27 березня, 2015
Сравнение эффективности однократного приема новой формы азитромицина в микросферах и традиционной терапии левофлоксацином при обострении хронического бронхита
Причиной обострений хронических бронхитов в 70% случаев являются
бактериальные возбудители, в 30% – вирусы [5]. Среди наиболее частых
бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей выделяют Haemophilus
influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. При этом
немаловажную роль в развитии обострений указанных заболеваний играют атипичные
возбудители.
Несмотря на противоречивые мнения о показаниях к назначению антибактериальных
препаратов при обострениях хронического бронхита, следует учитывать преимущества
такой терапии у пациентов с тяжелыми стадиями заболевания. Антибактериальная
терапия уменьшает частоту рецидивов инфекции, количество госпитализаций и
связанные с этим материальные затраты [9-18]. Согласно последним опубликованным
согласительным документам Канадского торакального общества, Канадского общества
инфекционистов, глобальной инициативе по ХОЗЛ антибактериальная терапия
хронического бронхита рекомендована только при наличии «больших» критериев
обострения заболевания по Anthonisen: усилении кашля и одышки, увеличении
количества мокроты и повышении ее «гнойности».
Азитромицин – азалидный антибиотик, уже более 10 лет успешно применяемый для
лечения инфекций нижних дыхательных путей, который по эффективности не уступает
другим антибактериальным препаратам, используемым в терапии обострений
хронического бронхита и ХОЗЛ [22-24]. Данный антибиотик способен создавать
высокие концентрации в клетках различных тканей, включая эпителиоциты,
фибробласты, макрофаги, а также в нейтрофилах и моноцитах, что способствует
доставке препарата непосредственно в очаги воспаления [25-27]. Благодаря
пероральному приему азитромицина в дозе 500 мг в альвеолярных макрофагах и
бронхиальном секрете более 4 дней поддерживается концентрация, превышающая
минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) в отношении наиболее часто
встречающихся патогенов [28]. Доказанная клиническая эффективность наряду с
длительным периодом полураспада препарата и уникальной легочной фармакокинетикой
– факторы, позволяющие рекомендовать азитромицин для однократного приема при
лечении обострений хронического бронхита и ХОЗЛ [29].
Недавно разработанная новая форма азитромицина в микросферах делает возможным
его назначение в более высокой дозе per os однократно, не ухудшая переносимости
препарата. Сmax (максимальная концентрация препарата) и AUC (площадь под кривой
во времени) на протяжении 24 ч после однократного приема 2 г азитромицина в
микросферах были в 2 и 3 раза выше, чем концентрация азитромицина в обычной
форме, быстрого высвобождения, после приема в дозе 1,5 г в течение 3 и 5 дней
соответственно.
В предварительных клинических исследованиях изучалась эффективность однократного
приема большой дозы азитромицина при среднем отите, пневмонии, септицемии. В
процессе такой терапии была продемонстрирована быстрая бактериальная эрадикация
и лучшая выживаемость пациентов по сравнению с применением высоких доз препарата,
разделенных на несколько приемов [31, 32].
Согласно последним согласительным документам фторхинолоны (левофлоксацин) также
рекомендовано применять при обострении хронического бронхита и ХОЗЛ [20].
Целью проведенного исследования было сравнение эффективности и безопасности
однократного приема 2 г азитромицина в микросферах и 7-дневного курса
левофлоксацина при лечении пациентов старше 50 лет с «большими» критериями
обострения хронического бронхита и ХОЗЛ по Anthonisen.
III фаза мультицентрового двойного слепого рандомизированного исследования с
применением метода двойной маскировки проводилась в 62 центрах 13 стран мира (Бразилия,
Канада, Коста-Рика, Германия, Великобритания, Индия, Литва, Мексика, Нидерланды,
Россия, Испания, США, Венесуэла). Соотношение препарат/плацебо было 1:1 как в
первой (азитромицин), так и во второй (левофлоксацин) группе лечения.
Азитромицин в форме микросфер и плацебо был представлен белым/белесым порошком
для приготовления суспензии для перорального приема в специальных флаконах
емкостью 100 мл. Азитромицин в виде суспензии для приема внутрь в дозе 2 г
назначали за час до или через два часа после еды. Левофлоксацин в дозе 250 мг и
плацебо были представлены черными/голубыми (серыми – в Восточной Европе)
непрозрачными твердыми желатиновыми капсулами в специальном флаконе емкостью 60
мл. Левофлоксацин назначали один раз в день в дозе 250 мг по 2 капсулы в течение
7 дней.
Клинический ответ на проводимую терапию оценивали на «визите оценки
эффективности» (ВОЭ) на 14-й и 21-й день от начала лечения. Пациентам, у которых
в процессе обследования были выделены бактериальные возбудители, проводилась
оценка бактериальной эрадикации. У всех больных, получивших хотя бы одну дозу
исследуемых препаратов, оценивали безопасность лечения.
Целевой популяцией для исследования были взрослые пациенты с симптомами
хронического бронхита в анамнезе (хронический продуктивный кашель в течение двух
лет подряд не менее 3 мес в году) и задокументированными обострениями. Критерии
включения в исследование: мужской или женский пол, возраст 50 лет и старше,
курение в прошлом или настоящем – от 20 и более пачко-лет, выделение мокроты
гнойного характера – более 25 полиморфноядерных лейкоцитов в поле зрения,
наличие «больших» критериев обострения заболевания по Anthonisen (увеличение
продукции мокроты и ее «гнойности», усиление одышки (табл. 1).
В исследование не были включены пациенты с острыми заболеваниями дыхательных
путей (пневмония) или другими патологиями, которые могли напоминать хронический
бронхит и ХОЗЛ или осложнять их (бронхоэктазы, абсцессы легких или эмпиема,
активный туберкулезный процесс, злокачественные новообразования легких,
муковисцидоз).
За первичную конечную точку в исследовании была принята клиническая
эффективность препарата, которая оценивалась на соответствующем визите (14-21-й
день). Вторичной конечной точкой была эрадикация патогенов у пациентов с
выявленными бактериальными возбудителями. Под клинической эффективностью
понимали уменьшение выраженности симптомов обострения заболевания до нормального
для данного пациента уровня, а также отсутствие в ходе лечения необходимости в
дополнительном назначении антибиотиков. Под клинической неудачей понимали:
– наличие симптомов и их усугубление, характерное для обострения хронического
бронхита, несмотря на проводимую терапию;
– необходимость в дополнительном назначении антибактериальных препаратов;
– появление новых симптомов, характерных для острой инфекции дыхательных путей,
и связанное с этим назначение антибиотиков;
– клинические или рентгенологические признаки пневмонии, развившейся на фоне
терапии исследуемыми препаратами.
Оценку бактериологического ответа на проводимую антибактериальную терапию
проводили после окончания лечения:
– эрадикация – патоген отсутствовал при культуральном микробиологическом
исследовании мокроты, полученной на ВОЭ;
– предполагаемая эрадикация – пациент не выделяет гнойную мокроту на ВОЭ при
наличии положительного клинического ответа;
– персистенция – патоген сохранился при культ уральном микробиологическом
исследовании мокроты, полученной на ВОЭ;
– предполагаемая персистенция – пациент не выделяет гнойную мокроту на ВОЭ,
однако имеет место клиническая неудача.
В результате проведенного исследования была продемонстрирована одинаковая
эффективность однократной дозы азитромицина в форме микросфер и 7-дневного курса
левофлоксацина в лечении обострения хронического бронхита у взрослых пациентов.
При анализе отдаленных результатов лечения установлен стойкий клинический эффект
проведенной терапии, рецидивы наблюдались в 1,5 и 1,6% случаев в группах приема
азитромицина и левофлоксацина соответственно. По сравнению с другими
клиническими испытаниями, посвященными проблеме лечения обострений хронического
бронхита, пациенты, участвующие в данном исследовании, были старше, имели более
тяжелые стадии заболевания (исходный OФB1>50%, но <60%), у всех имелись «большие»
критерии обострения заболевания по Anthonisen.
В ходе исследования был рандомизирован 551 пациент. Лечение получили 542 (98%)
пациента, у 263 (48,5%) из которых были выявлены бактериальные патогены во время
первого визита к врачу: у 220 (40,5%) больных выделен один возбудитель, у 43
(7,9%) – комбинация возбудителей. Наиболее часто выделяли M. catarrhalis (57),
S. pneumoniae (56), H. influenzae (46) и S. aureus (32).
Частота бактериальной эрадикации на ВОЭ составляла 91,9% у пациентов,
принимавших азитромицин в форме микросфер, и 94,4% – у больных, получавших
левофлоксацин (95% доверительный интервал (ДИ) 8,8-3,8). Так как многие пациенты
на ВОЭ мокроту не выделяли, эрадикацию возбудителя предполагали на основании
положительного клинического эффекта (табл. 2).
Следует заметить, что и азитромицин в микросферах, и левофлоксацин хорошо
переносились пациентами. Только 3 больных (2 из группы левофлоксацина и 1 –
азитромицина) были исключены из исследования из-за нежелательных побочных
явлений. Сообщений о каких-либо тяжелых побочных эффектах зарегистрировано не
было. Диспептические явления (диарея) чаще встречались в группе приема
азитромицина, однако большинство этих эпизодов имело легкую степень тяжести и
ограничивалось одним днем.
Комплайенс при назначении разовой дозы азитромицина составлял 100%, в группе
левофлоксацина – 95%. Плохой комплайенс ассоциировался с клиническими неудачами,
ухудшением состояния пациентов, а также материальными затратами на
дополнительное лечение [37, 38]. Улучшение комплайенса позволяет предотвращать
тяжелые обострения, уменьшает их частоту, а также резистентность к
антибактериальным препаратам [39].
В Рекомендациях FDA в отношении системных антибактериальных средств сказано, что
пропуск приема препарата или неполный курс лечения ведет к уменьшению
эффективности назначенной терапии и увеличению вероятности развития
резистентности патогенов [40]. Поэтому режим однократного приема
антибактериального препарата способствует максимальной клинической эффективности
при минимальном риске развития резистентности.
Другое преимущество высокой комплайентности однократного приема азитромицина в
микросферах заключается в возможности прямого наблюдения за выполнением
рекомендаций врача, что особенно важно, когда речь идет об отделениях неотложной
помощи.
Согласно клиническим консенсусам по лечению обострений хронического бронхита
назначение азитромицина способствует профилактике развития резистентности
бактерий. Согласно недавно опубликованным данным широкое применение
фторхинолонов в лечении заболеваний респираторного тракта приводит к уменьшению
чувствительности бактериальных патогенов [41, 42]. В последних опубликованных
совместных консенсусах Канадского торакального общества и Канадского общества
инфекционистов для лечения неосложненных обострений хронического бронхита
рекомендуют применять макролиды ІІ поколения, цефалоспорины ІІ или ІІІ поколения,
амоксициллин, доксициклин и триметоприм/сульфаметоксазол, а фторхинолоны
рассматривать как препараты выбора при более тяжелых обострениях [20].
Подводя итог, следует еще раз подчеркнуть, что однократный прием новой формы
азитромицина в микросферах не менее эффективен, чем 7-дневный курс
левофлоксацина в терапии обострений хронического бронхита. Оба режима
антибиотикотерапии хорошо переносятся больными. Однократный прием азитромицина в
микросферах улучшает комплайенс, что способствует уменьшению частоты клинических
неудач.
Список литературы находится в редакции.
Реферативный обзор статьи Marcus Zervos, Jeanne D. Breen, Daniel M.
Jorgensen, James M. Goodrich «Novel, Single-Dose Microsphere Formulation of
Azithromycin Versus Levofloxacin
for the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Bronchitis» по материалам
Infectious Diseases in Clinical Practice