Еще раз о выборе антибактериального препарата: почему фторхинолоны?

Ципрофлоксацин с конца 80-х годов и до настоящего времени широко назначается при целом ряде инфекционных заболеваний, в том числе при поражении почек и мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, органов малого таза, дыхательных путей и др. Можно ли считать двадцатилетний опыт применения ципрофлоксацина во всем мире убедительным подтверждением его высокой эффективности и безопасности?

Спектр антибактериальной активности
Ципрофлоксацин обладает очень широким спектром действия, охватывающим большинство грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus pyogenes и др.). Умеренной чувствительностью к нему характеризуются Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis и Mycobacterium avium, для подавления которых требуются высокие концентрации препарата. Резистентны к ципрофлоксацину Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides, а также большинство стафилококков, устойчивых к метициллину.
Следует отметить, что ципрофлоксацин по праву считается одним из наиболее мощных антибактериальных препаратов, действующих на «проблемные» микроорганизмы – Staphylococcus aureus (включая некоторые метициллиноустойчивые штаммы) и Pseudomonas aeruginosa (включая полирезистентные штаммы). По активности в отношении Pseudomonas aeruginosa ципрофлоксацин сравним с меропенемом и самым эффективным антисинегнойным цефалоспорином третьего поколения цефтазидимом.
И что очень важно в клинической практике, ципрофлоксацин проявляет высокую активность в отношении полирезистентных штаммов микроорганизмов.

Механизм действия
Противомикробная активность ципрофлоксацина обусловлена наличием циклопропанового кольца в 1-м, фтора в 6-м и пиперазинового кольца в 7-м положении.
Ципрофлоксацин является бактерицидным антибиотиком. Механизм его действия заключается в блокаде ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. В отличие от некоторых других представителей класса фторхинолонов, ципрофлоксацин не разрушает клеточную стенку микроорганизмов, поэтому после его назначения не наблюдается токсемия.
Оба фермента (и ДНК-гираза, и топоизомераза IV) необходимы для синтеза бактериальной ДНК. Поскольку они выполняют различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки в большинстве случаев достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться (С.В. Сидоренко, В.И. Тишков, 2004).
Ципрофлоксацин относится к гидрофобным соединениям, поэтому в отличие от многих других антибиотиков (гидрофильные фторхинолоны, β-лактамы, тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды и др.) он проникает в грамотрицательные микроорганизмы непосредственно через полисахаридный слой, а не через пориновые каналы. Таким образом, нарушение проницаемости этих каналов не повлияет на чувствительность бактериальной клетки к ципрофлоксацину (В.Г. Кукес, 2004).
Важным преимуществом ципрофлоксацина, основанным на механизме его действия, является то, что он оказывает бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы не только в фазе деления, но и в фазе покоя, в то время как пенициллины, цефалоспорины и аминогликозиды действуют лишь на размножающиеся бактерии. Это свойство ципрофлоксацина обеспечивает его высокую клиническую эффективность при лечении хронических и локализованных инфекций.

Фармакокинетические характеристики
Ципрофлоксацин характеризуется высокой биодоступностью (60-80%), быстрой абсорбцией из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь, практически не зависящей от приема пищи.
Maксимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 0,5-1,8 ч после приема внутрь. Выведение осуществляется в неизменном виде с мочой (40-60%) и желчью (17-30%). Ципрофлоксацин хорошо распределяется в тканях организма (исключая нервную ткань).
Для ципрофлоксацина характерны очень низкие минимальные подавляющие концентрации (МПК), стабильные высокие концентрации в сыворотке крови и тканях, очень высокие концентрации в очаге воспаления.
Концентрации препарата в нейтрофилах, макрофагах и особенно в очаге воспаления в несколько раз превышают сывороточные. Терапевтические концентрации достигаются в слюне, миндалинах, печени, желчном пузыре, желчи, кишечнике, органах брюшной полости и малого таза, матке, семенной жидкости, ткани простаты, эндометрии, фаллопиевых трубах и яичниках, почках и мочевыводящих органах, легочной ткани, бронхиальном секрете, костной ткани, мышцах, синовиальной жидкости и суставных хрящах, перитонеальной жидкости, коже.
Таким образом, ципрофлоксацин достигает нужного места в нужном количестве и в нужное время, то есть имеет высокую биодоступность, которая делает его незаменимым для лечения ряда инфекций всех степеней тяжести во всех тканях (за исключением нервной системы).

Приобретенная резистентность микроорганизмов к ципрофлоксацину
Современные исследования чувствительности внебольничной и нозокомиальной флор указывают на то, что ципрофлоксацин по-прежнему сохраняет позиции высокоактивного антибактериального средства. Однако в последние годы все же отмечается медленный рост резистентности микроорганизмов ко всему классу фторхинолонов.
Развитие устойчивости бактерий к фторхинолонам связано с тремя основными механизмами:
– изменением структуры ферментов-мишеней (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV);
– нарушением проницаемости пориновых каналов;
– активным выведением препарата из бактериальной клетки (повышенная активность эффлюксных насосов).
В связи с наличием у фторхинолонов двух мишеней действия резистентность, обусловленная структурными изменениями этих ферментов, развивается медленно. Объясняется это тем, что для формирования устойчивого штамма мутации должны произойти одновременно в генах обоих ферментов, вероятность же двойных мутаций существенно ниже, чем одиночных.
Нарушение проницаемости пориновых каналов не играет большой роли в случае ципрофлоксацина. Как уже отмечалось выше, препарат проникает в бактериальную клетку непосредственно через полисахаридный слой, а не через белковые каналы.
Таким образом, повышенная активность эффлюксных насосов является наиболее значимым механизмом развития резистентности микроорганизмов к ципрофлоксацину. Незначительное влияние проницаемости пориновых каналов на чувствительность бактерий к этому антибиотику может объяснить тот факт, что на практике ципрофлоксацин оказывается эффективным даже против возбудителей, устойчивых к другим фторхинолонам.
Кроме того, ципрофлоксацин является синтетическим веществом, в связи с чем он не разрушается бактериальными ферментами, в первую очередь β-лактамазами. Фторхинолоны не связаны структурно ни с какой другой группой противомикробных средств, поэтому отсутствует перекрестная резистентность с другими антибиотиками. Ципрофлоксацин активен в отношении возбудителей, резистентных к b-лактамам, аминогликозидам, тетрациклинам (доксициклин) и др. Возможна только частичная перекрестная резистентность в пределах группы хинолонов.
Безопасность и переносимость ципрофлоксацина
Следует отметить, что ципрофлоксацин не токсичен для клеток макроорганизма. Действительно, топоизомеразы содержатся как в клетках прокариотов, так и эукариотов, однако у представителей этих двух биологических надцарств они различаются по структуре и функциям. Так, ДНК-гираза является основным ферментом, отвечающим за подготовку к репликации ДНК в хромосоме бактерий, в то время как у млекопитающих подобный фермент – топоизомераза II – не катализирует укладку ДНК и отличается низкой чувствительностью к фторхинолонам, чем и объясняется отсутствие токсических эффектов, связанных с нарушением биосинтеза ДНК.
Следует помнить, что ципрофлоксацин является ингибитором ферментов CYP1A2 и CYP3A4. Совместное использование субстратов этих изоферментов и их ингибиторов ведет к угнетению метаболизма субстратов, и как следствие – к развитию побочных эффектов. Так, например, субстратом CYP1A2 является теофиллин (В.Г. Кукес, 2004). И хотя имеются убедительные данные о том, что ципрофлоксацин оказывает незначительное влияние на фармакокинетику теофиллина (В.П. Яковлев, С.В. Яковлев, 1999), врач должен помнить о таких взаимодействиях и корректировать дозы назначаемых препаратов.
Многие авторы отмечают, что побочные эффекты ципрофлоксацина более редки и менее выражены, чем у других фторхинолонов (ломефлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина). В основном, они представлены умеренными желудочно-кишечными нарушениями (тошнотой, рвотой, снижением аппетита, диареей – до 5% случаев). Значительно реже могут возникать головокружения, головная боль, диплопия (1,6%); аллергические реакции (1,4%); боли в суставах и мышцах (1,2%); транзиторное повышение уровней трансаминаз и щелочной фосфатазы у лиц со снижением функции печени и пожилых (4,6%), фотосенсибилизация (менее 1%) (А.И. Дядык, А.Э. Багрий, Н.Ф. Яровая, М.В. Хоменко, 2005).
Ципрофлоксацин может применяться даже у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. При хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина выше 20 мл/мин) процент выводимого через почки препарата снижается, но кумуляции в организме не происходит вследствие компенсаторного увеличения метаболизма препарата и выведения с каловыми массами. Больным с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 20 мл/мин/1,73 м2) необходимо назначать 1/2 суточной дозы препарата.
Ципрофлоксацин характеризуется наименьшим среди фторхинолонов потенциалом удлинения интервала QT, который определяет риск внезапной коронарной смерти. Частота постмаркетинговых сообщений о нежелательных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы при применении ципрофлоксацина составляет 9 на 10 млн назначений, в то время как норфлоксацина, например, – 22 на 10 млн (R.C. Owens, 2001). Еще более выраженное влияние на интервал QT оказывают фторхинолоны III-IV поколения. Поэтому минимальный риск сердечно-сосудистых осложнений дает возможность назначать ципрофлоксацин пожилым пациентам с сопутствующей кардиоваскулярной патологией.
Как и все фторхинолоны, ципрофлоксацин обладает потенциальной фототоксичностью, поэтому на фоне его применения рекомендуется избегать инсоляции и ультрафиолетового облучения. И все же следует отметить, что ципрофлоксацин наряду с норфлоксацином и офлоксацином обладает минимальным фотосенсибилизирующим потенциалом в группе фторхинолонов.
Также препарат оказывает минимальное влияние на микробиоценоз кишечника, поэтому антибиотикассоциированная диарея на фоне его применения отмечается редко.
Таким образом, имеющиеся на сегодня данные позволяют утверждать, что ципрофлоксацин обладает лучшим профилем безопасности среди применяемых фторхинолонов (табл. ).

Применение ципрофлоксацина при инфекциях дыхательных путей
Что касается применения ципрофлоксацина при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, то наиболее обоснованными показаниями к его назначению являются тяжелые бактериальные инфекции, вызванные преимущественно грамотрицательными бактериями и стафилококками с приобретенной резистентностью к антимикробным препаратам других групп, в том числе штаммами с множественной лекарственной устойчивостью. Поэтому ципрофлоксацин рекомендуется для лечения ранних нозокомиальных вентиляционных пневмоний, нетяжелых пневмоний у пациентов в отделениях интенсивной терапии, а также при обострении хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
В настоящее время имеется большая доказательная база эффективности ципрофлоксацина у больных с инфекционным обострением ХОЗЛ. Сочетание высокой активности в отношении H. influenzae, M. сatarrhalis и синегнойной палочки с хорошим проникновением в мокроту и слизистую оболочку бронхов дают преимущества ципрофлоксацину перед другими антибиотиками при лечении обострений ХОЗЛ. Следует предпочесть этот антибактериальный препарат особенно в тех случаях, когда обострения отмечаются часто, заболевание быстро прогрессирует, при наличии бронхоэктазов, у пожилых лиц, что связано с высоким риском выделения у таких пациентов Enterobactericae или Pseudomonas spр.
Высокая эффективность ципрофлоксацина по сравнению с другими препаратами при терапии обострений ХОЗЛ была показана в ряде клинических исследований. Так, ципрофлоксацин обеспечивал более высокую эрадикацию возбудителей по сравнению с цефуроксима аксетилом (91% против 77%, р=0,01) (S. Chodosh, J. McCarty, S. Farkas, et al. Randomized, double-blind study of ciprofloxacin and cefuroxime axetil for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The Bronchitis Study Group. Clin Infect Dis 1998) и кларитромицином (96% против 82%, р=0,01) (S. Chodosh, A. Scheurs, G. Siami et al. Efficacy of ciprofloxacin and clarithromycin for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clin Infect Dis 1998). Кроме того, после терапии ципрофлоксацином значительно увеличивались сроки до рецидива обострения ХОЗЛ – 142 против 51 дня после терапии кларитромицином (S. Chodosh, J. McCarty, S. Farkas et al. Randomized, double-blind study of ciprofloxacin and cefuroxime axetil for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. The Bronchitis Study Group. Clin Infect Dis 1998).
Также эффективность ципрофлоксацина при инфекционном обострении ХОЗЛ была подтверждена отечественными учеными (О.Я. Дзюблик, О.О. Мухін, В.Я. Клягін, Л.В. Чечель (2004). В исследование были включены 30 пациентов (23 мужчины и 7 женщин) в возрасте 47-72 года с диагнозом ХОЗЛ ІІІ стадии (ОФВ1/ФЖЕЛ менее 70% и ОФВ1 равный или больший 30%, но меньший 50% от должных значений) и наличием инфекционного обострения І типа.
Среди обследованных 86,7% имели стаж табакокурения в среднем 15,9±6,2 года. Средняя длительность ХОЗЛ составляла 10,7±3,8 года, последнего инфекционного обострения – 4,8±2,5 дня. У 33,3% пациентов инфекционное обострение ХОЗЛ возникло в 3-й раз на протяжении года, у 84,3% – в 4-й, у остальных – в 5-й.
Обследование и лечение больных проводили в амбулаторных условиях. Длительность антибактериальной терапии составляла 7-10 дней – применяли перорально ципрофлоксацин (Ципринол, КРКА, Словения) в дозе 500 мг 2 раза в день независимо от приема еды. Всем больным также назначали сальметерол в дозе 25 мкг 2 раза в сутки, бекламетазона дипропионат – 500 мкг 3 раза в сутки и карбоцистеин – 750 мг 3 раза в сутки.
В начале лечения в мокроте 30 больных ХОЗЛ выделили 38 штаммов микроорганизмов: H. influenzae – в 52,6%, E. coli – в 15,8%, K. pneumoniae – в 10,5%, Enterobacter spp. – в 7,9%, S. pneumoniae – в 7,9% и P. aeruginosa – в 5,3% случаев. После окончания лечения у 60% больных достигли эрадикации возбудителя инфекционного обострения.
Анализ динамики данных клинических, функциональных и лабораторных исследований свидетельствовал о достижении клинического выздоровления (фазы ремиссии) у 60% и клинического улучшения (фазы неполной ремиссии) у 30%. У 10% больных с резистентными к ципрофлоксацину возбудителями проведенное лечение было неэффективным – на 4-5-й день лечения осталась гнойной мокрота и субфебрильной температура тела, не изменились значения показателей функции внешнего дыхания и результаты лабораторного исследования крови. Двум пациентам, у которых этиопатогенами инфекционного обострения были S. pneumoniae и Enterobacter spp., антибактериальную терапию продолжили с парентеральным введением цефтриаксона, одному (этиопатогеном инфекционного обострения была P. aeruginosa) – сочетанием цефтазидима с амикацином.
В этом исследовании была отмечена хорошая переносимость больными ципрофлоксацина. Только у 16,7% пациентов незначительно повысилась активность трансаминаз в крови и у 10% возникла тошнота, которые не требовали досрочной отмены препарата.
Также фторхинолоны имеют важное значение при нозокомиальных пневмониях, так как они высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S. aureus, P. aeruginosa). Причем в отделениях реанимации и интенсивной терапии при пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки.
Таким образом, практически двадцатилетний опыт применения, результаты многочисленных клинических и экспериментальных исследований подтверждают, что ципрофлоксацин является эффективным и безопасным антибактериальным препаратом в арсенале врачей различных специальностей.

Подготовила Наталья Мищенко