27 березня, 2015

Иммунотерапия рака: миф или реальность

Автори:

Н.М. Бережная, д.м.н., профессор, Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, г. Киев

Н.М. Бережная В связи с общей неутешительной оценкой современного состояния иммунотерапии рака возникает вопрос: почему же интерес к этой проблеме не только не ослабевает, но и возрастает, что подтверждается расширением круга исследований? Несмотря на всю сложность этого вопроса, ответ на него не представляет трудностей. Для этого следует проанализировать историю развития онкоиммунологии с учетом современного понимания фундаментальных основ формирования противоопухолевой защиты и тех иммунологических механизмов, которые обеспечивают эффективность иммунотерапии рака.

История
Иммунотерапия рака, как и многие основополагающие вопросы иммунологии, а также онкоиммунологии, берет свое начало от П. Эрлиха, который впервые высказал мысль о том, что в борьбе против рака могут быть использованы и воздействия на систему иммунитета. С этой целью П. Эрлих провел первые опыты, во время которых мышам с опухолью молочной железы он вводил нативные, убитые, а также подвергнутые обработке различными веществами опухолевые клетки.
Основными методологическими аргументами в пользу необходимости воздействия на иммунную систему онкологического больного в 50-70-е годы прошлого столетия были развитие рака на фоне иммунодепрессии и возникновение тотальной иммунодепрессии при злокачественной трансформации. В дальнейшем была доказана несостоятельность этих двух аргументов. Во-первых, опухоль очень часто развивается на фоне неизмененного иммунитета, а возможные изменения, вероятнее всего, обусловлены предшествующими неонкологическими заболеваниями (чаще всего воспалительного характера), так как на ранних этапах своего развития опухоль в большинстве случаев еще не оказывает супрессирующего влияния на активность клеток системы иммунитета. Во-вторых, во многих случаях при злокачественном росте по мере развития опухоли может происходить активация тех клеток системы иммунитета, которые могут подавлять функции других клеток этой системы. Поэтому говорить о тотальной иммунодепрессии, если активируются одни клетки и супрессируются другие, нет оснований.
Формированию взгляда, согласно которому опухоль развивается на фоне снижения активности системы иммунитета, как ни парадоксально, способствовал М. Бернет, с именем которого связан принципиально новый этап в развитии иммунологии и формирование нового мировоззрения – учения об иммунологическом надзоре. Согласно этому учению система иммунитета осуществляет общий контроль за состоянием внутреннего, в частности, иммунологического гомеостаза; и если раковая опухоль развивается, это свидетельствует о том, что система иммунитета недостаточно активна, плохо выполняет свои функции и не уничтожает раковые клетки. Это объясняет чрезвычайно активное внедрение со второй половины прошлого столетия в онкологическую клинику стимуляторов иммунитета различного происхождения и природы с целью активации функций клеток иммунной системы онкологического больного. При этом как сама иммунотерапия, так и критерии ее назначения в основном имели эмпирический характер вследствие недостаточного уровня знаний о механизмах формирования противоопухолевой защиты с участием иммунологических механизмов, что вполне объяснимо состоянием онкоиммунологии того времени. К сожалению, эмпиризм в подходе к иммунотерапии можно наблюдать и в настоящее время, несмотря на то что фундаментальная иммунология прошла уже многие стадии развития и предоставила достаточное количество фактов, которые необходимо учитывать при решении вопроса об иммунотерапии рака. В течение многих десятилетий главным принципом иммунотерапии рака было широкое внедрение различных иммуностимуляторов даже при отсутствии желаемой терапевтической эффективности, а в ряде случаев и при негативном их влиянии.
Такой подход вызывает более чем закономерный вопрос: неужели в течение длительного периода времени в онкоиммунологии не было альтернативы, не существовало данных о возможности негативного влияния иммунотерапии? Но ведь еще в начале 70-х годов американский ученый Р. Прен и соавт. в убедительных экспериментах показали, что иммунологические механизмы могут вызывать не только деструкцию опухоли, но в ряде случаев усиливать ее рост. Этот феномен вошел в литературу как термин «иммуностимуляция опухоли». Вполне логично было предположить, что вслед за установлением этого крайне принципиального факта, он станет предметом активного изучения. Однако этого не произошло, что, по всей вероятности, можно было объяснить не только сложностью этого вопроса, но определенными методологическими ограничениями. Поэтому в течение продолжительного периода этот вопрос изучали лишь немногие зарубежные и единичные отечественные исследователи.
Фундаментальная онкоиммунология 90-х годов прошлого и начала XXI столетия представила большое количество новых данных, о существовании которых в середине прошлого столетия нельзя было даже предполагать. Именно эти данные в настоящее время являются методологической основой, которая дает возможность повысить эффективность иммунотерапии рака в будущем. Рассмотрим основные аспекты этой методологии.

Методологические основы иммунотерапии
Противоопухолевая защита (неспецифические механизмы и противоопухолевый иммунитет) обеспечивается широким спектром различных иммунологических механизмов, изученных на клеточном, молекулярном и генетическом уровнях. Практически все клетки иммунной системы при определенных условиях могут проявлять выраженную киллерную активность. Перед исследователями стоит чрезвычайно сложная задача – ответить на вопрос: как и когда можно разумно использовать возможности, созданные природой, не разрушая гармонии ее замыслов? Сформировалась новая философия иммунологии злокачественного роста, основные положения которой определили и методологию иммунотерапии. Появление такой методологии дает возможность уйти от эмпирических принципов иммунотерапии, которые господствовали в течение многих десятилетий.
Во-вторых, для формирования методологии иммунотерапии рака принципиально важной является точка зрения, согласно которой иммунотерапия рака вряд ли может быть универсальным видом лечения. Это отнюдь не снижает ее значимости, а лишь подчеркивает то, что иммунотерапия рака должна быть строго дифференцированной с учетом критериев, которые предстоит выработать. В основу этих критериев должна быть положена не только характеристика состояния иммунной системы, но и свойства опухоли; в противном случае трудно рассчитывать на положительный конечный результат. Соблюдение этих, а также других требований даст возможность определить место иммунотерапии в традиционных подходах к лечению рака.
В-третьих, для сторонников иммунотерапии чрезвычайно важным стало последовательное раскрытие механизмов распознавания индукции иммунологического ответа на антигены опухоли, причины его отсутствия, выяснение условий ускользания опухоли из-под иммунологического контроля и установление дифференцированного ответа клеток иммунной системы на различные пептиды опухольассоциированных антигенов. Именно выяснение молекулярных и генетических механизмов процесса распознавания опухолевых антигенов, характеристики их взаимодействия с клетками системы иммунитета в сочетании с доказательствами мощного цитотоксического потенциала эффекторных клеток – главные аргументы в пользу продолжения поиска путей повышения эффективности иммунотерапии рака.
В-четвертых, стало очевидным, что манипулирование иммунной системой онкологического больного может привести к неблагоприятным, а иногда и к фатальным последствиям. Такое заключение подтверждается многочисленными данными, полученными в последнее время благодаря развитию нового направления – биологии опухоли, которые свидетельствуют об угрозе индукции толерантности и еще в большей степени – стимуляции роста опухоли, так как в состав антигенов некоторых опухолей входят пептиды, которые могут избирательно индуцировать развитие этих негативных процессов. Именно характер взаимодействия этих пептидов с различными опухолевыми клетками определяет индивидуальность ответа конкретного онкологического больного на конкретную опухоль.
Из приведенных выше фактов следует, что существуют фундаментально обоснованные положения, которые полностью оправдывают продолжающийся поиск способов борьбы с опухолью посредством воздействия на иммунологические механизмы.

Иммунотерапия: за и против
Сегодня, несмотря на наличие объективных причин, обосновывающих перспективы дальнейшего изучения возможности иммунотерапии при раке, есть и противники иммунотерапии. При этом оппоненты иммунотерапии представляют убедительные факты, полученные также в результате развития фундаментальной онкоиммунологии. Сторонникам иммунотерапии эти факты указывают на то, что иммунотерапия рака – сложный многогранный процесс, в котором очень много подводных камней, поэтому для эффективности лечения нужно найти необходимые пути их обхода. Противникам иммунотерапии – дают объективные доказательства в пользу того, что иммунотерапия рака имеет много препятствий, преодолеть которые пока еще не представляется возможным. Основные аргументы противников иммунотерапии: слабая иммуногенность многих опухольассоциированных антигенов, что исключает возможность индукции противоопухолевого ответа; существование антигенов, распознавание которых может привести к развитию толерантности; наличие в опухолевой клетке антигенов, распознавание которых приводит к активации регуляторных супрессорных клеток, а следовательно, и к иммуностимуляции роста опухоли; возможность развития аутоиммунной патологии.
Аргументы противников иммунотерапии объективны и обоснованны, но в то же время они являются предметом активного изучения специалистам, которые пытаются преодолеть эти сложности. Из этого следует, что современная онкоиммунология располагает большим экспериментальным и клиническим материалом, дает реальную возможность не только добиться успеха, но и придерживаться основного принципа медицины – не навреди.

Современные подходы к иммунотерапии
Анализ существующих разработок свидетельствует о чрезвычайно большом разнообразии подходов к иммунотерапии рака, которые базируются на фундаментальной методологии, исключающей эмпиризм. Многообразие таких подходов сегодня обусловлено тем, что в поисках индукции необходимого иммунологического ответа исследователи пытаются воздействовать на его различные этапы. Используемые подходы включают модификацию иммунологического ответа посредством воздействия как на различные клетки, так и на поверхностные и внутриклеточные структуры клеток иммунной системы и опухоли. Примером таких подходов могут быть: влияние на все компоненты этапа распознавания опухолевых антигенов (антигенпрезентирующие и антигенраспознающие клетки, их рецепторные структуры, ко-стимулирующие молекулы, обеспечение транспорта опухолевых пептидов и антигенов гистосовместимости на поверхности опухолевой клетки, цитокиновая регуляция и др.), генно-инженерная модификация необходимых клеток и клеточных структур, получение различных противоопухолевых вакцин, активация клеток иммунной системы in vitro с последующим введением больному и др.
Среди такого многообразия подходов сложно выделить приоритетные. Тем не менее в настоящее время значительная роль отводится терапии клетками, активированными in vitro (ЛАК-терапия); большое будущее также связывают с противоопухолевыми вакцинами. Основанием для такого заключения в отношении ЛАК-терапии служит более чем 20-летний опыт ее достаточно успешного использования. В связи с этим сегодня продолжаются настойчивые поиски методов ее совершенствования и уже получены весьма обнадеживающие результаты.
Использование вакцин при иммунотерапии направлено на индукцию противоопухолевого иммунитета (специфический ответ) – форму иммунологической защиты, на которую в последнее время возлагают особенно большие надежды. Однако отсутствие информации об особенностях используемых опухолевых антигенов обусловливает не только недостаточную эффективность, но в ряде случаев и негативные последствия иммунотерапии.
В заключение следует отметить, что количество работ, отражающих разнообразные подходы к иммунотерапии, сегодня достигает практически астрономических цифр. Несмотря на это, подвести общий итог такому огромному числу данных не представляется сложным, но этот итог неутешителен – большая история и низкая эффективность. Возможно, в будущем иммунотерапия рака займет свое достойное место в общем арсенале средств лечения онкологических больных.

Номер: № 17/1 Жовтень - Тематичний номер «Онкологія»