Противовоспалительная терапия при ХОБЛ: возможные пути оптимизации

27.03.2015

Т.А. Перцева Даже после многолетних исследований патофизиологические процессы, ведущие к развитию ХОБЛ, остаются до конца не выясненными. В 1977 г. Fletcher и Peto [14] обозначили эту болезнь как состояние, характеризующееся хронической обструкцией и гиперсекрецией, тесно связанное с табакокурением. До недавнего времени во всех известных определениях заболевания, данных Британским торакальным, Европейским респираторным и Американским торакальным сообществами, главной характеристикой ХОБЛ считалась хроническая необратимая обструкция дыхательных путей [13, 24, 25]. Важные изменения в трактовке ХОБЛ произошли с момента публикации Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), где ХОБЛ обозначено как заболевание, которое можно предупредить и лечить, с неполностью обратимой прогрессирующей обструкцией, связанной с аномальным воспалительным ответом легочной ткани на раздражающие частицы и газы [15]. Таким образом, воспалительная реакция легочной ткани является важнейшим полем для исследований, необходимых как для понимания патогенеза ХОБЛ, так и для оптимизации терапии этой болезни.
Согласно современным представлениям, ХОБЛ характеризуется не только повреждением легких, но и системными проявлениями, в частности дисфункцией скелетной и дыхательной мускулатуры – состоянием, при котором происходит снижение силы и скорости ее сокращений в результате значительного повышения объема выполняемой работы, недостаточного энергообеспечения, а также исходно нефизиологического состояния мышц (NHLBI Workshop Summary, 1990). Механизмы, лежащие в основе таких расстройств, достаточно многообразны и пока изучены недостаточно. Важное место среди них занимает системное воспаление [8, 20].
Значимая роль как местного, так и системного воспаления в патогенезе ХОБЛ является основанием для противовоспалительной терапии. Сегодня количество противовоспалительных препаратов, использующихся при этом заболевании, ограничено и представлено преимущественно системными и ингаляционными кортикостероидами (ИКС). Применение первых ограничено в силу серьезных побочных эффектов.
Целесообразность назначения ИКС и их эффективность на различных стадиях и степенях тяжести заболевания остается предметом жарких дискуссий ведущих ученых, занимающихся респираторной медициной, клиницистов-пульмонологов, разработчиков лекарственных препаратов. Так, в опубликованных в Европейском респираторном журнале в 2006 и 2007 годах системных обзорах и метаанализе рандомизированных контролируемых исследований на эту тему отмечалось, что по соотношению риска и пользы обоснованным следует считать назначение ИКС только при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ [23, 27].
По данным других авторов, ИКС способны уменьшать выраженность не только местного, но и системного воспаления уже при ХОБЛ I и II ст. [21, 25 ].
С другой стороны, лечение ИКС связано с такими потенциально значимыми побочными эффектами, как глаукома, катаракта, остеопороз, миопатия и мышечная дисфункция [18]. При этом, чем больше доза и длительность применения ИКС, тем более выраженными могут быть системные повреждения.
Еще одним из факторов, вероятно, уменьшающих эффективность ИКС у больных ХОБЛ, может быть дисфункция дыхательной мускулатуры, ведущая к нарушению глубокого вдоха. При использовании порошковых ингаляторов для эффективной ингаляции максимальная скорость вдоха должна составлять 60-90 л/мин. Обычный дозированный аэрозольный ингалятор требует гораздо меньших значений – 25-30 л/мин. Однако у больного ХОБЛ, как правило, у пожилого человека, при применении такого устройства возникают трудности в синхронизации высвобождения лекарства и его вдоха [3, 6].
Все это позволяет предположить, что для оптимизации терапии ХОБЛ следует применять лекарственное вещество с достаточным противовоспалительным эффектом при минимальной его дозировке, а также использовать наиболее приемлемое для описанного контингента больных доставочное устройство.
По нашему мнению, таким препаратом можно считать Беклазон-Эко в доставочном устройстве «Легкое дыхание», который приводится в действие вдохом пациента и не требует его синхронизации с моментом активации ингалятора. Устройство срабатывает на вдох даже при самых низких показателях его скорости (10-25 л/мин) и отличается очень простой техникой применения. Ингалятор «Легкое дыхание» улучшает доставку препарата в дистальные отделы дыхательных путей [5]. M. Aubier и соавт. (2001) показали, что назначение бесфреонового ультрамелкодисперсного беклометазона 800 мкг/сут (Беклазон-Эко «Легкое дыхание») столь же эффективно и безопасно, как и назначение флутиказона в суточной дозе 1000 мкг [10].
Приведенные данные литературы послужили основанием для проведения собственного исследования на базе кафедры факультетской терапии и эндокринологии ДГМА.

Цель исследования
Изучение эффективности и безопасности бесфреонового ультрамелкодисперсного беклометазона дипропионата (Беклазон-Эко) в доставочном устройстве «Легкое дыхание» у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ХОБЛ с выраженными признаками усталости дыхательной мускулатуры.

Материалы и методы
В исследование включались пациенты с установленным диагнозом ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения [4, 15], не менее 3 мес регулярно принимающие ИКС, с выраженными признаками усталости дыхательной мускулатуры.
Критерии исключения из исследования:
• нейромышечная патология;
• деформация грудной клетки;
• застойная сердечная недостаточность;
• системные заболевания соединительной ткани;
• онкологическая патология;
• острые респираторные инфекции за 4 нед до включения;
• непереносимость беклометазона дипропионата.
Всем больным, включенным в исследование, были отменены ИКС и назначен бесфреоновый ультрамелкодисперсный беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко) в доставочном устройстве «Легкое дыхание» в эквивалентной дозировке (табл. 1).
Период наблюдения составил 24 нед, в течение которых, помимо исследуемого препарата, пациенты продолжали принимать ту же сопутствующую терапию, что и до включения в исследование.
Прекращение участия больного в исследовании предусматривалось в таких случаях:
• отказ от дальнейшего участия в исследовании;
• тяжелые побочные эффекты, требующие прекращения приема препаратов;
• ухудшение состояния больного, требующее госпитализации и проведения интенсивной терапии.
Всем пациентам до и через 24 нед после начала исследования проводились клинические, лабораторные и инструментальные обследования.
Функции внешнего дыхания оценивали посредством анализа кривой «поток-объем» на спирографе. Измерения проводили в положении сидя с использованием носового зажима. При анализе спирометрии оценивали объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, а также максимальную минутную вентиляцию легких (ММВЛ) как показатель выносливости респираторной мускулатуры. Должные величины рассчитывали по формулам Европейского сообщества стали и угля [22].
Силу дыхательных мышц изучали при помощи окклюзионной спирометрии (пневмотонометрии) с определением показателей максимального усилия вдоха (PImax) и максимального усилия выдоха (PЕmax) [9, 12].
В качестве маркера системного воспаления иммунотурбидиметрическим методом оценивали уровень C-реактивного белка в сыворотке крови.
Для количественной оценки одышки применяли шкалу Medical Research Council (MRC). Толерантность к физической нагрузке определяли с помощью теста с 6-минутной ходьбой (6MWT).

Результаты и обсуждение
В группу исследования вошли 30 пациентов со среднетяжелым (n=16, из них 11 мужчин) и тяжелым (n=14, из них 13 мужчин) течением ХОБЛ. Средний возраст больных составлял 55,6 года, средняя продолжительность заболевания – 11,5 года. Все пациенты в прошлом или настоящем были курильщиками со стажем >10 пачко-лет. На момент включения в исследование средняя доза ИКС в пересчете на беклометазон HFA составляла 735,4 мкг. Динамика изучаемых показателей при лечении Беклазоном-Эко «Легкое дыхание» представлена в таблице 2.
В ходе исследования наблюдалась тенденция к некоторому улучшению спирометрических показателей; достоверных различий до и после лечения установлено не было. Однако статистически значимо увеличилась ММВЛ, что, вероятно, может быть связано с повышением выносливости дыхательной мускулатуры.
Нами не было выявлено изменений в показателях силы дыхательных мышц, однако значимо уменьшилась одышка (достоверно в 2 раза) и увеличилась дистанция, проходимая за 6 мин.
Кроме того, несмотря на то что среднее значение уровня С-реактивного белка после 24 мес лечения превышало нормальные показатели для здоровых лиц, в процессе терапии оно статистически значимо уменьшилось.

Выводы
Согласно результатам проведенного исследования, у пациентов с ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения при выраженном синдроме усталости дыхательной мускулатуры бесфреоновый ультрамелкодисперсный беклометазона дипропионат (Беклазон-Эко) в доставочном устройстве «Легкое дыхание» способствовал улучшению клинического самочувствия пациентов, увеличению их толерантности к физической нагрузке, уменьшению проявлений системного воспаления.

Литература
1. Авдеев C. Системные эффекты у больных ХОБЛ // Врач. – 2006. – № 12. – С. 3-8.
2. Белевский А.С., Авдеев С.Н., Ассадулина Р.Р. и др. Применение двух форм ингаляционного бесфреонового беклометазона дипропионата у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. – 2005. – № 5. – С. 80-84.
3. Моногарова Н.Е. Современные подходы к лечению пациентов с бронхиальной астмой // Здоровье Украины. – 2008. – № 8. – C. 56-57.
4. Наказ № 499 МОЗ України від 19.03.2007 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія».
5. Овчаренко С.И. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких у лиц пожилого возраста: особенности ингаляционной терапии // Consilium medicum. – 2006. – Т. 8, № 12.
6. Перцева Т.А. Мышечная дисфункция при ХОБЛ: переоценка проблемы, новые возможности терапии // Здоровье Украины. – 2008. – № 3/1. – C. 17.
7. Фещенко Ю.І. Хронічні обструктивні захворювання
легень: проблемні питання // Нова медицина. – 2005. – № 1. – С. 18-20.
8. ATS/ERS Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper // Eur. Respir. J. – 2004. – № 23. – Р. 932-946.
9. ATS/ERS Statement on Respiratory Muscle Testing // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2002. – № 166. – Р. 518-624.
10. Aubier M., Wettenger R., Gans S.J. Efficacy of HFA-beclomethasone dipropionate extrafine aerosol (800 mcg/day) versus HFA fluticasone propionate (1000 mcg/day) in patients with asthma // Respir. Med. – 2001. – № 95. – Р. 3.
11. Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J. et al. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary // Eur. Respir. J. – 2008. – № 31. – Р. 143-178.
12. Black L.F., Hyat R.E. Maximal respiratory pressures: normal values and relationship to age and sex // Am. Rev. Respir. Dis. – 1969. – № 99. – Р. 696-702.
13. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease / The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the BTS // Thorax. – 1997. – № 52 (Suppl. 5.) – Р. 1-28.
14. Fletcher C., Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction // BMJ. – 1977 – № 1. – Р. 1645-1648.
15. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Publication Number 2701, Updated 2008. GOLD website (http://www.goldcopd.com/).
16. Hurd S. The impact of COPD on lung health worldwide: epidemiology and incidence // Chest. – 2000. – № 117. – Р. 1-4.
17. Lung function testing / Еd. by R. Gosselink, H. Stam // Eur. Respir. Society J. – 2005. – Vol. 31. – 206 р.
18. McEvoy C.E., Niewoehner D.E. Adverse effects of corticosteroid therapy for COPD. A critical review // Chest. – 1997. – № 111. – Р. 732-743.
19. National Heart LaBI. Morbidity & Mortality: 2002 Chartbook on Cardiovascular, Lung and Blood Diseases: www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/02_chtbk.
20. Oudijk E.-J.D., Lammers J.-W.J., Koenderman L. Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. – 2003. – № 22. – Р. 5-13.
21. Paul Man S.F., Sin D.D. Effects of Corticosteroids on Systemic Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. – 2005. – № 2. – Р. 78-82.
22. Quanjer P.H., Tammeling G.J., Cotes J.E. et al. Lung volumes and forced ventilatory flows // Eur. Respir. J. – 1993. – № 6 (Suppl. 16). – Р. 5-40.
23. Samy S. Inhaled Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // The Proceedings of the American Thoracic Society. – 2007. – № 4. – Р. 535-542.
24. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B. et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force // Eur. Respir J. – 1995. – № 8. – Р. 1398-1420.
25. Sin D.D., Lacy P., Ernest Y.E. et al. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. – 2004. – № 170. – Р. 760-765.
26. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1995. – № 152. – Р. 77-121.
27. Sutherland E.R., Allmers H., Ayas N.T. et al. Inhaled corticosteroids reduce the progression of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-аnalysis // Thorax. – 2003. – № 58. – Р. 937-941.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

27.03.2024 Алергія та імунологія Педіатрія Лікування алергічного риніту та кропив’янки: огляд новітнього антигістамінного препарату біластину

Поширеність і вплив алергічних захворювань часто недооцінюють [1]. Ключовим фактором алергічної відповіді є імуноглобулін (Ig) Е, присутній на поверхні тучних клітин і базофілів. Взаємодія алергену з IgЕ та його рецепторним комплексом призводить до активації цих клітин і вивільнення речовин, у тому числі гістаміну, які викликають симптоми алергії [2]. Враховуючи ключову роль гістаміну в розвитку алергічних реакцій, при багатьох алергічних станах, включаючи алергічний риніт і кропив’янку, пацієнту призначають антигістамінні препарати [3, 4]....

27.03.2024 Педіатрія 29 лютого – Всесвітній день орфанних захворювань

Рідкісні (або орфанні) захворювання є значною медико-соціальною проблемою в усьому світі. За даними EURORDIS-Rare Diseases Europe, близько 300 млн людей у світі страждають на рідкісні недуги. Попри те, що кожне окреме захворювання вражає невелику кількість людей, сукупно вони мають суттєвий вплив на систему охорони здоров’я та якість життя пацієнтів та їхніх сімей....

27.03.2024 Педіатрія Сучасні можливості для покращення якості життя у дітей з болісним прорізуванням зубів

Прорізування зубів є фізіологічним процесом і певним показником правильного чи порушеного розвитку дитини. Як фізіологічний акт, прорізування зубів не є болючим явищем і не може викликати жодних захворювань. Воно перебуває в прямому зв’язку із загальним станом здоров’я дитини, і своєчасний, у певній послідовності ріст зубів свідчить про нормальний розвиток малюка. ...

27.03.2024 Психіатрія Сучасне лікування негативних симптомів при шизофренії

У березні відбулася науково-практична конференція «Мультидисциплінарний підхід до проблемних питань неврології та психіатрії: нові стратегії лікування. Стрес-асоційовані розлади – виклики сьогодення». Захід був присвячений питанням вирішення проблем психічного та неврологічного характеру як однієї з загроз сучасного суспільства. ...