27 березня, 2015
Новые аспекты применения урсодезоксихолевой кислоты: взгляд кардиолога
Известно, что наиболее частой причиной смерти и инвалидности населения Украины являются сердечно-сосудистые заболевания, ассоциированные с атеросклерозом. К важным факторам риска развития атеросклероза коронарных артерий, зачастую представляющего собой морфологический субстрат ишемической болезни сердца (ИБС), относят нарушения липидного обмена. Показано, что при повышении уровня общего холестерина (ОХС) более 8,5 ммоль/л риск фатальных кардиоваскулярных событий возрастает в 4 раза, при сочетании с артериальной гипертензией (АГ) – в 9 раз, в случае наличия трех факторов риска – гиперхолестеринемии, курения и АГ – в 16 раз [1, 2].
Как можно снизить кардиоваскулярный риск?
Дислипидемия относится к модифицируемым факторам риска, для коррекции которой больному необходимо прежде всего рекомендовать немедикаментозные методы воздействия на липиды (низкожировая диета, физические тренировки, устранение факторов риска – курения, АГ, ожирения и др.). Следующий этап – медикаментозная гиполипидемическая терапия, которая включает в себя ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – статины, ионообменные смолы, никотиновую кислоту, фибраты, секвестранты желчных кислот, препараты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, эссенциальные фосфолипиды, эзетимиб [3, 4].
Результаты крупных исследований по первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (CARE, LIPID, FLARE, MERCURY, REVERSAL, ESTABLISH) доказали эффективность применения статинов в сочетании с другими медикаментозными средствами в снижении риска общей и коронарной смертности, частоты «крупных» коронарных событий, фатальных и нефатальных случаев инфаркта миокарда, потребности в реваскуляризации [5-10].
Препараты группы статинов снижают уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в среднем на 20-60%, триглицеридов – на 10-20%, а уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) повышают на 5-15%. Длительное (не менее 5 лет) применение статинов уменьшает частоту осложнений ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний на 25-40%. Гиполипидемический эффект при назначении статинов наступает через 2-3 нед от начала лечения, однако снижение сердечно-сосудистых осложнений проявляется не ранее чем через 6-9 мес [4, 11, 12].
В настоящее время отмечается ряд новых тенденций в применении статинов. Это касается расширения показаний к назначению статинов, более низких целевых уровней липидов и интенсивности режимов терапии. В соответствии с современными рекомендациями, сахарный диабет (СД), симптомные атеросклеротические поражения сонных, периферических артерий, аневризма брюшного отдела аорты, 10-летний риск ИБС >20% по Фремингемской шкале уже рассматриваются как эквиваленты ИБС, что увеличивает популяцию пациентов, нуждающихся в терапии статинами [13, 14].
Согласно клиническим исследованиям REVERSAL и ASTEROID, применение статинов в высоких дозах (аторвастатин 80 мг/сут и розувастатин 40 мг/сут) в течение 18-24 мес приводит к стабилизации процесса или регрессии атеросклероза в коронарных артериях [15, 16].
Максимальную суточную дозу статинов обычно назначают пациентам, имеющим очень высокий риск развития атеросклероза и/или с высокими уровнями ОХС и холестерина ЛПНП. Однако увеличение дозы статинов до максимальной эффективной ограничено у некоторых категорий пациентов. Применение статинов в высокой дозе приводит к увеличению частоты развития таких побочных эффектов, как гиперферментемия, миопатия, рабдомиолиз. К тому же риск развития побочных эффектов повышается в случае назначения статинов в сочетании с некоторыми медикаментозными средствами, а также при паренхиматозных заболеваниях печени [5, 12].
Гиперферментемия при лечении статинами – это норма или патология?
Созданная по инициативе Национальной липидной ассоциации США экспертная группа ведущих специалистов в области гепатологии, нефрологии, неврологии и патофизиологии мышечной ткани проанализировала результаты исследований с применением статинов [17, 18] и пришла к выводу, что повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) является дозозависимым классовым эффектом статинов. Повышение трансаминаз >3 верхних границ нормы, обычно бессимптомное и преходящее, наблюдается при лечении статинами в терапевтических дозах у <1% больных, в максимальных дозах (80 мг/сут аторвастатина) или при комбинации с эзетимибом – у 2,3% больных и не зависит от степени снижения ЛПНП [19-24]. С другой стороны, имеются данные, о том, что повышение трансаминаз наблюдается при лечении всеми дозами всех разрешенных к применению статинов [19, 20, 25-30], а в 70% случаев происходит спонтанное снижение повышенных трансаминаз у пациентов, продолжающих принимать статины [22, 24, 31, 32].
Менее обоснованным является положение об отсутствии связи повышения трансаминаз с развитием повреждения печени и нарушением ее функции. Однако трудно согласиться с мнением некоторых авторов, что изолированное повышение трансаминаз без увеличения билирубина не является проявлением повреждения печени [33-35].
Известно, что при повышении трансаминаз при назначении статинов более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы их прием следует временно отменить и контролировать уровень ферментов 1 раз в неделю.
Однако что следует рекомендовать больному, если уровень трансаминаз повысился только в 1,5-2 раза? Некоторые авторы предлагают продолжать назначение статинов под контролем функции печени и предполагают, что уровень трансаминаз нормализуется самостоятельно [36]. Кстати, гипербилирубинурия, повышение активности щелочной фосфатазы считаются уже достаточным основанием для прекращения статинотерапии. Возможно, проведение дополнительной гепатопротекторной терапии, которая обладает этиопатогенетическими свойствами, способствовало бы стабильному проведению статинотерапии без побочных реакций.
Кроме того, в отличие от рандомизированных клинических исследований с включением тщательно отобранных пациентов без значимых сопутствующих заболеваний, в реальной клинической практике терапию статинами необходимо назначать пациентам с различными сопутствующими заболеваниями: с ожирением, СД, неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), многокомпонентной фармакотерапией, пациентам пожилого возраста [37-41]. Поэтому необходимо выяснять причину гиперферментемии и назначать соответствующее лечение.
Большое практическое значение имеет вопрос о необходимости рутинного мониторирования трансаминаз при терапии статинами. Согласно действующим рекомендациям следует определять трансаминазы исходно, затем через 6 и 12 нед после начала терапии статинами, а также при повышении дозы, в начале комбинированной гиполипидемической терапии и периодически впоследствии [37].
Следует отметить, что одним из отрицательных последствий рутинного мониторирования печеночных ферментов может стать необоснованный отказ от терапии статинами у пациентов высокого риска при обнаружении изолированного повышения трансаминаз. В данном случае очень важен контакт пациента и врача. Следует уделять внимание жалобам пациента на желтуху, недомогание, слабость, сонливость как возможным проявлениям гепатотоксичности. Для более точной диагностики поражения печени необходимо определение фракций билирубина в дополнение к гиперферментемии. При подтверждении поражения печени следует прервать терапию статинами и установить причину.
Следует учитывать, что препараты группы статинов метаболизируются с участием изоферментов 3А4 и 2С9 системы цитохрома в печени. Конкурентное связывание фермента препаратами, метаболизм которых также осуществляется теми же изоферментами, ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и усилению их токсических влияний. Изофермент цитохрома 3А4 участвует в метаболизме таких препаратов, применяемых у кардиологических больных, как лидокаин, фелодипин, нифедипин, верапамил, варфарин, а 2С9 – атенолола, диклофенака, варфарина. В случае сочетания с указанными препаратами назначают минимальную дозу статинов и не реже 1 раза в месяц контролируют уровень печеночных ферментов и креатинфосфокиназы в крови [3, 42].
Заболевания печени при статинотерапии – причина или следствие?
Наибольшее клиническое значение имеет вопрос о связи терапии статинами со значимым нарушением функции печени или печеночной недостаточностью. До сих пор случаи развития печеночной недостаточности на фоне терапии статинами единичны – 1-1,14 случая на 1 млн человеко-лет. В общей популяции лиц, не принимающих статины, риск развития острой печеночной недостаточности сопоставим с представленными данными, что позволяет предположить отсутствие прямой связи печеночной недостаточности с приемом статинов. Развитие печеночной недостаточности может быть проявлением идиосинкразии или аутоиммунных заболеваний печени, спровоцированных приемом статинов [24-26]. Однако имеются данные, основанные на мнениях экспертов и результатах неконтролируемых исследований, свидетельствующие об увеличении при терапии статинами частоты печеночной недостаточности и связанных с ней частоты трансплантации печени и смертности.
Как часто поражается печень у больных ИБС?
Нередко у больных ИБС и дислипидемией выявляют поражение паренхимы в результате метаболических заболеваний печени, в частности НАСГ, который развивается у больных, не употребляющих алкоголь в дозах, достаточных для повреждения печени. НАСГ часто диагностируют при СД 2 типа (5%), избыточной массе тела (83%), гиперлипидемии (50%) [43, 44].
Имеются данные, что у 72% больных с ИБС в сочетании с СД 2 типа диагностируют НАСГ, что требует своевременного патогенетического лечения гепатопротекторной терапией [45]. У больных с кардиоваскулярной патологией, распространенным атеросклерозом, дислипопротеинемией в 90% случаев выявляется жировая инфильтрация печени с элементами фиброза, которая, по мнению авторов, является предстадией стеатогепатита [46]. С другой стороны, гиперлипидемию (гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию или их сочетание) часто отмечают при НАСГ – в 20-81% случаев [47, 48]. Хотя это заболевание обычно протекает доброкачественно и бессимптомно, прогрессирование отмечают почти в половине случаев, а не менее чем у 1/6 больных развивается цирроз печени. При поражении паренхимы печени и повышении уровня печеночных ферментов длительный прием статинов в максимальных дозах, позволяющих достичь целевого уровня ОХС и холестерина ЛПНП, практически не осуществим [49, 50].
Как проводить статинотерапию пациенту с ИБС и поражением печени?
С учетом выявляемой частоты поражений печени у больных с дислипидемией и ИБС вопрос о проведении длительной статинотерапии является достаточно актуальным.
В настоящее время имеется множество работ, как подтверждающих эффективность примения статинов при НАСГ [51-53], так и доказывающих обратное [54], но во всех работах подчеркивается целесообразность сочетания статинов с препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). На сегодня доказано, что применение статинов на фоне НАСГ может вызывать прогрессирование морфологических изменений печени и у 16,6% больных приводит к развитию лекарственных поражений печени [54]. УДХК оказывает положительное влияние на биохимические показатели цитолиза и холестаза при НАСГ [55, 56].
Применять синтетическую УДХК начали с середины прошлого века как препарат, вызывающий денатурацию желчи и растворение мелких желчных камней. В последующие десятилетия было выявлено положительное влияние УДХК на функциональное состояние печени при многих первичных заболеваниях органа, а также при других болезнях, вызывающих вторичное повреждение печеночной паренхимы.
УДХК обладает многими свойствами, основанными на многочисленных механизмах действия, включающих антихолестатический, цитопротекторный, гипохолестеринемический, литолитический, иммуномодулирующий, антиапоптотический эффекты [57, 58].
· Антихолестатическое действие препарата основано на подавлении секреции токсичных желчных кислот и их всасывания в подвздошной кишке и, следовательно, выведении их из организма. Цитопротекторный эффект УДХК обусловлен улучшением текучести фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстановлением структуры клеток и защитой их от повреждения [57,58].
· Гипохолестеринемический эффект препарата связан со снижением синтеза холестерина в организме, уменьшением его секреции в желчь и угнетением абсорбции холестерина в кишечнике [57,58].
· Литолитическое действие УДХК объясняется снижением литогенных свойств желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, повышением содержания в желчи желчных кислот, предупреждением образования и растворением желчных камней [57,58].
· Иммуномодулирующий эффект препарата заключается в снижении синтеза иммунокомпетентного IgM (в меньшей степени IgG и IgA), уменьшении экспрессии антигенов гистосовместимости на гепатоцитах и холангиоцитах, предотвращении активации цитотоксических Т-лимфоцитов, уменьшении продукции аутоантител и снижении иммунопатологических реакций. Доказано, что УДХК снижает экспрессию молекул HLA I и II классов на клетках билиарного эпителия и снижает продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, γ-интерферона) [57, 58].
· Суть антиапоптотического эффекта УДХК – снижение концентрации ионизированного Са2+ в клетках, что ведет к блокаде выхода цитохрома С из митохондрий и предотвращает активацию каспаз и, соответственно, апоптоз гепатоцитов. В экспериментальных моделях показан ингибирующий эффект УДХК на пролиферативную активность человеческих фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитарного происхождения [57, 58].
· Описываются также антиоксидантные свойства, изменение метаболизма простагландинов и жирных кислот, влияние на регенерацию печени при приеме УДХК. Эти эффекты связывают с воздействием на систему цитокинов [57, 58].
Какова доказательная база по клинической эффективности УДХК у больных ИБС и дислипидемией?
Еще в 1999 г. в г. Хельсинском университете было проведено клиническое исследование влияния УДХК на эндотелиальную функцию сосудов. Была выдвинута гипотеза, что у больных ИБС УДХК должна обладать вазодилатирующими свойствами вследствие гиполипидемического и противовоспалительного эффектов. С помощью плетизмографии при введении ацетилхолина была показана дилатация артерии предплечья на 27% в группе больных, получавших 6 недель УДХК, по сравнению с 22% в группе плацебо (р=0,016) [59].
По данным рандомизированного проспективного исследования Cabezas R. Gelaber (2004), включившего 48 пациентов с первичной, или семейной, гиперхолестеринемией, не отвечавших на лечение симвастатином или аторвастатином, совместный прием симвастатина 20 мг/сут и УДХК (250 мг/сут) в течение 4 мес оказался более эффективным в снижении уровней холестерина ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с приемом только симвастатина в дозе 40 мг/сут (118,8±8,6 против 154,8±12,2; соответственно; p=0,0034) [60].
Следует отметить, что добавление УДХК больным, получавшим аторвастатин в дозе 20 мг/сут, привело к значительно более выраженному снижению уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с аторвастатином в дозе 40 мг/сут (94,6±6,1 против 138,7±9,0 соответственно; p=0,0037).
Результаты исследования показали эффективность применения комбинированной терапии статинами в низких дозах и УДХК в лечении пациентов с первичной (семейной) гиперхолестеринемией, первоначально не отвечавших на лечение симвастатином или аторвастатином. Авторы отметили, что добавление УДХК в дозе 250 мг/сут позволило снизить дозу статинов в два раза и добиться выраженного гиполипидемического эффекта [60].
В 2007 г. в Беларуси изучали функциональное состояние печени больных ИБС в сочетании с НАСГ, получавших гиполипидемическую терапию статинами и УДХК в течение месяца.
При добавлении УДХК к аторвастатину в дозе 10 мг/сут у больных с НАСГ и хроническими формами ИБС было выявлено снижение ОХС на 9,5%, триглицеридов (ТГ) на 21%, холестерина ЛПНП на 11,2%, повышение холестерина ЛПВП на 2,3% на фоне снижения активности АСТ на 13% и АЛТ на 5,6% по сравнению с больными, которые получали только статин [61].
У больных с вирусными хроническими гепатитами В или С, получавших в течение трех месяцев УДХК, было отмечено, что на протяжении 2-3 нед уменьшаются клинические проявления заболевания (астенодепрессивного и диспептического синдромов). Тенденцию к снижению активности щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ выявили в первые две недели лечения; к концу третьего месяца применения препарата показатели достоверно снизились по сравнению с исходными. Авторы получили к концу исследования изменения в липидном спектре крови: холестерин ЛПНП снизился на 9,8%, холестерин ЛПВП увеличился на 20,3%. Помимо исследования ферментов печени и липидного спектра крови, были изучены также изменения перекисного окисления липидов. Результаты исследователей свидетельствовали о влиянии УДХК на метаболизм холестерина, синтетические процессы в печени и детоксикационную функцию печени [57].
В нашем исследовании была показана эффективность применения УДХК у больных ИБС и НАСГ, получавших гиполипидемическую терапию аторвастатином 10 мг и УДХК 12-13 мг/кг в течение трех месяцев. Было отмечено снижение ОХС на 23-24%, ТГ – на 40-41%, холестерина ЛПНП – на 35-36%, холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) – на 25%, индекса атерогенности (ИА) – на 13-14%, а также повышение холестерина ЛПВП на 42% на фоне значительного снижения активности АЛТ (на 56%) по сравнению с больными, которые получали только статинотерапию [49].
При проведении исследования эффективности комбинации УДХК (12-13 мг/кг) и аторвастатина (10 мг) больным ИБС, СД 2 типа и НАСГ в течение одного года было выявлено дополнительное снижение показателя активности системного воспаления С-реактивного белка – на 36%, холестерина ЛПОНП – на 13%, холестерина ЛПНП – на 19%, ТГ – на 19%, ИА – на 12%, а уровень холестерина ЛПВП повысился на 25% на фоне снижения активности АСТ на 23% и АЛТ на 27% по сравнению с контрольной группой. В отношении толщины комплекса интима-медия (ТИМ) при дуплексном сканировании общих сонных артерий, следует отметить уменьшение этого показателя уже через 6 мес от начала лечения комбинацией УДХК и статином, в то время как в контрольной группе ТИМ оставалась без изменений и через год [45].
При применении комбинации УДХК и симвастатина 20 мг в течение 3 мес ОХС дополнительно был снижен на 10%, ТГ – на 16%, холестерин ЛПНП – на 15,5%, холестерин ЛПОНП – на 11,7%, уровень холестерина ЛПВП повысился на 10,6%, ИА – на 4,4% по сравнению с больными, которые получали только статин.
Каково теоретическое обоснование кардиопротекторного эффекта УДХК?
В работе Нобелевского лауреата за открытие роли NO в организме L. Ignaro и соавт. показано, что NO является одним из производных УДХК, то есть можно предположить, что именно данным фактом и обусловливается дополнительный кардиопротекторный эффект препарата [65]. Кроме того, доказано, что УДХК также обладает антиапоптотическими, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [68-70], что приобретает особое значение при развитии эндотелиальной дисфункции у больных с ИБС.
В исследовании in vitro в отделении экспериментальной хирургии Миннесотского университета было показано, что дополнительное введение тауроурсодезоксихолевой кислоты – тауринового конъюгата УДХК – способствовало уменьшению зоны некроза при остром инфаркте миокарда вследствие антиапоптотического эффекта [68]. В модели острого ишемического инсульта были показаны нейропротекторные свойства тауроурсодезоксихолевой кислоты вследствие ингибирования митохондриальной мембранной проницаемости. Авторы предполагают эффективность данного препарата in vivo, что способствовало бы клиническому эффекту как при остром, так и при хроническом повреждении мозга [68].
Было выявлено снижение апоптоза (вследствие уменьшения секреции цитохрома С из митохондриального пространства в цитозоль) при повреждении митохондриальной проницаемости в группе мышей линии Вистар, которые получали УДХК (4,8 по сравнению с 11,8% в контрольной группе, р<0,001) и уменьшение зоны некроза (22,1% по сравнению с 46,4%, р<0,001). Таким образом, был показан кардиопротекторный эффект УДХК при реперфузии миокарда [69].
При изучении влияния УДХК на реперфузионное повреждение миокарда в модели изолированного сердца по Лангендорфу было доказано уменьшение выделения лактатдегидрогеназы и возобновление сократительной функции миокарда при применении УДХК [70].
Таким образом, количество работ, подтверждающих гиполипидемическую активность УДХК в эксперименте и в клинике, непрестанно возрастает [62-67], что является весьма ценным для разработки новых методов гиполипидемической коррекции и должно обратить на себя внимание для проведения больших многоцентровых исследований по данному вопросу.
Литература
1. Poulter N. In Cardiovascular Disease: Risk Factors Intervention. Eds: Poulter N., Sever P., Thom S. Radcliffe Medical Press, Oxford, 1993.
2. Deedwania P.C. Am J Med. – 1998. –Vol.105(1A). – 1S-3S.
3. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology// Eur Heart J. – 2006. – 27(11):1341-1381.
4. Smith S.C.Jr., Allen J., Blair S.N. et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update // Circulation. – 2006. – 113: 2363-72.
5. Грацианский Н.А., Ваулин Н.А. Применение липидмодулирующих средств при осложненном течении коронарной болезни сердца. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2007; 2: 67-75.
6. Collhoun H.M., Betteridge D.J., Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364(9435):685-96.
7. Pearson T.A. et al. The Lipid Treatment Assessment Project (L-TAP). A multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Arch Intern Med 2000; 160:459-467.
8. Ballantyne C.M., Bertolami M., Hernandez Garcia H.R. et al. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapy (MERCURY) II. Am Heart J 2006; 151: 975.e1-975.e9.
9. Ganse E.V., Laforest L., Alemao E. et al. Lipid-modifying therapy and attainment of cholesterol goals in Europe: the Return on Expenditure Achieved for Lipid Therapy (REALITY) study. Current Medical Research and Opinions 2005; 21(9):1389-1399.
10. Okazaki S., Yokoyama T., Katsumi Miyauchi K. et al. Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome. Demonstration of the Beneficial Effect on Atherosclerotic Lesions by Serial Volumetric Intravascular Ultrasound Analysis During Half a Year After Coronary Event: The ESTABLISH Study. Circulation, 2004; 110: 1061-1068.
11. Schrott H., Fereshetian A.G., Knopp R.H. et al. A Multicenter, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Study of Atorvastatin. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1998; 3(2):119-124.
12. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110(2):227-239.
13. National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III. JAMA 2001; 285: 2486-97.
14. Grundy S.M., Cleemam J.I., Merz C.N.B., et al. National Heart, Lung, and Blood Institute, American College of Cardiology Foundation and American Heart Association. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110(2): 227-39.
15. Nissen S.E, Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291(9): 1071-1080.
16. Nissen S.E., Nicholls S.J., Sipahi I. et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis; the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295(13): 583-584.
17. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data .2005. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 6C.27.
18. Guyton J.R. Benefit versus risk in statin treatment. Am J Cardiol 2006; 97 (8A): 96С.9.
19. Lipitor (atorvastatin). New York, NY: Pfizer Inc. 2004.
20. Vytorin (ezetimibe/simvastatin). North Wales, PA: Merck / Schering-Plough Pharmaceuticals 2005.
21. Zetia (ezetimibe). North Wales, PA: Merck / Schering-Plough Pharmaceuticals 2005.
22. Pasternak R.C., Smith S.C.Jr., Bairey-Merz C.N., et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. JACC 2002; 40: 567-72.
23. Parra J.L., Reddy K.R. Hepatotoxicity of hypolipidemic drugs. Din Uver Dis 2003; 7: 415.33.
24. Gotto A.M. Jr. The case for over-the-counter statins. Am J Cardiol 2004; 94: 753-6.
25. Mevacor (lovastarin). Whitehouse Station, NJ: Merck& Co. Inc. 2005.
26. Zocor (simvastatin), Whitehouse Station, NJ: Merck& Co. Inc. 2004.
27. Lescol (fluvastatin). East Hanover, NJ: Novartis; 2003,
28. Pravachol (pravastatin). Princeton, NJ; Bristol-Myers Squibb 2004,
29. Crestor (rosuvastatin). Wilmington, DE; AstraZeneca 2005.
30. de Denus S., Spinier S.A., Miller K., et al. Statins and liver toxicity: a meta analysis. Pharmatherapy 2004; 24: 584-91.
31. Bottorff M.B. Safety and statins: pharmacologic and clinical perspectives. Am J Manag Care 2004; 4(Suppl 2): S27-37.
32. Hunninghake D.B. Drug treatment of dyslipoproteinemia. Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 345.60.
33. Sniderman A.D. Is there value in liver function test and creatine phosphokinase monitoring for statin use? Am J Cardiol 2004; 94(Suppl): 30F.4.
34. Vuppalanchi R., Teal E., Chalasani N. Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci 2005; 329: 62.5.
35. Chalasani N., Aljadhey H., Kesterson J., et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology 2004; 126: 1287.92.
36. Armitage J. The safety of statins in clinical practice// Lancet. Online. 7 June. – 2007.
37. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology 2005; 4(1): 690-5.
38. Bays H., Abate N., Chandalia M. Adiposopathy: Sick fat causes high blood sugar, high blood pressure, and dyslipidemia. Future Cardiology 2005; 1: 39-59.
39. Bays H., Adiposopathy, metabolic syndrome, quantum physics, general relativity, chaos and the Theory of Everything. Expert Rev Cardiovasc Ther 2005; 3: 393-404.
40. Chitturi S., George J. Hepatotoxicity of commonly used drugs: non-steroidal anti-inflammatory drugs, antihypertensives, antidiabetic agents, anticonvulsants, lipid-lowering agents, psychotropic drugs. Semin Liver Dis 2002; 22: 169-83.
41. Mofrad P., Contos M.J., Haque M., et al. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values. Hepatology 2003; 37: 1286-92.
42. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, III пересмотр 2007. Прилож. Журн. «Кардиовасулярная терапия и профилактика».
43. Fiorucci S., Mencarelli A., Ignarro L.J. et al. An NO derivative of ursodeoxycholic acid protects against Fas-mediated liver injury by inhibiting caspase activity // PNAS – 2001 – Vol. 98 – N 5 –P. 2652-2657.
44. Geetha A., Surendran R. Effect of ursodeoxycholic acid on copper induced oxidation of low density lipoprotein // Pharmacy. 2005 Aug; 60(8):609-13.
45. Долженко М.М., Базилевич А.Я., Перепельченко Н.А., Поташев С.В. Вплив на процеси атерогенеза: як можна зменшити дозу статинів при лікуванні хворих на ІХС та цукровий діабет 2 типу за допомогою урсодезоксихолевої кислоти // Ліки України. – 2008.