Возможности Симепара в лечении хронических диффузных заболеваний печени

Основным направлением в лечении хронических диффузных заболеваний печени является использование лекарственных средств, воздействующих на причину возникновения патологического процесса. 

При многообразии пусковых факторов прогрессирование заболеваний печени обусловлено проявлениями воспаления и фиброгенеза, приводящими в завершающей стадии к формированию цирроза печени и его осложнений (печеночная недостаточность и портальная гипертензия). Последние во многом определяют тяжелый прогноз и короткие сроки жизни пациентов. В этой связи, кроме этиотропного лечения, целесообразно применять средства, положительно влияющие на течение общепатологических процессов, – гепатопротекторы, которые повышают функциональную способность клеток печени к синтезу, дезинтоксикации и выведению биологических продуктов, поддерживают устойчивость гепатоцитов к патогенным воздействиям, тем самым способствуя сохранению и восстановлению структуры и функции гепатобилиарной системы [4]. 
Одним из таких препаратов является Симепар (Меpha, Швейцария). В одной капсуле Симепара содержится силимарин (70 мг) и комплекс витаминов группы В: B1 (тиамин) 4 мг, B2 (рибофлавин) 4 мг, никотинамид 12 мг, B₆ (пиридоксина гидрохлорид) 4 мг, (пантотеновая кислота) 8 мг, B₁₂ (цианокобаламин) 1,2 мкг. Главным действующим началом Симепара является комплекс флавоноидов расторопши пятнистой (Silybum marianum) – силибинин, силидианин и силикристин, химическая формула которых была установлена в 60-х годах прошлого столетия. В фармакодинамике силимарина ведущим является гепатопротекторный эффект [2]. 
Силимарин хорошо всасывается в пищевом канале. После однократного перорального приема его максимальная концентрация в крови создается через 30-60 мин. При регулярном приеме постоянный уровень в крови устанавливается на вторые сутки. Накапливается преимущественно в печени и почках, не связывается с нуклеиновыми кислотами. Большая часть силимарина обнаруживается в цитоплазме гепатоцитов, в то время как в ядрах его концентрация в 100-200 раз меньше. После приема силимарина внутрь в дозе 500 мг период полувыведения из крови не превышает 6,3 ч, С_max – 340 нг/мл [5].
Силимарин метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой и серной кислотами, не влияя на микросомальную систему окисления; поэтому совместное применение с другими препаратами не отражается на их фармакокинетике и фармакодинамике, однако при флавоноидной недостаточности метаболизм лекарств в печени ослабляется. Экскретируется препарат в основном с желчью; лишь незначительное количество вещества выделяется с мочой. Глюкурониды и сульфаты силимарина, находящиеся в желчи, попадают в кишечник, где расщепляются ферментами кишечной микрофлоры; образующийся при этом силимарин вновь реабсорбируется. Таким образом, создается энтерогепатическая циркуляция препарата, сохраняющаяся после завершения курса лечения. 
Силимарин относят к категории малотоксичных веществ, в терапевтических дозах он не оказывает повреждающего действия на организм человека. Положительное влияние препарата при болезнях печени связывают прежде всего с его выраженными антиоксидантными свойствами. При повреждении печени различного генеза (вирусного, алкогольного, лекарственного и т. п.) происходит повышение выработки свободных радикалов, которое сопровождается повреждением митохондрий гепатоцитов. Нарушение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях сопровождается развитием энергетического дефицита и гибелью клеток. Избыток соединений перекисного окисления также играет важную роль в фиброгенезе, активируя звездчатые клетки печени и усиливая продукцию внеклеточного матрикса. Антиоксидантный эффект обусловлен наличием фенольной структуры в молекуле силибинина, благодаря чему он взаимодействует с активными формами кислорода и свободными радикалами в печени, превращая их в менее агрессивные соединения. Кроме того, препарат активирует собственные системы защиты тканей от продуктов перекисного окисления (глутатионредуктазу и супероксиддисмутазу), что способствует предотвращению разрушения клеточных структур. Показано, что in vitro антиоксидантная активность силимарина в 10 раз выше по сравнению с таковой токоферола [1]. 
Силимарин препятствует тканевому воспалению путем ингибирования миграции нейтрофилов, купферовских клеток, синтеза лейкотриенов и образования простагландинов, а также оказывает мембраностабилизирующее действие. При его использовании уменьшается проницаемость мембран, клинически отмечается снижение уровней АЛТ, АСТ, ГГТП. Силимарин защищает от действия подобных агентов не только клетки печени, но и клетки крови, повышая их осморезистентность; при действии этанола нейтрализует его негативное влияние на печень, стимулируя синтез фосфатидилхолина. Кроме того, получены данные о способности силимарина снижать содержание холестерина и липопротеидов низкой плотности в крови при дислипидемии [7].
Важной направленностью метаболического действия силимарина является способность стимулировать синтез белков и поддерживать процесс регенерации гепатоцитов. Он индуцирует синтез РНК; при этом скорость транскрипции ДНК в малигнизированных клетках, а также скорость их деления не повышается, что исключает возможность стимуляции опухолевого роста. 
Имеются данные о замедлении темпов прогрессирования фиброза печени на фоне приема силимарина. Антифибротический эффект этого препарата состоит из прямого и опосредованного действия. Прямой антифибротический эффект обусловлен стимуляцией фермента коллагеназы, расщепляющей компоненты соединительной ткани в пространстве Диссе. Опосредованное влияние достигается в результате связывания продуктов перекисного окисления, купирования очагов некроза гепатоцитов и снижения активности звездчатых клеток, продуцирующих компоненты соединительной ткани. 
Силибинин – основной компонент силимарина – обладает способностью блокировать соответствующие участки связывания на клеточной мембране и транспортные системы, способствующие переносу токсических веществ через мембрану. Это свойство лежит в основе лечебного действия при отравлении разнообразными ядовитыми веществами, в частности a-аманитином (ядом бледной поганки), а также при поражениях печени, вызванных ишемией, радиацией, перегрузкой железом [1, 7, 9]. 
Хронические диффузные заболевания печени достаточно часто сопровождаются поражением билиарной системы, что является ведущей причиной проявления болевого и диспептического синдромов [4]. Силимарин обладает желчегонными свойствами, способствуя повышению секреции желчных кислот и электролитов. Холекинетический эффект связан со снижением тонуса сфинктеров желчевыводящих путей. 
Клинические исследования подтвердили эффективность препарата как при самостоятельных заболеваниях печени, так и при ее реактивных поражениях, в частности при метаболическом синдроме. В качестве примеров приведем несколько наиболее интересных исследований. 
При алкогольной болезни печени назначение силимарина в дозе 420 мг/сут в течение 6 мес способствовало значительному увеличению активности супероксиддисмутазы в энтероцитах и лимфоцитах (при исходно сниженных значениях), повышению активности глутатионпероксидазы и содержания веществ с сульфгидрильными группами в сыворотке. Одновременно имело место существенное снижение концентрации веществ, проявляющих свойства окислителей (малонового диальдегида и др.) в сыворотке крови. Это свидетельствует об увеличении антиоксидантного потенциала тканей [8]. Длительное назначение препарата (около 6 мес) способствует снижению активности цитотоксического звена (содержания цитотоксических лимфоцитов CD8+) и продукции γ-глобулинов [7]. 
Для патогенетического лечения вирусного гепатита С и замедления прогрессирования поражения печени до стадии цирроза предложена «тройная антиоксидантная схема», в состав которой вместе с силимарином входят тиоктовая кислота и селен [6]. По мнению B.M. Berkson и соавт., такая терапия способствует подавлению воспалительно-некротической реакции в печени, торможению развития фиброза и снижает риск злокачественной трансформации гепатоцитов. 
При внутрипеченочном холестазе у беременных применение силимарина позволяет достичь уменьшения выраженности кожного зуда и улучшения показателей печеночного комплекса [1, 7]. 
Все приведенные эффекты имеют до конца не изученные механизмы. Недавно был проведен систематический обзор 700 научных публикаций, посвященных использованию силимарина как стандартизированной смеси флавоноидов [10]. В результате анализа представленных публикаций был сделан вывод о естественном воздействии силимарина на организм человека и его высокой клинической эффективности благодаря сочетанию выраженного гепатопротекторного действия и хорошего профиля безопасности.
Входящие в состав препарата Симепар витамины группы В позволяют:
– улучшить функционирование нервной системы;
– нормализовать процессы декарбоксилирования и переаминирования аминокислот (В₆);
– улучшить транспорт водорода и образования АТФ в митохондриях (В₂);
– нормализовать окислительно-восстановительные процессы (никотинамид);
– улучшить синтез ацетилхолина и кортикостероидов;
– ускорить процессы регенерации (пантотеновая кислота);
Таким образом, Симепар целесообразно назначать пациентам с хроническим гепатитом, жировой дистрофией печени, неалкогольным стеатогепатитом, циррозом печени, алкогольной болезнью печени, острой алкогольной интоксикацией, хроническим холециститом, хроническим панкреатитом, хроническим токсическим гепатитом (снотворные, мышьяк, ртуть, кадмий, отравление грибами), а также при длительном приеме медикаментов.
Рекомендуемая терапевтическая доза Симепара – 1 капсула 3 раза в день во время еды. Для профилактики препарат принимают по 1 капсуле 2 раза в день во время еды. Продолжительность терапии составляет от 25 дней до 1,5 мес, при необходимости курс лечения можно повторить. 
На кафедре гастроэнтерологии и терапии ФПО Днепропетровской медицинской академии проведено исследование клинической эффективности Симепара при хронических диффузных заболеваниях печени различной этиологии: неалкогольном стеатогепатите (5 человек), хроническом вирусном гепатите (13), алкогольной болезни печени (4), циррозе печени (4) [3]. Всем пациентам препарат назначали по 1 капсуле 3 раза в сутки с контролем клинических и биохимических показателей печеночного комплекса через 3 нед. 
После проведенной терапии у всех пациентов наблюдалось уменьшение проявлений астеновегетативного, болевого и диспептического синдромов (рис.). Достоверно уменьшился синдром печеночноклеточной недостаточности, снизился уровень билирубина – с 29,8±3,8 до 19,4±2,4 мкмоль/л. До лечения средний уровень АЛТ составлял 2,27±0,2 мккат/л, АСТ – 0,91±0,3 мккат/л, а после проведенной терапии – соответственно 1,82±0,12 мккат/л (р<0,05) и 0,78±0,14 мккат/л (р>0,005). Сделан вывод, что Симепар является эффективным препаратом в лечении хронической патологии печени.
Таким образом, благодаря разностороннему благоприятному воздействию на организм человека Симепар может быть рекомендован как при функциональных нарушениях гепатобилиарной системы, так и при ее серьезных повреждениях, обусловленных различными факторами. Препарат не оказывает воздействия на этиологию большинства заболеваний гепатобилиарной системы, но занимает достойное место в их патогенетической терапии, являясь средством выбора при лечении хронических диффузных воспалительных заболеваний печени.

Литература
1. Дегтярьова І.І., Осьодло Г.В., Скрипник І.М. та ін. Застосування силімаринвмісних препаратів для лікування токсичних гепатитів і жирової дистрофії печінки // Сучасна гастроентерологія. – 2001. – № 4 (6). – С. 65-70.
2. Свинцицкий А.С. Растительные гепатопротекторы в комплексном лечении больных хроническими гепатитами // Новости медицины и фармации. – 2006. – № 11-12 (193-194). – С. 13-14.
3. Степанов Ю.М., Косинська С.В. Оцінка ефективності препарату Симепар у хворих iз патологією печінки // Сучасна гастроентерологія. – 2007. – № 3. – С.75-77.
4. Харченко Н.В. Сучасні гепатопротектори в лікуванні хворих iз хронічними ураженнями печінки // Ліки України. – 2004. – № 3 (80). – С. 14-18.
5. Чекман І.С. Клінічна фармакологія гепатопротекторів // Лікувальна справа. – 2001. – № 1 . – С. 15-19.
6. Berkson B.M. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of alpha lipoic acid (thioctic acid), silymarin, and selenium: three case histories // Med. Klin. – 1999. – Vol. 94, Suppl. 3. – Р. 84-89. 
7. Fraschini F., Demartini G., Esposti D. Pharmacology of Silymarin // Clin. Drug Invest. – 2002. – Vol. 22 (1). – P. 51-65.
8. Muzes G., Deak G., Lang I. et al. Effect of silimarin (Legalon) therapy on the antioxidant defense mechanism and lipid peroxidation in alcoholic liver disease (double blind protocol) // Orv. Hetil. – 1990. – Vol. 131. – P. 863-866. 
9. Pares A., Planas R., Torre M. et al. Effects of silymarin in alcoholic patients with cirrhosis of the liver: results of a controlled, double-blind, randomized and multicenter trial // J. Hepatology. – 1998. – Vol. 28. – P. 615-621.
10. Saller R., Melzer J., Reichling J. et al. An Updated Systematic Review of the Pharmacology of Silymarin // Forsch Komplementarmed. – 2007. – Vol. 14. – P. 70-80.