Эналаприл в лечении артериальной гипертензии 30 лет спустя: препарат сравнения или выбора?

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются в кардиологии c 1975 г., а в настоящее время прочно занимают позицию препаратов первого ряда для лечения артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

В многочисленных клинических исследованиях ингибиторы АПФ (ИАПФ) продемонстрировали сравнимую с основными классами гипотензивных средств способность контролировать течение АГ, а их отдельные представители проявляют кардио-, нейро- и нефропротекторные свойства независимо от степени влияния на артериальное давление (АД). К важнейшим классовым преимуществам ИАПФ относится их метаболическая нейтральность. ИАПФ не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмены, что значительно расширяет круг пациентов, которым эти препараты могут быть назначены на длительное время без дополнительного риска. 
В свое время первенец класса каптоприл произвел революцию в кардиологии, показав высокую эффективность при АГ, в том числе резистентной к другим методам лечения. Сегодня число различных молекул ИАПФ, ставших фармпрепаратами, перевалило за десяток, и это лишний раз подтверждает, что совершенствованию нет предела. Однако лучшее не всегда становится врагом хорошего. Несмотря на новые разработки, в клинической и амбулаторной практике продолжает широко применяться ИАПФ второго поколения эналаприл, с которым часто сравнивают новые гипотензивные средства в доказательной медицине. Что же делает этот препарат столь популярным среди кардиологов, терапевтов и исследователей спустя почти 30 лет после его создания? 

Механизм действия и фармакокинетические особенности эналаприла 
Уже из названия класса понятно, что эналаприл реализует свои клинические эффекты путем подавления активности АПФ – одного из важнейших компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В результате угнетения АПФ ингибируется образование в тканях и циркулирующей крови ангиотензина II, что, в свою очередь, ведет к вазодилатации, уменьшению секреции альдостерона, повышению концентрации калия и активности ренина в плазме крови.
Гемодинамическими последствиями этих изменений становятся повышение сердечного выброса, снижение периферического сосудистого сопротивления, конечно-диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ), легочных венах, артериях и правом предсердии. При длительном применении эналаприл уменьшает степень гипертрофии миокарда ЛЖ и замедляет темпы его дилатации, предотвращая прогрессирование сердечной недостаточности. Кроме того, этот ИАПФ обладает мягким диуретическим эффектом и уменьшает выраженность внутриклубочковой гипертензии, замедляет развитие гломерулосклероза и снижает риск развития почечной недостаточности.
Несмотря на наличие общих классовых эффектов, ИАПФ имеют очень разнообразные по строению молекулы и в значительной мере различаются между собой по ряду физико-химических и фармакокинетических параметров. С учетом всех существующих классификаций ИАПФ эналаприл относится к липофильным пролекарствам с преимущественно почечной элиминацией. Поступая в организм в неактивной форме, препарат проходит путь биотрансформации в печени и превращается в активное вещество эналаприлат, липофильность которого примерно в 2,5 раза ниже, чем у эналаприла. 
Клиническое значение физико-химических особенностей различных ИАПФ не до конца изучено, хотя исследований в этом направлении проводится достаточно много. Предполагается, что липофильные препараты легче, чем гидрофильные, проникают в ткани и поэтому более эффективно инактивируют тканевой АПФ, помимо циркулирующего в плазме крови. Однако прямых доказательств в пользу такого предположения не получено. Например, не обнаружено существенных различий в клинической эффективности липофильного эналаприла и гидрофильного лизиноприла. Так, при прямом сравнении эффективности комбинаций Эналаприла и лизиноприла с диуретиком Гидрохлортиазидом путем мониторинга АД оказалось, что 18 мг эналаприла + 8 мг гидрохлортиазида и 17 мг лизиноприла + 6 мг гидрохлортиазида обладают эквивалентной гипотензивной активностью (M. Diamant, H.H. Vincent, 1999). С другой стороны, высказываются предположения, что у больных АГ липофильные ИАПФ вызывают более выраженное уменьшение массы гипертрофированного ЛЖ, чем гидрофильные препараты (Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, 2006).
Более подробно о клинических «заслугах» эналаприла расскажет доказательная медицина. 

Итог 30 лет исследований 
Среди всех ИАПФ эналаприл имеет наиболее широкий перечень показаний к применению, который включает АГ, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), ишемическую болезнь сердца, в том числе острый инфаркт миокарда (ИМ), а также хроническую почечную недостаточность и инсулинонезависимый сахарный диабет (СД). 
Доказательная база, накопленная к настоящему времени по применению эналаприла при вышеперечисленных состояниях, состоит из 14 завершенных исследований с участием более 30 тыс. пациентов, в том числе десяти исследований (27 961 пациент) с «твердыми» конечными точками (смерть, ИМ, мозговой инсульт), и семи исследований (12 791 пациент), в которых была доказана способность эналаприла снижать общую смертность. 
Если сравнивать только по числу исследований и включенных больных, то более скрупулезно в классе ИАПФ изучались только каптоприл (десять исследований, более 89 тыс. пациентов), лизиноприл (семь исследований, 53 435 больных) и рамиприл (13 исследований, 34 215 пациентов). А по влиянию на общую смертность и такому показателю, как баланс исследований с положительными и отрицательными результатами, эналаприл уступает лишь родоначальнику класса ИАПФ каптоприлу и рамиприлу (А.И. Корзун, 2006).
Более подробно приведем результаты исследований, в которых эналаприл изучался как препарат для лечения АГ. 

Влияние на АД и прогноз
На заре эры доказательной медицины одним из первых хорошо спланированных исследований с участием ИАПФ стало испытание TOMHS, начатое в США в 1987 г. и включившее 902 пациента с мягкой АГ, за которыми наблюдали в среднем 4,4 года. TOMHS – рандомизированное двойное слепое сравнение ацебуталола, амлодипина, хлорталидона, доксазозина, эналаприла и плацебо. Согласно его результатам, АД снижалось во всех группах, но достоверно больше в группах активной терапии, чем плацебо. Летальность и частота основных сердечно-сосудистых событий были недостоверно выше в группе плацебо, однако значимых различий между группами активной терапии не выявлено. В этом же исследовании впервые было показано, что модификация образа жизни на первой ступени лечения АГ не уступает по результативности медикаментозной терапии (P.R. Liebson, G.A. Grandits et al., 1995).
Сходные результаты были получены и в шведском исследовании STOP-Hypertension 2 (Lancet, 1999). В ходе этого рандомизированного открытого со слепой конечной точкой проспективного исследования сравнивали возможности «традиционного» лечения АГ (атенолол, метопролол, пиндолол + гипотиазид или амилорид) и «новых» препаратов (эналаприл или лизиноприл в комбинации с антагонистами кальция фелодипином или исрадипином) у 6614 пациентов с АГ в возрасте 70-84 лет. По итогам 4,5 лет наблюдения достоверных различий частоты летальных сердечно-сосудистых событий в сравниваемых группах не получено, что свидетельствовало в пользу клинической эквивалентности изучавшихся медикаментозных стратегий. SLIP (931 больной АГ, 6 мес наблюдения) – рандомизированное в параллельных группах сравнение антагониста кальция верапамила SR и эналаприла. Монотерапия оказалась эффективной в 65,1% случаев. Оба препарата значимо снижали АД, уровни общего холестерина плазмы, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (A. Libretti, M. Catalano, 1993).
С целью оценки гипотензивного потенциала различных классов препаратов для лечения АГ было спланировано исследование HANE (868 пациентов с АГ, 48 нед наблюдения) – рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение гидрохлортиазида (215 больных), атенолола (215), нитрендипина (218) и эналаприла (220 больных). Целевое АД к 8-й неделе терапии в группе атенолола было достигнуто у 63,7% пациентов, в группе эналаприла – у 50%, гидрохлортиазида и нитрендипина – у 44,5%. К 48-й неделе эффективность составила 48,0, 42,7, 35,4 и 32,9% соответственно. Таким образом, в этом исследовании по гипотензивной активности эналаприл уступал только b-адреноблокатору (T. Philipp, M. Anlauf, A. Distler et al., 1997). 
Имеются доказательные данные об отдельных преимуществах эналаприла перед другими гипотензивными средствами в отношении влияния на прогноз у больных АГ. Так, согласно результатам крупного открытого рандомизированного исследования ANBP2 (6083 больных, длительность наблюдения 4,1 года) частота сердечно-сосудистых событий и смертность среди больных, получавших ИАПФ, оказались на 11% меньше, чем у принимавших диуретики (р=0,05). Способность эналаприла уменьшать риск осложнений и летального исхода была особенно выражена у мужчин в отношении риска ИМ (L.M. Wing, C.M. Reid, P. Ryan et al., 2003). 
В исследованиях CATCH и PRESERVE с участием больных АГ была выявлена способность эналаприла, помимо снижения АД, обеспечивать кардиопротекторный эффект. 

В рандомизированном плацебо контролируемом исследовании CATCH (Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy) было установлено, что у больных АГ и гипертрофией ЛЖ прием антагониста рецепторов к ангиотензину ІІ кандесартана в дозе 8-16 мг/сут или эналаприла в дозе 10-20 мг/сут сопровождался одинаковым снижением АД. При этом через 24 нед достоверное снижение индекса массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ) в группе кандесартана зарегистрировано у 30% пациентов, в группе эналаприла – у 25%, а через 48 нед – у 36 и 30% соответственно (C. Cuspidi, M.L. Muiesan, L. Valagussa et al., 2002). 
Результаты исследования PRESERVE (Prospective Randomized Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular Enlargement) свидетельствуют о том, что у больных АГ с гипертрофией ЛЖ прием эналаприла по 20 мг один раз в сутки (у 59% в комбинации с гидрохлортиазидом) не только обеспечивает статистически значимое снижение АД, но и сопровождается уменьшением гипертрофии ЛЖ. Применение такой терапии в течение года в 56% случаев приводило к нормализации ИММ ЛЖ (R.B. Palmieri, N. Sharpe et al., 2001).

В 5-летнем исследовании, изучавшем влияние эналаприла на выраженность гипертрофии ЛЖ и дисперсию интервала QT у больных АГ с гипертрофией ЛЖ на фоне достижения и поддержания нормального уровня АД, было выявлено достоверное 39% снижение ИММ ЛЖ (p<0,001), улучшение его сократительной способности в виде увеличения фракции выброса (p<0,05), а также достоверное уменьшение дисперсии интервала QT, что, помимо снижения риска развития ХСН, может сопровождаться снижением риска развития желудочковых аритмий и улучшением общего клинического прогноза (J.R. Gonzales-Juanately, J.M. Caria-Acuna, A. Pose et al., 1998). 
В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом с параллельными группами сравнения исследовании АВСD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes), изучавшем влияние 5-летнего интенсивного и умеренного снижения АД с помощью нисолдипина и эналаприла у 470 пациентов с СД 2 типа и АГ по сравнению с нормотензивными пациентами с СД 2 типа (n=480), было показано достоверное снижение частоты ИМ в группе эналаприла (5 против 25 случаев; p=0,001) по сравнению с нисолдипином при сравнимых показателях АД, а также уровнях глюкозы и липидов крови на момент окончания наблюдения (R.O. Estacio, B.W. Jeffers, W.R. Hiatt et al., 1998).
Следует напомнить, что ИАПФ с успехом применяются при лечении реноваскулярной АГ, однако противопоказаны при наличии двусторонних стенозов почечных артерий или стеноза артерии единственной почки из-за опасности снижения суммарной клубочковой фильтрации и развития азотемии.

Эналаприл в Украине 
Практически все кардиологические средства, в том числе ИАПФ, за несколько десятилетий существования исчерпали сроки патентной защиты, и сегодня среди сотен генерических копий мало кто из врачей сможет вспомнить оригинальный препарат того или иного действующего вещества. Генерики позволяют значительно снизить стоимость лечения, однако их разнообразие влечет за собой проблему выбора по критерию качества. 

В Украине таблетки эналаприла с уникальной системой внутренней стабилизации, защищающей эналаприл от окисления до неактивного эналаприлата, представлены в трех дозировках: 5, 10 и 20 мг. На украинском фармрынке данную лекарственную форму представляет известный европейский производитель лекарств компания «Берлин-Хеми/Менарини» под торговой маркой «Берлиприл». 

Помимо традиционных показаний – АГ и ХСН – для Берлиприла зарегистрирована еще одна сфера применения – бессимптомная дисфункция ЛЖ со значениями фракция выброса ≤35%.

Один в поле воин?
При мягкой и умеренной АГ в качестве стартового лечения ИАПФ могут назначаться в режиме монотерапии. Опыт лечения АГ с помощью различных ИАПФ показывает, что независимо от активности ренина плазмы крови выраженное гипотензивное действие развивается в 50-75% случаев. Комбинация с другими препаратами повышает эффективность терапии до 75-90% (С.Н. Толпыгина, 2008). ИАПФ можно комбинировать с любыми другими классами гипотензивных средств, однако наиболее предпочтительно с диуретиками и антагонистами кальция. 
В последние годы для лечения АГ широкое распространение получили фиксированные комбинации ИАПФ с тиазидными диуретиками, которые позволяют достигать целевого уровня АД более чем у 80% пациентов. Подобную комбинацию предлагает и компания «Берлин Хеми». Это Берлиприл Плюс, содержащий 10 мг эналаприла малеата и 25 мг гидрохлортиазида. Гидрохлортиазид оказывает умеренный диуретический эффект, снижает объем циркулирующей крови, содержание в стенке сосудов ионов натрия и ее чувствительность к сосудосуживающим влияниям. Эналаприл, помимо гипотензивного эффекта, уменьшает потери калия, вызванные гидрохлортиазидом.
Таким образом, проверенная временем гипотензивная активность эналаприла и его доказанное положительное влияние на прогноз у пациентов различных клинических категорий позволяют этому ИАПФ оставаться актуальным средством монотерапии АГ, а также эффективным компонентом комбинированного лечения.

Подготовил Дмитрий Молчанов