Комбинированное лечение больных колоректальным раком с синхронными метастазами в печени с применением циторедуктивных операций и различных режимов химиотерапии

Колоректальный рак (КРР) занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости и смертности. Несмотря на совершенствование диагностики, у 20% больных выявляют отдаленные метастазы уже на этапе установления диагноза, еще у 30-50% – при последующем динамическом наблюдении.
Наиболее распространенным вариантом противоопухолевого лечения больных метастатическим КРР (МКРР) является системная химиотерапия (XT). Последние 40 лет основным препаратом для XT являлся фторурацил (ФУ). В целом клиническая эффективность использования ФУ как монотерапии не высока: по данным метаанализа медиана выживаемости составляет 6-8 мес. За последние 10 лет арсенал химиотерапевтических средств пополнили три противоопухолевых препарата: иринотекан (ингибитор топоизомеразы I), оксалиплатин (препарат платины третьего поколения) и пероральный фторпиримидин капецитабин.
В настоящее время иринотекан и оксалиплатин остаются наиболее активными препаратами для лечения МКРР. Во многочисленных исследованиях рассматривают различные комбинации этих препаратов в виде трех и более компонентов цитостатиков в разных терапевтических режимах 1-2-й линий. При последовательном применении двух наиболее активных современных режимов комбинированной XT (FOLFOX, FOLFIRI) медиана общей выживаемости больных составляет около 20 мес, то есть существенно превосходит таковую больных, получавших XT по поводу МКРР до 1998 г. (по данным метаанализа CRCCG она составляла всего 11,7 мес).
Результаты анализа литературных данных демонстрируют возрастающий интерес к проблеме хирургического лечения больных МКРР. Это, с одной стороны, обусловлено совершенствованием хирургической техники, успехами анестезиологии и реанимации, появлением мощных антибактериальных препаратов; а с другой – достижениями XT и появлением новых препаратов и схем лечения. В связи с этим возрос интерес к циторедуктивным операциям, которые заключаются в удалении первичной опухоли с одновременным полным или частичным удалением отдаленных метастазов. В ряде случаев отдаленные метастазы удаляют в различные сроки после выполненной циторедуктивной или радикальной операции. Циторедуктивные операции при КРР – это в первую очередь удаление метастазов в печени, несколько реже – удаление одиночных метастазов в легком, яичнике и других органах.
В настоящее время резекции печени остаются золотым стандартом в лечении метастазов КРР этой локализации. В нескольких ретроспективных исследованиях сравнивали продолжительность жизни больных с потенциально резектабельными метастазами в печени и пациентов после оперативного лечения. Результаты показали, что от 25 до 30% пациентов после резекции метастазов в печени пережили 5-летний рубеж, в то время как ни один из нелеченных пациентов не прожил 5 лет.
Существуют два направления в лечении: в случае первично резектабельных метастазов выполняется оперативное вмешательство; в случае нерезектабельных метастазов проводится неоадъювантное лечение с целью перевести новообразование в резектабельную форму, достичь регрессии опухоли посредством применения лекарственной терапии. В случае билобарных множественных метастазов возможно выполнение комбинированного лечения: гемигепатэктомия + криовоздействие или коагуляционное лучевое воздействие на остаточные метастазы, если их не более трех и их размеры не превышают 3 см. В последнее время все чаще применяют стратегию двухэтапной гемигепатэктомии с использованием химиоэмболизации.
Резекции печени по поводу отдаленных метастазов – как синхронных, так и возникших в различные сроки после радикальных операций – приносят удовлетворительные результаты: 5-летняя выживаемость составляет 30-40%. К сожалению, рецидивы заболевания после операции возникают в 20-60% случаев, однако в 1/3 случаев возможно выполнение повторных резекций. Результаты повторных операций также обнадеживающие – показатели 5-летней выживаемости составляют, по данным различных авторов, от 30 до 40%. Отдаленные результаты во многом зависят от количества метастазов, их размеров и локализации. Результаты резекции печени ассоциированы с худшим прогнозом в случае более 4 метастазов, при наличии внепеченочных метастазов и при границах резекции менее 1 см от опухоли. В результате проведенного анализа нескольких ретроспективных исследований (1568 больных) к этим прогностическим факторам риска отнесли также метахронный характер метастазов, стадию первичного процесса (III стадия), длительность безрецидивного периода (<12 мес), уровень ракового эмбрионального антигена (>200 нг/мл).
По данным D. Elias и соавт., 5-летняя выживаемость после синхронных резекций печени с удалением внепеченочных метастазов составила 29%. Авторы отмечают, что наличие внепеченочных метастазов не может являться абсолютным противопоказанием к оперативному лечению.
В последнее время широкое распространение получили методы комбинированного лечения больных с метастатическим поражением печени. Лечение включает использование адъювантной или неоадъювантной XT. В результате использования комбинаций цитостатиков, таких как оксалиплатин и иринотекан, таргетных препаратов (бевацизумаб, цетуксимаб) в неоадъювантном режиме в 40-60% случаев достигается объективный эффект и тем самым повышается возможность увеличить количество резектабельных больных. Тем не менее единый подход к циторедуктивному лечению и проведению комбинированного лечения больных МКРР не сформирован. Вопросы проведения неоадъювантной или адъювантной XT, а также виды различных режимов и их продолжительность дискутируются.
Цель исследования – улучшить отдаленные результаты лечения больных КРР с метастазами в печени в результате применения циторедуктивных операций и XT.

Материалы и методы
Проанализированы предварительные результаты лечения 154 больных МКРР IV стадии, находившихся на лечении в отделении абдоминальной онкологии Национального института рака МЗ Украины с 1998-2007 гг. Все пациенты подлежали паллиативным оперативным вмешательствам. Полная циторедукция включала удаление первичной опухоли с резекцией всех метастазов в печени, частичная (паллиативная операция) – удаление первичной опухоли без резекции печени или с неполной резекцией.
Все пациенты получали XT в адъювантном режиме. Курсы ХТ начинали на 20-30-е сутки после операции. Использовали один из следующих режимов XT:
1. FOLFOX – оксалиплатин 85 мг/м² в 1-й день (2 ч) + кальций фолинат (КФ) 200 мг/м² (2 ч) + ФУ 400 мг/м² струйно + 2400 мг/м² 46-часовая инфузия каждые 2 нед.
2. FOLFIRI – иринотекан 180 мг/м² (1,5 ч) + КФ 200 мг/м² (2 ч) + ФУ 400 мг/м² струйно + 2400 мг/м² 46-часовая инфузия каждые 2 нед.
3. ФУ/КФ – ФУ 425 мг/м² внутривенно болюсно в 1-5-й день; КФ 20 мг/м² болюсно в 1-5-й день каждые 4 нед.
Исходили из равнозначного эффекта лечения схемы FOLFIRI и FOLFOX, полученного в результате крупного международного исследования GERGOR.
В 18% случаев заменяли ФУ на капецитабин с использованием схем XELOX/XELIRI. Во всех случаях использовали общепринятые препараты сопровождения (антиэметики, антигистаминные средства и т. д.).
Диагностику осуществляли на основании клинических симптомов заболевания, объективных данных, результатов лабораторных, рентгенологических, эндоскопических, ультразвуковых методов исследования и компьютерной томографии (КТ) (у всех пациентов до, в процессе и после окончания лечения), исследования онкомаркера РЭА.
Эффективность XT в исследуемых группах оценивали по изменению суммы размеров выявленных метастатических очагов в соответствии с критериями REG 1ST и учетом данных КТ.

Результаты и обсуждение
Изучены результаты лечения 154 больных, мужчин – 74 (48%), женщин – 80 (52%). Возраст пациентов варьировал от 35 до 80 лет, средний возраст составлял 59 лет.
Преимущественной гистологической структурой была аденокарцинома различной степени дифференциации: высокодифференцированная – 26 (16,8%), умеренно дифференцированная – 98 (63,6%), низкодифференцированная – 20 (13,1%), слизистая аденокарцинома – 10 (6,5%).
Локализация первичной опухоли была такой: ободочная кишка – 98 (64%) больных, из них в 46 (47%) опухоль была в сигмовидной кишке и ректосигмоидном отделе; прямая кишка – 56 (36%) больных. Преобладали опухоли сигмовидной и прямой кишки.
У всех больных диагностированы синхронные метастазы в печени. Билобарные множественные метастазы выявлены у 89 (58%), монолобарные – у 65 (42%) пациентов. В зависимости от относительного объема поражения печеночной паренхимы метастазами (согласно классификации L. Gennary, 1982) больных подразделили на группы: I стадия (<25% поражения) – 48 (31,2%); II (25-50% поражения) – 68 (44,2%); III – (>50% поражения) – 38 (24,6%).
Объем операции определялся локализацией, количеством и размером метастатических очагов. Полная циторедукция выполненена у 43 (28%) больных: одномоментные комбинированные операции проведены у 40 пациентов, а у 3 метастазы в печени были удалены на втором этапе с интервалом 1-2 мес после первой операции. При метастазах в печени выполнили 23 анатомических резекции (левосторонняя гемигепатэктомия – 8, правосторонняя гемигепатэктомия – 5, трисегмент- и бисегментэктомии – 10) и 20 атипичных резекций. У 8 больных метастазы локализовались билобарно. Полная циторедукция выполнена у 28 (65%) больных с поражением паренхимы I стадии и у 15 (35%) больных II стадии согласно классификации L. Gennary.
Послеоперационные осложнения наблюдались у 29 (20,1%) больных, случаев послеоперационной летальности не отмечено. Основными осложнениями были гнойно-септические, в том числе связанные с несостоятельностью анастомоза и некрозом низведенной кишки, и сердечно-сосудистые осложнения. Следует отметить, что не более чем в половине (15 из 29) наблюдений развитие хирургических осложнений после операции на брюшной полости можно связать с фактом циторедуктивной операции, то есть с удалением отдаленных метастазов. Например, специфическими осложнениями резекций печени были правосторонний плеврит, желчный свищ, гипербилирубинемия.
XT в адъювантном режиме проведена 120 больным. Оптимальным началом XT считаются 25-30-е сутки после циторедуктивной операции, когда статус пациентов приближается к 1-2 согласно шкале ВОЗ. Количество проведенных циклов XT составило от 6 до 12 (среднее количество циклов – 8). При анализе ближайших результатов лечения больных токсичности III-IV степени не наблюдали. Оксалиплатин обладал удовлетворительной переносимостью. Наиболее частым осложнением была периферическая сенсорная нейропатия I степени (76% случаев), которая проявлялась в виде парестезий конечностей. Иринотекан обладал также удовлетворительной переносимостью. Дозолимитирующей токсичности не выявлено. Диарея I-II степени отмечена у 28 (23,3%) пациентов.
Рецидив заболевания в форме метастазов той же локализации выявлен у 18 (41,9%) из 43 больных после полной циторедукции, преимущественно в группе больных с применением ФУ/КФ. Резектабельный характер метастазов позволил выполнить 4 повторных операции.
В двух других группах больных с частичной циторедукцией после паллиативных операций общий эффект лечения схемы FOLFIRI/FOLFOX составил 58%, ФУ/КФ – 27%. Длительность стабилизации или частичной регрессии после прекращения терапии составила 3-8 мес. Регрессия опухоли во всех случаях подтверждена результатами КТ. Регрессию метастазов в печени более чем на 90% отмечали у 5 больных и полную регрессию – у 3 больных в группе с режимами FOLFIRI/FOLFOX, которые наблюдаются уже более 3 лет. У 3 больных после наступления частичной регрессии выполнена радиочастотная термоабляция. Пациенты наблюдаются более 1 года без признаков прогрессирования заболевания. Необходимо отметить, что степень регрессии опухоли в большинстве случаев зависела от количества проведенных курсов XT (12 курсов).
Важнейшим показателем эффективности лечения онкологических больных являются отдаленные результаты. Выживаемость после циторедуктивных операций представлена в таблице.
Преимущества комбинированного метода лечения и активной хирургической тактики у больных МКРР очевидны. Наши результаты, как и данные других исследователей, свидетельствуют о том, что полнота циторедукции является независимым прогностическим фактором выживаемости пациентов с МКРР. Из 111 пациентов, которым выполнена только частичная циторедукция, 5-летний рубеж не пережил ни один больной. При полной циторедукции медиана выживаемости достоверно в 1,5-2,5 раза выше, чем только после паллиативных операций.
Дополнительное медикаментозное лечение оказывает влияние на продолжительность жизни больных после циторедуктивных операций, достоверно повышая общую выживаемость. Медиана выживаемости у пациентов, которым после циторедуктивных операций проведена XT, возрастает с 11 до 16,5 мес по сравнению только с хирургическим методом лечения.
В настоящее время большинство зарубежных исследователей отдают предпочтение неоадъювантной XT. Результаты наших исследований свидетельствуют об эффективности проведения адъювантной XT, особенно в режимах FOLFIRI/FOLFOX. Основная роль хирургического вмешательства заключается в максимально возможном удалении всех опухолевых очагов (первичной опухоли и метастазов) для создания оптимальных условий для последующей лекарственной терапии. Данные крупных хирургических клиник также свидетельствуют о целесообразности активной хирургической тактики и преимуществе комбинированных методов лечения.
Показатели 1-летней выживаемости у больных, которым выполнено удаление первичного очага с проведением полихимиотерапии, в 1,5-2 раза выше, чем в группе пациентов, получавших только хирургическое лечение (57 и 36,7% соответственно). Медиана выживаемости в группе больных, которым не проводилась XT, составила всего 11 мес, в то время как в группах больных с адъювантной XT она составила 15 и 16,5 мес. Показаны преимущества использования режимов FOLFIRI/FOLFOX по сравнению с ФУ/КФ: уровень 2-летней выживаемости повышается с 5,7±3,1 до 20,2±7,0%.
Некоторые авторы высказывают мнение о сомнительной роли XT в улучшении выживаемости больных МКРР после резекций печени. Результаты, полученные нами в результате применения XT у пациентов после полной циторедуктивной операции, в частности режима FOLFIRI/FOLFOX, свидетельствуют о высокой эффективности лекарственной терапии в лечении МКРР: уровни 3- и 5-летней выживаемости составили 57,7 и 92,3% соответственно.
Выводы
Представленные данные дают основание считать, что комбинированная терапия больных МКРР является эффективным методом лечения, который позволяет повысить выживаемость. Расширение показаний к выполнению циторедуктивных операций при МКРР оправдано, так как они способствуют улучшению качества жизни больных, обеспечивают возможность проведения XT, которая позволяет существенно продлить жизнь этих больных. В результате проведенных исследований установлено, что режимы XT с включением оксалиплатина и иринотекана увеличивают безрецидивный период, характеризуются удовлетворительным профилем токсичности, что позволяет использовать их в лечении больных МКРР после циторедуктивных операций.

Журнал «Онкология», № 1, 2008.