинарный подход для выбора существующих опций лечения больных (рис. 2). На сегодня остается много нерешенных вопросов в выборе подходов к лечению этой патологии. К тому же зачастую выбор варианта терапии зависит от так называемых парамедицинских факторов: к врачу какой специальности попал больной на первичный прием; каков уровень хирургов клиники как специалистов в узкой области лечения опухолей головы и шеи; материально-техническое оснащение клиники, доступность химиопрепаратов и др.

Цетуксимаб в лечении местнораспространенного ПРГШ
Пациенты, обратившиеся к врачу на ранних стадиях болезни (І-ІІ стадии), достаточно успешно лечатся с помощью хирургических методов лечения, ЛТ или комбинации этих методов (табл. 1). К сожалению, приблизительно 60% пациентов обращаются к врачу уже в запущенных стадиях развития болезни (III-IV стадии).
Основные медицинские факторы, влияющие на выбор лечебной тактики при местнораспространенном ПРГШ:
· стадия развития болезни;
· состояние пациента;
· планирование сохранения органов;
· риск развития местных и отдаленных рецидивов.
Лечение местнораспространенного ПРГШ, основанное на хирургии и послеоперационной ЛТ или только на ЛТ, дает уровни 5-летней выживаемости от 10 до 40%. Развитие активных режимов химиотерапии инициировало проведение интенсивных клинических исследований в области лечения опухолей головы и шеи. На ежегодном конгрессе ASCO (1982) сотрудники Wayne State University описали 34 первичных, ранее не леченных пациентов, получивших 2-3 цикла полихимиотерапии (цисплатин + 5-фторурацил), 93% из которых показали клинический объективный ответ, а 63% – полную регрессию опухоли. Исследователи отметили, что опухоли, чувствительные к химиотерапии, чувствительны и к ЛТ.
Индукционная химиотерапия может отобрать опухоли, являющиеся хорошими кандидатами для ЛТ, позволяя произвести хирургическое вмешательство на ранних этапах лечения в случае неудовлетворительной регрессии; не компрометирует последующей операции или отдаленного локорегионарного контроля; снижает отдаленное метастазирование, позволяет сохранить органы, но не улучшает выживаемости. Основной недостаток этого подхода состоит в том, что химиотерапия применяется только для отбора пациентов и в недостаточных дозах для оказания реального влияния на выживаемость.
У некоторых групп пациентов конкурентная химиолучевая терапия (ХЛТ) позволяет повысить выживаемость по сравнению с ЛТ. Согласно результатам нескольких больших рандомизированных исследований (в каждой группе исследования – более 100 человек), сравнивающих ХЛТ с ЛТ, 2- и 3-летняя выживаемость при ХЛТ повышалась с 9 до 25% с соответствующим улучшением уровня локорегионарного контроля с 6 до 18%.
ЛТ является существенной частью лечения как ранних стадий, так и местнораспространенных форм ПРГШ. Введение таких схем с модифицированным фракционированием, как ускоренное фракционирование (гиперфракционирование), улучшает ответ опухоли на лечение, но, к сожалению, ведет к усилению степени острых лучевых реакций. В настоящее время ХЛТ, обычно включающая химиотерапию на основе платиносодержащих препаратов, является стандартным нехирургическим подходом к лечению местнораспространенного ПРГШ у пациентов, подходящих для проведения химиотерапии, улучшая выживаемость у некоторых групп пациентов. Однако следует учитывать, что преимущества ХЛТ снижаются с увеличением возраста пациента. Эффект от ХЛТ может быть большим, если она основывается на модифицировании фракционирования по сравнению со стандартными режимами ЛТ. Однако ХЛТ ассоциируется с сильно выраженной острой токсичностью, включающей связанные с ЛТ побочные эффекты, в частности мукозиты. У некоторых пациентов такая токсичность может быть крайне сильной и даже представлять угрозу для жизни. При ХЛТ часто встречаются сильно выраженные поздние лучевые реакции, особенно у пожилых пациентов, при распространенной стадии заболевания, а также если первичная опухоль локализуется в гортани или гортаноглотке.
Применение комбинации цетуксимаба в сочетании с ЛТ продемонстрировало большую эффективность по сравнению с использованием у больных местнораспространенным ПРГШ только ЛТ. Первые данные об активности такой схемы лечения были получены в исследовании І фазы, в котором использование комбинации цетуксимаба и ЛТ привело к объективным ответам у всех пациентов, с 13 полными и 2 частичными регрессиями. Эффективность цетуксимаба была подтверждена результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы с участием более 400 пациентов с местнораспространенным ПРГШ. В исследование включались пациенты с плоскоклеточным раком ротоглотки, гортаноглотки или гортани в стадии III и IV без отдаленных метастазов, не получавшие ранее химиотерапию, ЛТ и не подвергавшиеся хирургическим вмешательствам по поводу рака головы и шеи. Пациенты были рандомизированы в группы либо для проведения только ЛТ, либо в комбинации с цетуксимабом (начальная доза 400 мг/м² с последующими еженедельными введениями по 250 мг/м²; начальную дозу вводили за неделю до начала ЛТ). В исследовании применяли три режима фракционирования ЛТ, которые назначались по выбору исследователя: традиционное ежедневное (суммарная очаговая доза (СОД) 70 Гр за 35 фракций), облучение 2 раза в день (СОД 72-76,8 Гр за 60-64 фракции) или с одновременным бустом (boost) (СОД 72 Гр за 42 фракции). Пациентов распределяли в соответствии с оценкой статуса по шкале Карновского (60-80 против 90-100), наличием регионарных метастазов (N₀ против N+), стадией опухоли (Т₁-Т₃ против Т4) и указанными режимами фракционирования ЛТ. Из 208 пациентов, рандомизированных в группу с применением цетуксимаба, 90% получили все запланированное лечение.
Добавление цетуксимаба к ЛТ привело к значительному улучшению продолжительности локорегионарного контроля по сравнению с группой ЛТ (24,4 против 14,9 мес; рис. 3). В группе цетуксимаба и ЛТ отмечено 32% снижение риска локорегионарного прогрессирования по сравнению с группой ЛТ. Комбинация цетуксимаба и ЛТ показала улучшение медианы выживаемости на 20 мес по сравнению с группой ЛТ. Медиана выживаемости в группе комбинации цетуксимаба и ЛТ составила 49 мес по сравнению с 29,3 мес у пациентов, получавших только ЛТ (рис. 4). В группе цетуксимаба и ЛТ отмечено 26% снижение риска смерти и 30% уменьшение риска прогрессирования заболевания по сравнению с группой ЛТ. Таким образом, 3-летняя общая выживаемость (p=0,05), локорегионарный контроль (p<0,01) и безопухолевая выживаемость (p=0,04) были значительно выше в группе цетуксимаба и ЛТ.
Это исследование первым установило, что таргетная терапия может улучшать исходы лечения при ПРГШ в комбинации с ЛТ, и продемонстрировало значительные клинические выгоды такого лечения. В этом исследовании была показана высокая эффективность комбинации цетуксимаба и ЛТ без усиления таких побочных эффектов, традиционно связанных с применением ЛТ, как мукозиты, ксеростомия и дисфагия (табл. 2).
Пока не проводилось рандомизированных исследований по изучению применения цетуксимаба в комбинации с ЛТ по сравнению с конкурентной ХЛТ. Рассмотрение данных исследования Bonner в контексте сравнения с результатами крупных рандомизированных исследований по лечению местнораспространенного ПРГШ с применением ХЛТ представляет определенные трудности из-за различий в методологии испытаний. Однако оценка относительной эффективности может быть выведена при рассмотрении различий в выживаемости между группами внутри исследований. Результаты испытания Bonner были рассмотрены в отношении результатов нескольких крупных опубликованных рандомизированных исследований (в каждой группе рандомизации – более 100 пациентов) и сравнивавших применение ЛТ и ХЛТ при местнораспространенном ПРГШ (табл. 3). Во всех этих исследованиях медиана общей выживаемости для групп ХЛТ колебалась от 20 до 47 мес и была большей, чем у соответствующих групп ЛТ в самостоятельном варианте (от 13 до 29 мес). При этом медианы выживаемости при ХЛТ были меньше, чем достигнутые в группе цетуксимаб + ЛТ в исследовании Bonner. Следует отметить, что преимущество в 20 мес относительно медианы выживаемости в группе цетуксимаб + ЛТ над группой ЛТ больше, чем в других подобных исследованиях, данные которых дают преимущество ХЛТ над ЛТ от 7 до 18 мес (рис. 5) Особенно важно, что схема цетуксимаб + ЛТ очень хорошо переносится, что способствует проведению полной схемы лечения. В то же время высокотоксичные схемы ХЛТ с применением платиносодержащих препаратов далеко не всегда позволяют провести все циклы лечения с запланированной дозой химиопрепаратов.

Рецидивный и/или метастатический ПРГШ
Хирургическое лечение местного рецидива или регионарного метастаза ПРГШ после предшествующего радикального ХЛТ может быть предложено от 15 до 30% пациентов с каким-либо шансом на длительную выживаемость. Пациентам, которые не подходят для хирургического лечения, обычно в качестве лечения первой линии предлагается химиотерапия. В настоящее время активность в режимах монохимиотерапии с уровнем объективного ответа около 15% показали цисплатин, карбоплатин, метотрексат, 5-фторурацил, блеомицин и таксаны. Основой для многих комбинаций химиопрепаратов, применяющихся в лечении пациентов с этой патологией, является цисплатин. До недавнего времени комбинация цисплатина с 5-фторурацилом или таксанами была наиболее часто применяемым режимом, обеспечивая уровень объективных ответов от 30 до 40%. Однако в общем медиана выживаемости не улучшалась по сравнению с применением монотерапевтических режимов и оставалась на уровне от 6 до 9 мес. Проявления токсичности, связанные с применением цисплатина (гемо-, нефро-, нейро- и ототоксичность), ограничивают попытки применения более высоких доз препарата.
Пациенты с ПРГШ нуждаются в разработке более современных химиотерапевтических средств, но за последние 25 лет не появилось комбинаций химиопрепаратов, улучшающих медиану их выживаемости. При сравнении данных крупных рандомизированных исследований становится очевидным, что в течение последних десятилетий врачи и ученые «топтались на месте» (табл. 4).
Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эффективности включения цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ. В недавно завершенном Европейском исследовании III фазы EXTREME были продемонстрированы преимущества применения цетуксимаба (Эрбитукса) в комбинации с цисплатином/карбоплатином и 5-фторурацилом в лечении первой линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ (рис. 6). Всего в исследование было включено 442 пациента для проведения полихимиотерапии с использованием цисплатина/карбоплатина и 5-фторурацила с добавлением цетуксимаба или без него. Согласно результатам исследования, медиана выживаемости была значительно больше у пациентов, леченных с применением цетуксимаба и полихимиотерапии, по сравнению с группой, получавшей только полихимиотерапию, – 10,1 против 7,4 мес (p=0,036; рис. 7). Добавление цетуксимаба к стандартной схеме полихимиотерапии практически в 2 раза увеличило медиану выживаемости больных без прогрессирования болезни (5,6 против 3,3 мес). Анализ безопасности показал, что добавление цетуксимаба не увеличило количества характерных побочных эффектов, свойственных стандартной полихимиотерапии (цисплатин + 5-фторурацил; рис. 8).
Прогрессирование рецидивного и/или метастатического ПРГШ после использования полихимиотерапии на основе цисплатина
Пациенты с рецидивным или метастатическим ПРГШ, у которых после использования полихимиотерапии, основанной на цисплатине, наблюдается прогрессирование патологии, имеют крайне плохой прогноз. В исследовании Leon и соавт. у 150 таких пациентов, получавших различные виды лечения после прогрессирования на химиотерапии с применением цисплатина, медиана выживаемости составила всего 3,4 мес. К тому же для ведения таких пациентов не разработаны стандартные терапевтические подходы, поэтому многие из них, часто находясь в достаточно плачевном состоянии после предшествующего лечения, получают только поддерживающую терапию.
Применение цетуксимаба оценивали в лечении у пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ, у которых было отмечено прогрессирование после использования полихимиотерапии на основе цисплатина. Два исследования II фазы оценивали цетуксимаб в комбинации с полихимиотерапией с использованием цисплатина (с применением тех же доз и схем, на которых у пациента было отмечено прогрессирование; n=96 и n=79 соответственно). В третьем исследовании II фазы анализировали использование цетуксимаба в режиме монотерапии (n=103). Уровень объективных ответов и медиана выживаемости при использовании комбинации цетуксимаба и цисплатина/карбоплатина в европейском исследовании составили 10% и 6,1 мес, в американском испытании – 10% и 5,2 мес, у пациентов, леченных цетуксимабом в режиме монотерапии, – 13% и 5,9 мес. Во всех трех исследованиях отмечена хорошая переносимость цетуксимаба; наибольшее количество побочных реакций было связано с развитием типичных для применения препарата кожных реакций. При сравнении этих данных были сделаны следующие выводы:
· при монотерапии цетуксимабом медиана выживаемости составила около 6 мес;
· средний показатель медианы общей выживаемости при применении монотерапии цетуксимабом был на 2,5 мес больше, чем при использовании стандартных схем второй линии терапии, применяемых у данной категории больных; при этом повторное введение в схему платины не давало дополнительного эффекта по сравнению с монотерапией цетуксимабом.

Клинические случаи
Больному Г., 49 лет по поводу рака языка Т2N0М0 (ІІ стадия) в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в августе-ноябре 2004 г. была проведена ХЛТ: два курса неоадъювантной полихимиотерапии (цисплатин + 5-фторурацил) и ЛТ до СОД 36 Гр. На втором этапе планировалось хирургическое вмешательство, от которого больной отказался. При контрольном осмотре через 2 мес после окончания ХЛТ зафиксирована полная регрессия опухоли. В августе 2005 г. больной обратился в поликлинику РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с жалобами на появление язвы в области языка и дна полости рта справа, а также резкие боли. Выявлен неоперабельный рецидив рака языка. При поступлении у больного был выраженный болевой синдром, купируемый приемом наркотического анальгетика MST, питание осуществлялось через носопищеводный зонд. Объективно при осмотре у больного определялся массивный опухолевый инфильтрат в области дна полости рта и боковой поверхности языка справа с изъязвлением, покрытым некротическим налетом (рис. 9). С 05.09.2005 г. больной начал получать полихимиотерапию по протоколу EXTREME с использованием цетуксимаба, цисплатина и 5-фторурацила. Пациенту проведено шесть курсов полихимиотерапии. После 6-го курса полихимиотерапии у больного отмечена полная регрессия опухоли с эпителизацией опухолевого дефекта и исчезновением болевого синдрома (рис. 10). По плану протокола больному было продолжено лечение цетуксимабом в монотерапевтическом режиме. На сегодня сохраняется полная регрессия опухоли, больной вернулся к трудовой деятельности. На представленном фотоснимке видно, что опухолевая язва в полости рта отсутствует, у больного нормально эпителизирована слизистая оболочка дна полости рта и боковой поверхности языка с соответствующей их деформацией после наступления полной регрессии опухоли (рис. 11).
Больной П., 34 лет по поводу рака языка Т1N0М0 с сентября по ноябрь 2006 года получил в одном из московских онкологических учреждений сочетанную ЛТ с полной регрессией. В июле 2007 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН по поводу рецидива рака языка с метастазами в лимфатические узлы шеи справа была выполнена операция половинной электрорезекции языка справа и фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи справа. В ноябре 2007 г. по поводу продолженного роста опухоли больному выполнено повторное хирургическое вмешательство в объеме резекции тканей дна полости рта, сегментарной резекции нижней челюсти. В январе 2007 г. у пациента вновь выявлен продолженный рост опухоли с внутрикожными метастазами (рис. 12). С 21.01.2008 г. больной начал получать полихимиотерапию по схеме цетуксимаб 400 мг/м² в 1-й день, цетуксимаб 250 мг/м² на 8-й и 15-й день первого цикла и на 1, 8, 15-й день последующих циклов, цисплатин 100 мг/м² в/в капельно в 1-й день, 5-фторурацил по 1000 мг/м² каждые 24 ч (непрерывная 96-часовая в/в инфузия) в течение 1-4-го дней. В настоящее время больному проведено шесть курсов полихимиотерапии, в результате которой отмечена полная регрессия опухолевого процесса с исчезновением внутрикожных метастазов (рис. 13).
Таким образом, на основании проанализированных данных можно констатировать, что цетуксимаб дает значительные клинические возможности для лечения ПРГШ. Добавление цетуксимаба на любом из этапов лечения больного ПРГШ позволяет получить определенные клинические выгоды и обеспечивает прорыв в современной терапии этой патологии.

Список литературы находится в редакции.

Номер: № 17/1 Жовтень - Тематичний номер «Онкологія»