Медуллярный рак щитовидной железы

Медуллярный рак развивается из парафолликулярных С-клеток щитовидной железы (ЩЖ), составляя 5-10% всех злокачественных опухолей этого органа. За последние десятилетия благодаря развитию молекулярной и клинической онкогенетики существенно изменились взгляды на вопросы патогенеза, диагностики и лечения этого заболевания.

История
1932 г. – A. Eisenberg и H. Wallenstein впервые описали сочетание феохромоцитомы надпочечника и рака ЩЖ (РЩЖ) необычного строения.
1951 г. – R. Horn впервые описал солидный РЩЖ с амилоидозом стромы, имеющий относительно благоприятный прогноз.
1952 г. – J. DeCourcy и C. DeCourcy высказали предположение о повышенной заболеваемости узловым зобом и РЩЖ при феохромоцитоме.
1959 г. – J. Hazard на основании клинико-морфологического анализа 21 случая медуллярного РЩЖ детализировал гистологическое строение опухоли и ввел термин «медуллярный рак щитовидной железы».
1961 г. – J. Sipple описал высокую частоту выявления феохромоцитом, часто двусторонних, у больных со злокачественным поражением ЩЖ. В дальнейшем этот синдром стали называть его именем.
1966 г. – E. Williams определил, что медуллярный РЩЖ развивается из парафолликулярных С-клеток.
1968 г. – английский гистолог H. Pearse предложил концепцию о существовании в организме APUD-системы (Amine precursor Uptake and Decarboxlase) – особой высокоорганизованной диффузной системы клеток, специфической функцией которой является выработка биогенных аминов и пептидных гормонов.
1968 г. – Potts и Neer расшифровали строение гормона кальцитонина, продуцируемого С-клетками ЩЖ.
1987 г. – C. Mathew впервые описал мутации в RET-протоонкогене при медуллярном РЩЖ.

Анатомия и физиология С-клеток щитовидной железы
Щитовидная железа – орган, структура которого представлена самостоятельными клеточными группами, обладающими различными морфологическими, гистохимическими и функциональными особенностями.
Парафолликулярные С-клетки ЩЖ, являющиеся частью APUD-системы, происходят из нейроэктодермы и синтезируют преимущественно кальцитонин. Именно из этих парафолликулярных С-клеток развивается медуллярный РЩЖ. Опухоль, как и нормальные С-клетки, сохраняет способность вырабатывать кальцитонин, содержание которого в крови у подавляющего числа больных во много раз превышает норму.
Кальцитонин первично синтезируется как препрогормон с молекулярной массой 17 кDа. После отщепления короткого N-концевого сигнального пептида он находится в секреторных гранулах. Период полураспада составляет 12 мин. Основная функция кальцитонина – уменьшение концентрации кальция в плазме. Увеличение уровня внеклеточного кальция стимулирует секрецию кальцитонина. Очевидно, кальцитонин действует, ингибируя активность остеокластов, в результате чего уменьшается мобилизация кальция из кости.
Определение кальцитонина имеет важное значение для диагностики медуллярного РЩЖ. Обычно повышение в сыворотке крови как базального, так и стимулированного уровней кальцитонина через 3-5 мин после провокационного теста с внутривенным введением пентагастрина в дозе 0,5 мкг/кг служит основным диагностическим критерием медуллярной карциномы ЩЖ и коррелирует со стадией заболевания и величиной опухоли.
Стойкое повышение содержания кальцитонина после удаления опухоли у больных медуллярным РЩЖ может указывать на нерадикальность операции или наличие метастазов. Определение этого гормона применимо в качестве скринингового теста у членов семьи пациентов с медуллярной карциномой. Повышение уровня кальцитонина может наблюдаться при беременности и заболеваниях легких.
Клетки медуллярного РЩЖ обладают очень высокой биосинтетической активностью. Описано, что они могут секретировать кортикотропин, меланоцитостимулирующий гормон, соматостатин, эндорфин, вазоактивный кишечный полипептид, фактор роста нервов, субстанцию Р, катехоламины, серотонин, простагландины, амилоид, меланин, хромогранин А. У некоторых пациентов, особенно при запущенных формах медуллярных карцином, могут выявляться дополнительные симптомы, связанные с продукцией этих гормонов.

Патологическая анатомия медуллярного рака щитовидной железы
При гистологическом исследовании медуллярная карцинома представлена солидной опухолью, состоящей из сплошных клеточных масс, образованных полигональными, округлыми или веретенообразными опухолевыми клетками с округлыми или вытянутыми ядрами и эозинофильной зернистой цитоплазмой, разделенной прослойками соединительной ткани, содержащей аморфные массы амилоида. При этом наличие амилоида ранее считалось патогномоничным признаком медуллярного РЩЖ. Однако он не всегда выявляется при этой опухоли, что вызывает определенные трудности в верификации диагноза. Роль амилоида при медуллярном РЩЖ до настоящего времени окончательно не выяснена. Предполагалось, что в этих опухолях он является видоизмененным тиреоглобулином. Многие исследователи считают, что амилоид в опухолях является продуктом раковых клеток, однако некоторые авторы подчеркивают роль стромальных клеток в его происхождении.
Главной ультраструктурной характеристикой опухолевых элементов медуллярного РЩЖ является наличие электронноплотных эндокринных секреторных гранул разнообразной формы и размера, в которых синтезируется и хранится кальцитонин, а также другие пептидные гормоны.
Наряду с типичной медуллярной карциномой выделены фолликулярный, папиллярный, мелкоклеточный, светлоклеточный, онкоцитарный, смешанный медуллярно-фолликулярный, смешанный медуллярно-папиллярный варианты медуллярного РЩЖ.
Наследственные формы медуллярного РЩЖ имеют свои морфологические особенности. При этом наиболее ранним гистологическим изменением является гиперплазия С-клеток, которая может быть выявлена иммуногистохимически с использованием антител к кальцитонину. Последовательность стадий гистологических изменений С-клеток охарактеризована как гиперплазия, нодулярная гиперплазия, микроскопическая карцинома и, наконец, явная опухоль. Семейная форма медуллярного РЩЖ развивается из С-клеточной гиперплазии, является двусторонней и мультицентрической опухолью, тогда как спорадический медуллярный рак, как правило, является одиночной опухолью, поражающей одну долю ЩЖ.
Клинические формы медуллярного рака щитовидной железы
Медуллярный РЩЖ может возникать спорадически или в виде наследственного синдрома. Клинические характеристики различных форм медуллярного рака щитовидной железы приведены в таблице.
К наследственным формам РЩЖ относится от 20 до 30% случаев медуллярных карцином. Наследственный медуллярный РЩЖ включает три доминантно наследуемых типа: семейный медуллярный РЩЖ и два типа синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) – типы 2А и 2В.

Спорадический медуллярный рак щитовидной железы
Первым проявлением спорадического медуллярного рака является пальпируемое узловое образование в ЩЖ. Довольно часто опухоль не вызывает жалоб у пациента. Основным топическим методом выявления опухоли в ЩЖ и метастазов в шейных лимфоузлах является ультразвуковое исследование. Медуллярный РЩЖ выявляется как гипоэхогенный участок неоднородной структуры с нечеткими контурами, мелкими точечными гиперэхогенными зонами. Узел при размере более 0,5 см, как правило, имеет повышенную васкуляризацию при цветном допплеровском картировании кровотока. Высказать подозрение о метастатическом поражении лимфатических узлов можно на основании увеличения их размеров, количества, закругленной формы, неоднородности внутренней структуры. Однако ультразвуковые критерии поражения лимфоузлов не являются окончательными. Метастазы в шейные лимфатические узлы можно выявить, по меньшей мере, в 50% случаев, и они также могут быть одним из первых проявлений заболевания (рис. 1). Отдаленные метастазы в печень, легкие и кости исходно обнаруживаются у 20% больных (рис. 2). У трети пациентов, чаще на поздних стадиях опухолевого процесса, имеют место диарея и приливы (гиперсекреция серотонина и простагландинов).
Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия узла ЩЖ с иммуногистохимическим исследованием на кальцитонин позволяет установить диагноз до оперативного вмешательства. Наиболее важным и диагностически точным критерием является определение повышенного уровня кальцитонина в сыворотке крови.

Синдром множественной эндокринной неоплазии 2А типа (синдром Сиппла)
Синдром МЭН-2А представлен сочетанием медуллярного РЩЖ, доброкачественной феохромоцитомы, чаще поражающей два надпочечника, и аденоматозной гиперплазии паращитовидных желез.
Диагностика стадийных изменений от С-клеточной гиперплазии до формирования медуллярной карциномы лежит в основе раннего выявления злокачественной опухоли и выбора метода лечения. Определение уровня кальцитонина в стимуляционном тесте с кальцием или пентагастрином является наиболее чувствительным методом диагностики патологии С-клеток. Медуллярный рак в составе синдрома МЭН-2А у детей в возрасте до 10 лет выявляется редко. Заболеваемость им увеличивается с возрастом и к 13 годам составляет 25%, к 70 годам – 70%. В настоящее время генетическое тестирование, направленное на выявление мутаций RET-протоонкогена, рекомендуется проводить всем лицам, входящим в группу риска.
Феохромоцитома встречается примерно у 10-60% носителей гена МЭН-2А и, как правило, диагностируется в возрасте после 10 лет. Если феохромоцитома выявляется у члена семьи, в которой была выявлена мутация RET-протоонкогена, заболевание классифицируется как синдром МЭН-2А.
Практически все феохромоцитомы расположены в надпочечниках и лишь в редких случаях обнаруживаются ретроперитонеально – в симпатических ганглиях. В 50% случаев они двусторонние, но поражение второго надпочечника часто развивается лишь через несколько лет. При гистологическом исследовании может быть выявлена опухолевая прогрессия, выраженная от гиперплазии клеток мозгового вещества надпочечников до феохромоцитомы, которая практически всегда является доброкачественной.
Клиническая симптоматика (психическая неустойчивость, головные боли, потливость, чувство страха) может значительно варьировать. Физикальные данные, жалобы и анамнез, как правило, ничем не отличаются от таковых при спорадических формах феохромоцитом. Артериальная гипертензия на ранней стадии, как правило, отсутствует. Тем не менее необходимо активное скрининговое обследование с целью выявления феохромоцитомы, которое подразумевает определение суточной экскреции метанефринов с мочой. На ранней стадии процесса, УЗИ, КТ или МРТ могут не выявить образования в надпочечнике. Очень важно определить «молчащие» опухоли мозгового слоя надпочечников по гормональным изменениям и удалить их в первую очередь во избежание осложнений, связанных с нестабильностью гемодинамики во время операции на ЩЖ.
Гиперпаратиреоз встречается в 10-25% случаев синдрома МЭН-2А и, как правило, развивается в третьей декаде жизни. Часто речь идет о гиперплазии паращитовидных желез и одной или двух аденомах у лиц старшего возраста. Клиническое проявление гиперфункции околощитовидных желез зависит от степени развития гиперпаратиреоза, который развивается медленно, часто выявляется асимптоматическая гиперкальциемия. Тотальная гиперплазия встречается значительно чаще, чем аденома. Наиболее частый признак при гиперпаратиреозе на фоне МЭН-2 – наличие бессимптомных или клинически проявляющихся камней мочевыделительной системы. Такие более тяжелые проявления гиперпаратиреоза, как фиброзно-кистозный остеит, другие остеопатии, нефрокальциноз и кожный зуд, крайне редки. Большинство авторов отмечает, что тяжесть гиперпаратиреоза при МЭН-2 значительно уступает проявлениям этого заболевания при спорадических формах. Скрининговое исследование для выявления гиперпаратиреоза подразумевает определение уровня ионизированного кальция и паратгормона один раз в год.
У некоторых членов семей с МЭН-2А встречаются болезненные папулезные элементы на коже верхней области спины. Эти изменения являются одной из форм кожного лихеноидного амилоидоза, проявляющегося зудом, гиперпигментацией, ассоциацией неврологических симптомов, известных под названием notalgia paraesthetika (пароксизмальные боли, тактильная гипестезия и болевая гиперестезия), той же локализации. Наличие амилоида не является постоянным и необходимым признаком (как и наличие амилоида в медуллярной карциноме), и данные изменения рассматривают как форму нейропатии дорсальных спинномозговых корешков, происходящих из того же нервного гребешка. В нескольких семьях с МЭН-2А описана болезнь Гиршпрунга.

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2В типа (синдром Горлина)
Синдром МЭН-2В представлен сочетанием медуллярного РЩЖ, феохромоцитомы, нейрофиброматоза с поражением слизистых оболочек полости рта, век (болезнь Реклингхаузена), марфаноидных изменений тела и патологии скелета, различных глазных проявлений (фиброзное перерождение роговицы, гипоплазия радужки, глаукома, сухой кератоконъюнктивит, подвывих хрусталика). Часто отмечается интестинальный нейрофиброматоз – дивертикулы толстой кишки и мегаколон (болезнь Гиршпрунга). Гиперпаратиреоз при этом синдроме практически никогда не наблюдается.
Медуллярный РЩЖ при МЭН-2В протекает значительно агрессивнее, чем при МЭН-2А. Он развивается в более молодом возрасте, как правило, до 10 лет, при этом часто выявляются экстратиреоидное распространение, а также регионарные и отдаленные метастазы.
Феохромоцитома развивается относительно рано, примерно у половины пациентов с МЭН-2В, и часто является двусторонней. Нейрофиброматоз проявляется невриномами слизистых оболочек, которые обнаруживаются на дистальной части языка, утолщенных губах, на протяжении пищеварительного и урогенитального трактов. Могут возникать такие желудочно-кишечные расстройства, как кишечные спазмы, запоры и диарея. Часто развивается гипертрофия роговичных нервов.
Марфаноидные изменения включают длинные тонкие конечности, измененное отношение длинны верхней и нижней частей туловища, а также слабость связочного аппарата. Патология скелета встречается часто и проявляется вывихом тазобедренных суставов, деформацией грудной клетки и характерными чертами лица.

Семейная форма медуллярного рака щитовидной железы
Во многих семьях единственным проявлением мутации RET-протоонкогена является медуллярный РЩЖ. Клинически опухоль манифестирует в старшем возрасте и имеет относительно более благоприятный прогноз по сравнению с медуллярным РЩЖ при МЭН-2А синдроме. До сих пор не выяснено, является ли семейная форма медуллярного РЩЖ самостоятельным заболеванием, или речь идет о варианте синдрома МЭН-2А, при котором особенности генотипа обусловливают задержку манифестации других его компонентов.

Скрининг медуллярного рака щитовидной железы
Клиническая онкогенетика – новое, активно развивающееся направление в современной медицине. В последние годы выявление наследственного медуллярного РЩЖ облегчилось благодаря прямому генетическому анализу RET-протоонкогена.
Протоонкогены – нуклеотидные последовательности в геноме человека, гомологичные последовательностям генома онкогенных вирусов. В 1985 г. идентифицирован и клонирован протоонкоген REТ (rеarranged during transfection), являющийся этиологическим фактором развития наследственных форм медуллярного РЩЖ. Определено, что протоонкоген REТ состоит из 20 экзонов, а причиной развития карциномы являются мутации в 10 хромосоме. Установлено, что мутации, ассоциированные с синдромами МЭН-2, превращают нормальный протоонкоген RET в доминантный трансформирующий онкоген.
В организме человека ген RET экспрессируется в нормальных и опухолевых тканях нейроэндокринной дифференцировки, включая парафолликулярные С-клетки и медуллярный РЩЖ, мозговом слое надпочечников, феохромоцитоме, нейробластоме, периферических нервах и их опухолях.
Выявление герминальной мутации гена RET в лимфоцитах периферической крови пациентов – наиболее точный критерий диагностики наследственных форм медуллярного РЩЖ. В последнее время это исследование стало доступным и для украинских пациентов.
Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии, пациентам с МЭН-2 генетическое тестирование предлагается в качестве стандартной помощи. При обнаружении мутации необходимо целенаправленное обследование всех родственников первой степени родства для выявления носителя патологического гена. Идентифицированных бессимптомных носителей RЕТ-мутаций необходимо проверять на наличие медуллярного РЩЖ, феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез.
Поскольку практически для всех больных медуллярным РЩЖ характерен повышенный уровень кальцитонина в сыворотке крови, его исследование у больных и их ближайших родственников является ценным диагностическим тестом. Биохимическое исследование исходного индивидуального уровня кальцитонина (базального и комбинированного с нагрузкой пентагастрином) позволяет выявлять предрасположенность к развитию этого заболевания у родственников больных из семей с наследственным медуллярным РЩЖ.
Согласно современным представлениям у бессимптомных носителей патологических мутаций гена RET оправдано профилактическое удаление ЩЖ. У носителей мутаций гена RET из семей с синдромом МЭН-2А рекомендуется проведение тотальной тиреоидэктомии с 5-летнего возраста. В семьях с синдромом МЭН-2В рекомендуют проводить тиреоидэктомию в еще более младшем возрасте, так как у детей с этой формой заболевания метастазы могут развиваться очень рано. При проведении тотальной тиреоидэктомии у детей существует такой же риск развития операционных осложнений, как и у взрослых, однако заместительная терапия гипотиреоза тиреоидными препаратами проста и не имеет отдаленных неблагоприятных последствий.
В случае семейного медуллярного РЩЖ вопрос об оперативном вмешательстве решается индивидуально, поскольку течение заболевания при этом синдроме менее агрессивно, клинические проявления возникают в возрасте 30-40 лет. Высокочувствительная ранняя молекулярная диагностика МЭН-2-синдромов позволяет выявить пациентов из группы риска до появления у них клинических и биохимических признаков развития медуллярного РЩЖ.

Хирургическое лечение
Лечение медуллярного РЩЖ подразумевает хирургическое удаление всех измененных опухолевым процессом тканей в области шеи и передневерхнего средостения. Перед этим необходимо исключить у пациента феохромоцитому (определение метанефринов в суточной моче). Выживаемость пациентов с медуллярным РЩЖ во многом зависит от адекватности оперативного вмешательства, которое подразумевает тотальную тиреоидэктомию с двусторонним удалением шейных лимфоузлов. Тотальная тиреоидэктомия показана как при наследственных, так и при спорадических формах медуллярного РЩЖ.
Удаление лимфатических узлов показано в связи с тем, что метастазы в них определяются в 10% случаев при диаметре первичной опухоли менее 1 см и в 90% случаев при пальпируемой опухоли. Необходимо двухстороннее удаление лимфоузлов и клетчатки – как передней, так и латеральных областей шеи.
Во время операции необходима ревизия всех четырех паращитовидных желез. У пациентов с гиперпаратиреозом при наличии явной аденомы паращитовидной железы проводится удаление опухоли. При диффузной гиперплазии паращитовидных желез осуществляется субтотальная паратиреоидэктомия с удалением 3 и 1/2 паращитовидных желез.
У больных с доказанной феохромоцитомой надпочечников перед тиреоидэктомией необходимо провести адреналэктомию во избежание гипертонического криза во время операции. Примерно у 1/3 пациентов после односторонней адреналэктомии в дальнейшем требуется проведение повторного вмешательства для удаления феохромоцитомы второго надпочечника. Однако последняя может образоваться через многие годы, на протяжении которых пациент не будет зависеть от заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. При двусторонней феохромоцитоме показана двусторонняя адреналэктомия.

Лучевая терапия
В настоящее время использование лучевой терапии в лечении медуллярного РЩЖ не является общепризнанным. Большинство авторов считают неоправданным назначение лучевой терапии при всех формах и стадиях медуллярного РЩЖ, когда возможно осуществление широкого адекватного хирургического вмешательства. Анализ выживаемости больных медуллярным РЩЖ в двух группах больных с послеоперационной лучевой терапией и без нее показал отсутствие статистически значимой разницы между этими показателями.
В самостоятельном варианте лучевая терапия в виде телегамматерапии на область шеи и средостения может быть использована только в качестве паллиативного метода лечения.
В последнее время расширяются возможности радионуклидной диагностики и лечения медуллярных карцином. Проблема ранней диагностики медуллярного РЩЖ решается с помощью таких методов, как сцинтиграфия с ¹³¹I-метайодобензилгуанидином, ¹¹¹In-октреотидом, ^99mTc(V)-димеркаптоянтарной кислотой. Описана терапевтическая эффективность ¹³¹I-метайодбензилгуанидина в лечении медуллярного РЩЖ и его метастазов.
Заместительная гормональная и адъювантная противоопухолевая терапия
Внедрение в клиническую практику современных тиреоидных препаратов расширило возможности хирургов в области радикального лечения больных с карциномами ЩЖ. После хирургического вмешательства, чаще всего в объеме тиреоидэктомии, всем пациентам с медуллярной карциномой ЩЖ проводится заместительная терапия тиреоидными препаратами под контролем уровня ТТГ в крови в пределах 0,5-1,5 мЕД/л.
Медуллярный РЩЖ относится к категории новообразований, на которые существующие противоопухолевые препараты не оказывают выраженного терапевтического действия. В последние годы в литературе появились сообщения о применении при этой патологии биотерапии. В частности, для этих целей используются интерлейкин-2 и 4, а также рекомбинантный интерферон. Усиливает противоопухолевый химиотерапевтический эффект дакарбазина его сочетание с радиоиммунотерапией и применением моноклональных антител MN-14. Однако указанные работы носят поисковый характер и убедительных данных об улучшении результатов лечения не содержат.

Прогноз при медуллярном раке щитовидной железы
Медуллярный РЩЖ по своему клиническому течению более агрессивен по сравнению с папиллярными и фолликулярными карциномами. Опухоль имеет более выраженные локальные инвазивные свойства, характеризуется ранним регионарным (до 70%) и отдаленным (до 35%) метастазированием с преимущественным поражением средостения, легких, печени, реже – костей скелета, головного мозга. При медуллярном раке 5-летняя выживаемость составляет 70-90%, 10-летняя – 48-86%, 20-летняя – 33-44%.
Прогноз при медуллярном РЩЖ в значительной степени зависит от формы заболевания. Самым неблагоприятным прогнозом обладает медуллярный рак в составе синдрома МЭН-2В: эти опухоли часто появляются в детском возрасте, характеризуются многофокусным ростом с высокой склонностью к диссеминации. С другой стороны, при наследственных формах медуллярного РЩЖ данные семейного анамнеза облегчают диагностическую задачу врача. Медуллярный рак в составе синдрома МЭН-2А отличается наиболее благоприятным течением. Спорадические формы занимают в отношении прогноза промежуточное положение.
В заключение следует отметить, что формирование школы эндокринной хирургии в Украине способствовало улучшению ситуации с диагностикой и лечением больных медуллярным РЩЖ. Однако на сегодня остаются актуальными вопросы ранней диагностики заболевания на догоспитальном этапе, проведения семейного генетического скрининга наследственных форм медуллярных карцином с внедрением профилактической тиреоидэктомии, разработки новых методов радионуклидной диагностики и лечения.