β-блокатор карведилол: доказанные преимущества применения

Вопрос о применении β-блокатора с вазодилатирующими свойствами карведилола можно считать межотраслевым для таких специальностей, как кардиология, эндокринология, неврология и интенсивная терапия. Такой вывод позволяет сделать тематика ряда докладов, прозвучавших в рамках XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», проходившего с 14 по 18 апреля в г. Москве.

Известно, что, помимо блокады β₁- и β₂- адренорецепторов, карведилол оказывает и α₁-блокирующее действие, благодаря которому он обладает выраженным вазодилатирующим эффектом. Антиангинальное и антиаритмическое действие карведилола по силе не отличается от остальных представителей класса. Этот неселективный β-адреноблокатор представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров, в которой β₁- и β₂-блокирующая активность присуща S(-)-энантиомеру, а α₁-блокирующая – в равной степени R(+) и S(-)-энантиомерам. Благодаря вазодилатации удается достичь снижения общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Сочетание вазодилатации и блокады β-адренорецепторов позволяет снижать артериальное давление (АД) у больных артериальной гипертензией (АГ) без увеличения ОПСС, снижения периферического кровотока и значительного уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС). При этом наблюдается уменьшение пред- и постнагрузки на сердце. Следовательно, можно рассчитывать на благоприятное влияние применения препаратов карведилола на гемодинамические показатели, улучшение фракции выброса и уменьшение размеров левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с нарушениями функции ЛЖ и/или сердечной недостаточностью (СН). 
Среди прочих свойств карведилола следует отметить отсутствие собственной симпатомиметической активности, мембраностабилизирующее действие, торможение пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, снижение активности ренина плазмы, отсутствие влияния на липидный обмен и содержание K⁺, Na⁺ и Mg²⁺ в плазме. Кроме того, препарат оказывает антиоксидантное действие, устраняя свободные кислородные радикалы и нормализуя эндотелиальную функцию. 

О возможностях фармакологической коррекции кризового течения АГ и применении карведилола при таком течении заболевания рассказал профессор кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ С.Н. Терещенко.
– На сегодня назрела необходимость проведения специальных рандомизированных исследований эффективности применения того или иного медикаментозного подхода при осложненном или неосложненном гипертоническом кризе (ГК), поскольку все современные рекомендации основаны на мнении экспертов, а не сведениях, соответствующих требованиям доказательной медицины. Выбор стратегии ведения больного с ГК зависит от причины возникновения данного состояния и степени поражения органов-мишеней. Поскольку причины могут абсолютно различаться по своей природе, подход в лечении ГК должен быть дифференцированным. 
Причины развития ГК:
· неадекватное лечение АГ или его отсутствие;
· внезапное прекращение приема антигипертензивных препаратов;
· прием симпатомиметических средств;
· эклампсия беременных;
· острый гломерулонефрит;
· феохромоцитома;
· предоперационный период;
· травма ЦНС;
· тяжелые ожоги;
· диффузные заболевания соединительной ткани.
Эти причины достаточно разнородны и, следовательно, какой-нибудь одной универсальной рекомендации лечения ГК быть не может. Вызванные по поводу ГК работники бригады скорой помощи должны определить тактику дальнейших действий. Как правило, на практике она сводится к догоспитальному введению предусмотренных мировыми рекомендациями препаратов (не всегда эффективных) с последующей госпитализацией, не во всех случаях показанной. На догоспитальном этапе принципиально важно определить, является ли ГК осложненным или неосложненным, поскольку ведение осложненного криза требует незамедлительной госпитализации в блок интенсивной терапии и немедленного снижения АД с применением парентеральных антигипертензивных средств. К осложненным ГК относятся:
· острая гипертоническая энцефалопатия;
· острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК);
· внутримозговое кровоизлияние;
· острая СН;
· острый коронарный синдром;
· острая почечная недостаточность;
· расслаивающая аневризма аорты;
· тяжелое артериальное кровотечение;
· эклампсия;
· послеоперационное кровотечение;
· феохромоцитома.
Таким образом, значение уровня АД не является основополагающим в детерминации этого состояния. Из медикаментозных средств, рекомендуемых для применения при осложненном ГК Европейским обществом гипертензии, в нашей стране допустимы только внутривенные формы нитратов, эналаприлат и фуросемид. В случае эклампсии это традиционно внутривенное введение магния сульфата, при феохромоцитоме оптимальным выбором остается празозин. 
Неосложненным ГК считается повышение АД >180/100 мм рт. ст. (или на 30% от обычных для больного цифр АД) при отсутствии потребности в неотложной терапии и признаков поражения органов-мишеней. Экстренной госпитализации в этих случаях не требуется. При этих состояниях рекомендовано применение каптоприла (12,5-25 мг), клонидина (0,075-0,15 мг), карведилола (12,5-25 мг), фуросемида (40-80 мг). 
На кафедре скорой медицинской помощи МГМСУ была изучена эффективность каптоприла и карведилола, рекомендованных к применению при неосложненном ГК. Влияние на систолическое АД (САД) обоих препаратов было практически идентичным. В равной степени они снижали и диастолическое АД (ДАД). Как β-адреноблокатор карведилол сильнее снижал ЧСС. В общем эффект применения этих препаратов сопоставим, и они равноценны в лечении неосложненных ГК. Итогом работы по данной тематике стала разработка упрощенного алгоритма применения рекомендованных средств (рис.).
Действие карведилола можно сравнить с таковым у лабеталола, который указан в зарубежных рекомендациях, но не доступен в нашей стране. Эти препараты сходны по своим свойствам с одной только разницей: лабеталол кардиоселективен – ему присуща только α₁- и β₁-блокирующая активность.

Значение карведилола в гипотензивной терапии при сахарном диабете (СД) 2 типа было рассмотрено в докладе профессора кафедры клинической фармакологии и терапии РМАПО С.Р. Гиляревского «Мифы и реальности в выборе оптимальной терапии для профилактики осложнений сахарного диабета 2 типа». 
– СД 2 типа является одним из предикторов развития эндотелиальной дисфункции. Зачастую это заболевание ассоциируется с другими факторами риска ее возникновения (АГ, атеросклерозом, метаболическим синдромом) и может манифестировать на их фоне. Это многократно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Задачей медикаментозной терапии в этих клинических ситуациях является незамедлительная коррекция измененных показателей уровней гликемии, АД, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерина ЛПНП.
Роль антигипертензивной терапии у больных СД изучалась в исследовании UKPDS. 1148 больных АГ и СД были разделены на две группы: в одной из них (n=390) антигипертензивная терапия была менее активной, в другой (n=758) – АД снижали активно (<150/85 мм рт. ст.). В результате во второй группе, где среднее значение уровня АД составляло 144/82 мм рт. ст., было отмечено достоверное 24% снижение риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (р=0,0046). Антигипертензивного эффекта в группе более строгого контроля АД достигали с помощью применения каптоприла (n=400) и атенолола (n=358). После завершения исследования были проанализированы результаты проведенной антигипертензивной терапии этими препаратами. Эффективность обоих препаратов в снижении риска развития осложнений ССЗ была полностью сопоставимой. 
Однако в настоящее время относительно применения атенолола возникают серьезные возражения, основанные на результатах метаанализа крупнейших исследований. По этим данным эффективность атенолола ниже на 16% по сравнению с другими антигипертензивными препаратами. Это объясняется «псевдогипотензивным» действием атенолола: он снижает уровень АД на плечевой артерии, но не в аорте. Кроме того, атенолол не снижает риска возникновения ОНМК. Эти выводы были настолько впечатляющими, что в определенный момент возникло сомнение в эффективности всего класса β-блокаторов. Однако таких доказательств нет и вряд ли возможно их появление в будущем.
В то же время в ходе исследования CAPP доказана сравнительно большая эффективность применения ингибитора АПФ (ИАПФ) каптоприла по сравнению со стандартной терапией (β-блокатор+диуретик) у больных СД 2 типа. При этом в группе каптоприла наблюдалось более выраженное снижение риска развития инфаркта миокарда (ИМ) (р=0,002).
В настоящее время на основе анализа данных метаанализов и накопленного клинического опыта сформировалась концепция алгоритма применения β-блокаторов в лечении АГ. Если АГ не сопровождается ишемической болезнью сердца (ИБС), СД, хронической СН, определенными видами аритмий, то есть является неосложненной, β-блокаторы не являются препаратами первой линии. Однако если АГ ассоциированна с какой-либо из указанных сопутствующих патологий, применение β-блокаторов обязательно, и в этих ситуациях их следует рассматривать как препараты выбора. Именно в таких случаях преимущество следует отдавать β-блокаторам с вазодилатирующими свойствами. Таким представителем класса является карведилол, оказывающий протекторный эффект в отношении эндотелия. 
Крайне редко в рамках одного исследования сравнивали эффективность β-блокаторов в пределах класса. Одной из таких работ по изучению внутриклассовой эффективности является исследование COMET, в котором сопоставляли действие карведилола и метопролола. В итоге применение карведилола по сравнению с метопрололом на 25% снижало риск развития ИМ и инсульта, уменьшало общий показатель смертности при хронической СН. 
Другой значимой работой для выбора антигипертензивного препарата при СД 2 типа было исследование GEMINI с участием 1235 больных СД 2 типа и АГ І-ІІ стадии, принимающих ИАПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II и один из β-блокаторов – карведилол или метопролола тартрат. Наблюдение осуществляли в течение 35 нед. Для достижения целевых уровней АД в комбинированной терапии применяли карведилол 35 мг/сут и метопролола тартрат 254 мг/сут. В качестве основного критерия для этой работы были выбраны различия в изменении исходного уровня HbA1c. 
Оказалось, что на фоне применения карведилола уровень HbA1c оставался практически неизменным, тогда как в группе метопролола наблюдался рост этого показателя. Дополнительное изучение этого эффекта позволило сделать вывод, что карведилол снижает инсулинорезистентность у больных СД 2 типа. Это довольно существенное преимущество препаратов карведилола. Кроме того, в ходе исследования было выявлено еще одно уникальное свойство карведилола – его влияние на уменьшение выраженности микроальбуминурии, имеющей при СД 2 типа огромное прогностическое значение в отношении смертности от ИБС. Риск развития осложнений ССЗ коррелирует с достижением значений уровня микроальбуминурии более 5 мкг/мин. Карведилол достоверно уменьшал микроальбуминурию по результатам 5-месячного наблюдения. При лечении метопрололом она была более выраженной. По мнению исследователей, это позитивное действие обусловлено β₁-блокирующими и антиоксидантными свойствами карведилола.
Карведилол играет особую роль в лечении больных СД 2 типа. Он положительно влияет на течение этого заболевания, обладает дополнительными свойствами, имеющими принципиальное значение для выбора антигипертензивного препарата при СД. Карведилол хорошо переносится и характеризуется низкой вероятностью развития нежелательных побочных эффектов.
Еще одной областью применения карведилола является первичная и вторичная профилактика инсульта, особенности которой были рассмотрены в докладе доктора медицинских наук, профессора НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологии В.Ю. Мареева «Эффективная антигипертензивная терапия как способ первичной и вторичной профилактики инсульта: позиция кардиолога».
– Первичная профилактика инсульта – удел врача-кардиолога. Главной причиной развития инсульта является АГ: между ними существует линейная зависимость. Результаты одного исследования показали, что из 2632 инсультов 78,2% происходят на фоне АГ, причем 54,6% – на фоне мягкой ее формы. Это относится к уровню САД 140 мм рт. ст. Такие цифры не всегда являются причиной беспокойства и предметом пристального внимания со стороны многих практикующих врачей. Однако риск возникновения инсульта даже при мягкой АГ повышается. Установлено, что снижение АД на 5 мм рт. ст. связано с уменьшением риска развития ОНМК на 23%, 7 мм рт. ст. – на 46%, 10 мм рт. ст. – на 56%. 
Стоит упомянуть, что неврологи часто опасаются гипотензии. В связи с этим можно привести данные исследования INVEST, отражением результатов которой стала J-подобная кривая связи уровня АД и сердечно-сосудистых осложнений (смерть+острый ИМ+инсульт). Минимальной точкой на кривой САД была 119,2 мм рт. ст., на кривой ДАД – 84,1 мм рт. ст. Эти уровни были определены как лимиты для снижения АД посредством антигипертензивной терапии, в том числе для больных с инсультом.
У пожилых пациентов часто наблюдается изолированная систолическая АГ, что иногда вводит в заблуждение некоторых клиницистов в вопросе необходимости антигипертензивной терапии. Однако важно осознавать, что прогностическое значение развития ОНМК имеют показатели САД и пульсового АД (ПАД), которое не должно превышать 55,5 мм рт. ст. Следовательно, такие пациенты также нуждаются в снижении САД до оптимального уровня. Это подтверждается результатами исследований SHEP и HYVET, которые продемонстрировали, что снижение САД и, соответственно, ПАД существенно снижает риск возникновения инсультов у пожилых людей с систолической формой АГ.
Ранее стандартной антигипертензивной терапией, которая надежно обеспечивала и профилактику инсультов, считалась классическая комбинация β-блокатора и диуретика. Со временем, в основном благодаря исследованиям LIFE и ASCOT, это положение было пересмотрено. Действительно, существует весомый аргумент против применения β-блокаторов как препаратов первой линии при любых состояниях, сопровождающихся повышением АД. Дело в том, что их применение нормализует показатель АД на плечевой артерии, но не влияет на центральное давление в аорте. На сосудистую стенку большинство препаратов данного класса не влияют. Однако это не относится к β-блокаторам с дополнительными вазодилатирующими эффектами, в частности к карведилолу. 
С другой стороны, установлено, что более 80% инсультов имеют ишемический генез. В 75% случаев инсульт происходит на стороне стеноза сонной артерии, то есть в основе последовательности развития инсульта лежит универсальный патогенетический механизм нарушения функции эндотелия вследствие повышенного уровня АД, утолщения сосудистой стенки, образования стенозирующих атеросклеротических бляшек, повышения агрегации тромбоцитов. С этой точки зрения β-блокаторы являются оптимальными средствами профилактики осложнений ССЗ. К тому же, принимая во внимание вазотропные свойства таких β-блокаторов, как карведилол, вполне допустимо составлять схему антигипертензивной терапии с учетом профилактики инсульта на основе этого препарата. По сравнению с ИАПФ при использовании карведилола наблюдается более выраженное уменьшение степени гипертрофии ЛЖ. Целесообразной является и комбинация препаратов этих классов. Таким образом, на современном этапе для первичной и вторичной профилактики инсультов приоритетным является снижение АД до оптимального уровня и применение препаратов с вазодилатирующими свойствами (ИАПФ+карведилол, ИАПФ+антагонист кальция). 
На сегодня в Украине доступен качественный препарат карведилола Кориол® производства компании KRKA, который давно заслужил признание украинских специалистов, практикующих в области терапии и кардиологии. Свойства этого препарата делают его полноценной альтернативой в лечении АГ, даже в случае кризовых ситуаций. И поскольку β-блокаторы по-прежнему остаются золотым стандартом лечения АГ на фоне ИБС, расширение показаний к их применению позволит снизить риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений у большего числа больных.

Подготовила Алена Бугаева