27 березня, 2015

Лечение рака предстательной железы стадии Т₃

Автори:

А.С. Переверзев, д.м.н., профессор, Харьковская медицинская академия последипломного образования

А.С. Переверзев Согласно современным классификациям, опухоль стадии Т₃ охватывает 2 подгруппы:
• Т_3а – имеется распространение опухоли за пределы капсулы (одно- или двустороннее прорастание);
• Т_3б – новообразование инвазирует в семенной пузырек /пузырьки.
Если для большинства форм распространенности рака простаты достаточно четко определены стандартизированные подходы лечения, то для стадии Т₃ четкие рекомендации отсутствуют.
В последних Рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU, 2007 г.) подчеркивается, что в качестве основных инструментов для диагностики используются пальцевое ректальное исследование (ПРИ), концентрация простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови и трансректальная биопсия под контролем УЗИ.
ПРИ не всегда является достаточно достоверным. Частота диагностических ошибок относительно стадии Т₂ рака простаты достигает 50%, причем в сторону завышения. При морфологическом исследовании у пациентов обнаруживается как частичное, так и полное прорастание хирургической капсулы – так называемый положительный хирургический край. Известна высокая частота лимфогенного метастазирования в случаях внекапсулярной инвазии рака. Принципиально существует три возможности распознавания пенетрации капсулы простаты – трансректальное УЗИ, компьютерная спиральная томография и уровень сывороточного ПСА, значения которого выше 20 нг/мл считаются достоверным показателем экстрапростатического роста. Согласно нашим данным, и при более низких уровнях ПСА может иметь место прорастание капсулы.
Ультразвуковое трансректальное сканирование – достаточно точный метод, однако имеющиеся признаки экстракапсулярного роста косвенные. К ним, в частности, относится деформация наружного контура и нечеткость визуализации самой капсулы, ослабление эхонегативности в зоне прорастания.
Возлагаемые на компьютерную томографию надежды относительно достоверности местной распространенности не оправдываются. Изменения контрастности тени капсулы оказываются непостоянными. Однако метод позволяет достоверно выявить лимфаденопатию, хотя обнаружить отличие между воспалительным и опухолевым процессом достаточно тяжело.
В то же время точная дифференциация стадии Т₂ и начавшейся раковой инфильтрации хирургической капсулы (стадия Т_3а) клинически невозможна. Она доступна только при гистологическом изучении удаленной хирургическим путем простаты, и поэтому использование действенных способов лечения является показанным для пациентов с Т₃ стадией, что фактически соответствует локализованному раку простаты («сверхстадия» Т₂). Наличие лимфогенных метастазов (стадия Т₄) клинически относится к системному заболеванию, подход в лечении которого определяется иными методами. Поэтому критерии распространенности являются краеугольными в выборе адекватного, а следовательно, и эффективного лечения.
Терапия клинически локально-прогрессирующего рака простаты (стадия Т₃) оживленно дискутируется. Речь идет чаще о смешанных стадиях со значительным числом ложноположительных, оцениваемых как стадии Т₂, либо о пациентах с метастазами в отдаленные лимфоузлы (стадия Т₄). Методами выбора являются радикальная простатэктомия, наружная лучевая терапия, гормонотерапия (немедленная или отсроченная), а также бдительное наблюдение. Во многих случаях используется мультимодальный принцип лечения – радикальной простатэктомией можно в клинической стадии Т₃ достичь выраженной опухолеспецифической выживаемости. Предпосылками для этого является тщательный отбор пациентов, притом можно достичь такой же опухолеспецифической выживаемости для стадии рТ₃ опухоли, которая возможна для рТ₂.
Наличие после радикальной простатэктомии морфологически доказанных лимфогенных метастазов диктует необходимость обязательного проведения комбинированной адъювантной гормонотерапии. Такое лечение можно проводить и в стадии рТ₃ без поражения лимфатических узлов, что соответствует принципу направленной профилактики.
Спорным остается выбор адекватной и наиболее эффективной терапии для пациентов с фактически установленной Т₃ стадией рака простаты. Целью лечения локально распространенной стадии Т₃ является ликвидация заболевания, пролонгированная или свободная от метастазов выживаемость, улучшение качества жизни. В наиболее «выгодном» положении находятся те пациенты, у которых простатическая капсула анатомически частично перфорирована, с отсутствием признаков явного периневрального распространения опухоли. В этих ситуациях экстракапсулярное распространение, вероятно, является клинически менее важным, чем объем количества проникшей за пределы органа массы.
До недавнего времени в клинической практике для лечения этой формы рака традиционно применялась локальная лучевая терапия в комбинации с гормональной. Исключение составляют молодые пациенты с предполагаемой продолжительностью жизни более 10 лет, которым необходимо проведение радикальной простатэктомии. Однако в последующем выбор лечения статистически определялся современными направлениями и зависел от величины значений ПСА, клинической стадии, шкалы Глисона. Подобным образом оценивалась только вероятность выживания и не определялся прогноз в каждом отдельном наблюдении.
Среди пациентов, перенесших радикальную простатэктомию на стадии Т₃, в 9-27% случаев приходилось иметь дело со стадией рТ₃. Трансректальное УЗИ, МРТ и другие визуализирующие способы дают мало клинически ценной информации о подтверждении результатов ректального исследования.
Согласно данным многих исследований, метастазирование при значениях ПСА <10 нг/мл составляет около 4% (J.M. Wolff et al., 1998). При значениях ПСА <10 нг/мл не обязательно выполнение сцинтиграфии костей; остается неясным, нужно ли ее выполнять при стадии Т₃.
При оперативном вмешательстве становится очевидным, что наличие метастазов в лимфоузлы в стадии Т₃ обнаруживается в 27-48% случаев (J.F. Ward et al., 2005). Исключение составляют лишь доклады Van Poppel H. и соавт. (2000), у которых было описано метастазирование в лимфоузлы лишь в 11% случаев, что можно объяснить тщательным отбором пациентов. Риск лимфогенного метастазирования при стадии Т₃ отчетливо зависит от значений шкалы Глисона, уровня ПСА и обширности поражения семенных пузырьков. Так, например, при шкале Глисона 8-10 опухолей стадии Т₃ и при значениях ПСА 4-10 нг/мл риск поражения лимфоузлов составляет 32%.
Влияние эффективных терапевтических мер на течение локально-прогрессирующего рака сложно обсуждать из-за различий в отборе пациентов. В период до начала определения ПСА при стадии Т₃ рака простаты после наружной лучевой терапии или консервативной терапии опухолеспецифическая 10-летняя выживаемость составляла около 50%, а после радикальной простатэктомии приблизилась к 80%. Биохимический рецидив в стадии рТ₃ после радикальной простатэктомии через 10 лет составляет около 40%. При этом спектр таких факторов риска, как шкала Глисона, уровень предоперационного ПСА и объем поражения семенных пузырьков, играет ключевую роль. Рецидив на протяжении 10 лет достигает >90% в неблагоприятных и <10% в благоприятных группах риска.
Как при локально-ограниченном раке простаты, так и при стадии Т₃ выбор решения о проведении терапии должен определяться общим состоянием (возраст, коморбидность) и опухолеспецифическими факторами прогноза (стадия, шкала Глисона).
Методы лечения стадии Т₃ рака простаты включают:
– радикальную простатэктомию;
– радиотерапию (наружную или брахитерапию);
– гормонотерапию;
– комбинированную терапию.

Радикальная простатэктомия (РП)
При определении показаний оживленную дискуссию вызывает целесообразность РП стадии Т₃. Противоположные суждения высказываются относительно возможностей распознавания интра- и перикапсулярной инвазии раковой опухоли. Наличие разных точек зрения и дискуссионных вопросов относительно целесообразности неоадъювантной гормонотерапии перед радикальной простатэктомией побудили нас провести клиническую оценку собственных наблюдений.
Особенность операции локально-распространенной стадии предусматривает у большинства оперируемых радиальную экстирпацию органа с экстенсивной диссекцией лимфатических узлов, полную апикальную диссекцию, резекцию нейроваскулярных пучков, окружающих опухоль, полное иссечение семенных пузырьков и более широкую резекцию шейки мочевого пузыря. Известно, что РП, преимущественно позадилонная, позволяет в стадии Т₂ достичь полного излечения этой категории больных.
У пациентов со стадией Т₃ рака простаты и благоприятными факторами риска рекомендуется радикальная операция (M.P. Wirth et al., 2005). Считают показанной РП в стадии Т₃ С.Б. Петров и соавт. (2007), поскольку дополнительная адъювантная медикаментозная терапия обеспечивает максимальную выживаемость этих больных. Прорастание рака в семенные пузырьки лишает радикальную простатэктомию эффективности. Наряду с благоприятными шансами на улучшение качества жизни и снижением коморбидности важными факторами при этом является показатель шкалы Глисона не более 7, уровень ПСА ниже 10-20 нг/мл и клинически не определяемое поражение семенных пузырьков. Высокая частота позитивных хирургических краев всегда ожидаема (до 60%), причем она может быть снижена за счет неоадъювантной гормонозависимой терапии, не влияя, однако, на частоту рецидивов ПСА (C.C. Schulman et al., 2000).
При наличии позитивных лимфатических узлов (pN+) в стадии Т₃ речь идет уже о системном заболевании с редуцированным прогнозом. В оперированной серии стадии Т₃ частота позитивных лимфоузлов достигает 27-41% (G.S. Gerber et al., 1997; C.L. Amling et al., 1997; J.F. Wand et al., 2005). В имеющихся ретроспективных сериях РП с наличием позитивных лимфоузлов установлено, что опухолеспецифическая выживаемость благодаря адъювантной гормонотерапии увеличивалась. Важен и другой факт: немедленная адъювантная гормональная терапия дает более благоприятные результаты в сравнении с отсроченной (E.M. Messing et al., 2003).
В случаях позитивных лимфатических узлов в стадии Т₃ результативна тщательно проведенная радикальная простатэктомия с обязательной лимфаденэктомией. L. Cheng и соавт. (2001) сообщили об относительно хорошей опухолеспецифической 10-летней выживаемости до 74% после РП в pN+ стадии. Риск прогрессии был пропорционален размеру лимфатических узлов. При минимальном поражении лимфоузлов опухолеспецифическая смертность повышалась только незначительно в сравнении с пациентами без поражения лимфогенными метастазами. Выживаемость составила 94%. Бернская рабочая группа, подчеркивая необходимость расширенной лимфаденэктомии, показала связь прогноза с количественным размером микроскопически пораженных лимфоузлов и, разумеется, с плохой опухолеспецифической выживаемостью.

Локальная лучевая терапия
Рациональность применения адъювантной лучевой терапии в стадии лимфогенного метастазирования в настоящее время не обсуждается, поскольку в большинстве случаев локально-прогрессирующий рак – истинно системное, а не локально рецидивирующее заболевание. Адъювантная лучевая терапия (60 Гр в течение 6 недель), которая способна редуцировать локальный рецидив, показана в случаях биохимической прогрессии. Необходимость адъювантной гормонотерапии при отсутствии лимфогенного метастазирования для состояния стадии рТ₃ не ясна, хотя отчетливо установлено снижение частоты прогрессии заболевания среди радикально оперированных с локально-прогрессирующим раком простаты. Применение адъювантной антиандрогенной терапии часто ассоциируется с увеличением опухолеспецифической выживаемости (M.P. Wirth et al., 2004)
Результаты биопсии после клинически эффективной терапии показывают высокую частоту опухолевой персистенции, которая обнаруживается приблизительно у 90% пациентов. В то же время результаты после лучевой терапии относительно опухолеспецифической и общей выживаемости значительно улучшаются, и такая комбинация рассматривается как стандарт, то есть в стадии Т₃ необходимо проводить комбинированную гормонально-лучевую терапию. Эскалация дозы, а именно использование высокой локальной лучевой нагрузки с современными техническими новинками, значительно улучшает результаты лечения локально-прогрессирующего рака простаты. Локальная доза повышается до 70, 74 и даже до 78 Гр. Hanks и соавт. показали 30% улучшение свободного от рецидива ПСА при незначительном (10%) улучшении общей выживаемости при лучевой дозе 74 Гр по сравнению с 64 Гр. Однако согласно другому мнению эскалация дозы непременно сопровождается повышением риска побочных эффектов.

Консервативная терапия
О частоте консервативной терапии (неспецифическое лечение) локально-прогрессирующего рака простаты имеются единичные сообщения. О прогнозе нелеченного в стадии Т₃ рака простаты сообщается в отдельных работах. Так, опухолеспецифическая выживаемость после 10 лет составляет 74% и общая выживаемость – 34%. Опухолеспецифическая выживаемость была лишь на 10% ниже, чем при опухолях стадий Т1-Т₂ (J. Adolfson et al., 1999). Крайне важным является вопрос, когда нужно начинать лечение. Ситуация, при которой следует проводить раннюю или только в начале клинической прогрессии гормональную терапию при неметастазирующем раке простаты Т₃ стадии, до сих пор продолжает исследоваться. В ряде отдельных работ доказывается незначительное преимущество раннего лечения по сравнению с отсроченным.

Неоадъювантная гормоно- и химиотерапия
Клиническая эффективность неоадъювантной гормонотерапии перед радикальной простатэктомией, несмотря на большое число сообщений, спорна (G. Aus et al., 2002). Неоадъювантное лечение специально для клинически локально-прогрессирующего рака простаты обсуждается лишь в немногих сообщениях с незначительным числом случаев. За счет неоадъювантного лечения можно уменьшить объем опухоли и число позитивных положительных хирургических краев, однако влияние на выживаемость или параметры прогрессирования не доказаны (D. Prezioso et al., 2004; H. Miyake et al., 2005). У ряда пациентов отмечается тенденция незначительного снижения уровня прогрессии. Следует отметить, что неоадъювантная методика так же, как и адъювантная, сравнимы, но отдать предпочтение следует исключительно адъювантной. Время отдельных наблюдений составляет только 2 года и является слишком коротким для оценочных результатов.
Участившаяся распространенность и выявляемость рака простаты предполагает эффективный метод лечения – РП. Несмотря на усилия, сопряженные с ранней диагностикой и эффективностью гормональной терапии, о сложностях лечения рака предстательной железы свидетельствуют неутешительные статистические выкладки: в Европе от этого вида злокачественной опухоли ежегодно умирают 35 тыс. больных, а в США – 30 350 пациентов.
Нами проведено специальное исследование влияния неоадъювантной гормональной терапии в лечении локально-распространенного рака простаты.
С 1999 по 2007 год в клинике обследовалось 57 пациентов, включенных в исследование, и у них впоследствии была проведена РП.
Если учесть, что за эти годы в клинике находилось на лечении 496 пациентов с раком простаты, то 8,8% оперированных оказываются совсем малой группой, выявляемой на ранних стадиях.
Диагноз рака простаты основывался на данных клинического обследования, ультразвуковых методах, уровне ПСА и достоверно подтвержден трансректальной мультифокальной биопсией. 33 больным выполнена компьютерная томография. На основании проведенных исследований стадия Т₂ выявлена у 40 пациентов, Т₃ – у 10 и Т₄ – у 7. 49 больных оперированы с предварительным (неоадъювантным) проведением гормонотерапии: 20 пациентов получали гозерелин депо однократно через 28 дней и ежедневно флуцином по 250 мг 3 раза в день, еще 7 – только гозерелин. 12 больных лечили диферелином на протяжении 3 месяцев и также в сочетании с флуциномом. Продолжительность неоадъювантной терапии составила, в основном, 3 месяца. Одному пациенту проведено 8 инъекций гозерелина, еще один лечился 12 месяцев. У 4 пациентов неоадъювантная терапия не проводилась из-за недостатка финансовых средств.
С учетом высокой чувствительности рака простаты к депривационному лишению андрогенов, в отсутствие которых прекращается рост раковых клеток, аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ) и антиандрогены позволяют:
• по возможности обеспечить «миграцию» стадии от Т₃ к Т₂;
• консолидировать опухолевый очаг;
• уменьшить размеры образования и самой простаты;
• редуцировать сосудистое русло;
• ликвидировать микрометастазы, упредив лимфогенное метастазирование.
Неоадъювантная гормонотерапия значительно уменьшает объем первичной опухоли, облегчая ее удаление, снижает опасность хирургических осложнений и, что наиболее важно, уменьшает потенциал прогрессирования болезни. Одновременно, в силу выраженной чувствительности рака простаты к депривации андрогенов, неоадъювантное лечение сокращает уровень обнаружения позитивных хирургических краев и экстракапсулярной пенетрации.
Наши исследования дают возможность подтвердить, что неоадъювантная гормонотерапия до простатэктомии эффективнее у пациентов со стадией рТ₃ и с более выраженным эффектом после 6-8-месячной продолжительности терапии.
Наиболее весомым доказательством эффективности неоадъювантной гормонотерапии явились показатели уровня ПСА, который у 28 пациентов к концу 3-месячного курса составил от 4 до 1,5 нг/мл, у 9 снизился до 0,75 нг/мл, и только у 2 его значения превышали 6 нг/мл. Отдельные пациенты, видя столь впечатляющие результаты лечения, высказывали желание воздержаться от планировавшейся операции. Обретая душевное спокойствие, больные психологически и физически легче переносили оперативное вмешательство.
Вопреки мнению отдельных авторов о возможных технических трудностях выполнения РП из-за возникающих рубцовых изменений опыт нашей клиники позволяет утверждать обратное. Только у одного оперированного были сложности выделения семенных пузырьков (как впоследствии оказалось, из-за прорастания в них опухолевого узла).
Оценивая результаты гистологических исследований после РП, отметим, что у 16 (37,2%) оперированных имелся положительный хирургический край. Из 47 оперированных умер один в раннем послеоперационном периоде (<30 дней) из-за повреждения прямой кишки и развившегося перитонита. Пациенту проводилась радикальная цистопростатэктомия в связи с прорастанием в ацинусы и строму поверхностного рака мочевого пузыря (рТ₁G₃). Утешительные отдаленные результаты (отсутствие летальности) отмечены в сроки до 5 лет у 42 оперированных. Контроль за опухолевым процессом осуществлялся путем динамического определения уровня сывороточного ПСА. 16 больным проводилась адъювантная гормонотерапия из-за:
• метастазов в лимфоузлах (запирательных и внутренних подвздошных);
• сохранения повышенного уровня ПСА или «биохимического рецидива»;
• показателей шкалы Глисона >7;
• позитивного хирургического края.
В комплексном лечении неоадъювантная терапия повышает радикальность лечения рака простаты. Аналоги ГРГ и антиандрогены способствуют выраженной эрадикации опухоли, а проведение адъювантной терапии необходимо в случаях вероятного или предполагаемого рецидива рака простаты.
Проводимая неоадъювантная гормонотерапия перед наружной лучевой терапией наряду с ее благоприятным влиянием на объем опухоли и побочное влияние значительно увеличивает выживаемость при локально-прогрессирующем раке простаты в подгруппе со шкалой Глисона 2-6. В одном из исследований с наблюдением 456 больных в течение 5-6 лет после проведения неоадъювантной гормонотерапии значительно увеличилась продолжительность жизни (P.G. Febbo et al., 2005). Гормонотерапия начинается за 2 месяца до лучевой терапии и продолжается во время нее. Авторы рекомендуют неоадъювантную гормонотерапию как стандартное лечение в подгруппе с локально-прогрессирующим раком простаты с благоприятной шкалой Глисона <6, в то время как в случаях высоких показателей шкалы Глисона рекомендуется долгосрочная адъювантная гормонотерапия.
Возможное влияние на течение заболевания неоадъювантной химиотерапии с доцетакселом у пациентов с высоким риском перед РП до сих пор не исследовано. Токсичность такой терапии – от средней до тяжелой. Полной гистопатологической ремиссии не обнаружено.

Адъювантная гормонотерапия
Эффективность адъювантной терапии при локально-прогрессирующем раке простаты достаточно четко подтверждена в случаях лечения пациентов наружной лучевой терапией. M.Bolla и соавт. (2002) сумели показать, что проведение адъювантной терапии аналогами ГРГ одновременно с началом лучевой терапии при локально-прогрессирующем раке простаты улучшает опухолеспецифическую и общую выживаемость. M.V. Pilepich и соавт. (1997) также продемонстрировали улучшение опухолеспецифической и общей выживаемости у наружно облучаемых больных, получающих адъювантную гормонотерапию. Общая выживаемость улучшалась прежде всего в группе высокого риска со шкалой Глисона 8-10.
Большинство исследований показывают, что лучевая терапия при локально-прогрессирующем раке или сопровождающемся лимфогенными метастазами может успешно проводиться с одновременной гормонотерапией. Является ли интермиттирующая адъювантная гормонотерапия (после предшествующей 6-месячной неоадъювантной терапии) дающей лучшие результаты, предстоит уточнить. В рандомизированных исследованиях данных об общей пользе адъювантной гормонотерапии после РП не обнаружено, преимущество отмечено только в специальных подгруппах. В ретроспективных исследованиях показано увеличение продолжительности жизни в случаях адъювантной гормонотерапии только при поражениях семенных пузырьков и у больных с диплоидными опухолями и метастазами в лимфоузлы (T.M. Seay et al., 1998).
Ряд авторов признают, что немедленная гормонотерапия после радикальной простатэктомии дает лучшие результаты по сравнению с терапией при начавшейся прогрессии у пациентов с минимальным поражением лимфоузлов (E.M. Messing et al., 1999). Однако эти результаты до сих пор другими исследователями не подтверждаются. Так, в крупном исследовании ЕORTC 302 пациентов с метастазами в лимфоузлы, которые не удалялись при радикальной простатэктомии, несмотря на трехкратный срез, не выявлено ощутимых преимуществ при немедленном начале гормонотерапии (F.H. Schroder et al., 2004). A. Heidenreich, C.H. Ohemann (2005) не обнаружили увеличения продолжительности жизни при наблюдении 352 пациентов с локально-прогрессирующим раком простаты без поражения лимфоузлов на протяжении 6,1 года у лиц, получающих 750 мг флутамида ежедневно.

Выводы
С учетом известных факторов риска и ожидаемой продолжительности жизни, эффективность способов лечения при раке простаты стадии Т₃ зависит от хорошего отбора пациентов. Принимая во внимание высокую частоту пациентов с пораженными лимфоузлами, проведение лимфаденэктомии является обязательным. Одним из аргументов в защиту РП в стадии Т₃ служит тщательный отбор пациентов, о чем свидетельствуют многочисленные сведения. Новейшие ретроспективные исследования отчетливо показывают, что при селекции пациентов с хорошо до умеренно дифференцированного рака простаты в стадии Т₃ посредством РП достигается биохимический успех и опухолеспецифическая выживаемость не хуже, чем в группе пациентов с Т₂ стадией. Основным показателем эффективности при лечении рака простаты являются уровни сывороточного ПСА. Имеются также достоверные указания на то, что уменьшение числа локальных осложнений при РП улучшает качество жизни за счет снижения заметного жизненного напряжения. Адъювантная гормонотерапия после радикального удаления опухоли в стадии рТ₃ показана в случаях позитивных лимфатических узлов.
Несмотря на противоречивость, существует много доказательств того, что радикальная простатэктомия играет важную роль в лечении локально-прогрессирующего заболевания. При этом отмечается достаточно хорошая 5-, 10- и 15-летняя общая выживаемость, а опухолеспецифический уровень выживаемости достигает 95, 90 и 79% соответственно.
Наружная лучевая терапия с лечебной интенсивностью в стадии Т₃ успешна только в наблюдениях неблагоприятных прогностических факторов. Если невозможно использовать лечебную лучевую дозу, показана ранняя гормональная терапия в связи с возможным увеличением продолжительности жизни, что несомненно лучше, чем непринятие соответствующих мер.

Номер: № 17/1 Жовтень - Тематичний номер «Онкологія»