27 березня, 2015
Комбинированная антигипертензивная терапия в сохранении функции почек
Субклиническое поражение почек при диабете, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС) и хронических заболеваниях почек нередко критически повышает кардиоваскулярные риски. Как результат – повышение инвалидизации и смертности от основных заболеваний, при этом истинная причина раннего развития кардиоваскулярного события – сниженный резерв гомеостатических функций за счет поражения почек – часто не принимается должным образом во внимание. В этой связи в последнее время в терапевтической практике значительно расширяется группа заболеваний, при которых клиницисты оценивают состояние функции почек (рис. 1).
Для выявления нарушения функции почек общепринятым является расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по стандартным формулам (C-G, MDRD) либо клиренсовой пробе Реберга-Тареева, более приемлемой для выявления начальной стадии диабетической нефропатии, характеризующейся гиперфильтрацией. Повышение креатинина крови более 107 мкмоль/л у женщин и 115 мкмоль/л у мужчин в возрасте старше 40 лет может свидетельствовать о снижении СКФ менее 90 мл/мин, то есть о нарушении функции почек. При этом сохранение сниженной СКФ на протяжении более 3 мес является основанием для установления диагноза «хроническая почечная недостаточность» (ХПН). Классификация ХПН базируется на величине СКФ (табл. 1).
Клинически значимые проявления ХПН, как правило, отмечаются при снижении СКФ менее 60 мл/мин, при этом одновременно существенно возрастает частота кардиоваскулярных событий (табл. 2).
С учетом важности раннего выявления субклинического снижения СКФ возникает закономерный вопрос: как влиять на состояния, сопровождающиеся нарушением функции почек? Считается, что механизм клубочковой фильтрации преимущественно регулируется тонусом выносящей артериолы. Ее констрикция усиливает процессы фильтрации, и, наоборот, снижение тонуса сопровождается снижением СКФ. Кажется парадоксальным лечебный эффект применяемых препаратов: снижение тонуса выносящей артериолы уменьшает СКФ, однако при этом сохраняются структурно-функциональные свойства гломерулярного фильтра и замедляется процесс истощения функции клубочковой фильтрации. В результате этого достигается эффект ренопротекции и последующее сохранение функции почек с увеличением периода до проведения почечнозаместительной терапии. Последняя является прерогативой нефрологов, но на этом длинном пути решается основная задача – уменьшение кардиоваскулярной смертности, так как, к сожалению, у пациентов с субклиническим поражением почек на фоне диабета, гипертензии, ИБС значительно чаще возникают кардиоваскулярные катастрофы (рис. 2).
Выбор антигипертензивного препарата при сахарном диабете и метаболическом синдроме
Механизм развития гипертензии и поражения почек при метаболическом синдроме и сахарном диабете, являющихся наиболее частой причиной почечной недостаточности, достаточно сложен. Инсулинорезистеность запускает механизм развития гипертензии путем гиперсимпатикотонии через вегетативную систему и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Использование симпатолитиков, в частности современного их представителя – Физиотенза, вызывает не только периферическую вазодилатацию, но и по механизму обратной связи уменьшение продукции инсулина, то есть приостанавливает развитие гипертензии при метаболическом синдроме, прогрессирование инсулинорезистености и эволюцию метаболического синдрома в сахарный диабет. Таким образом, моксонидин на этапе, предшествующем развитию гипертензии, проявляет независимые от снижения артериального давления (АД) эффекты. При этом раннее назначение препарата позволяет реализовывать профилактическую направленность медицины, позднее – лечение осложнений заболеваний.
Рассматривая вопрос сохранения функции почек, следует учитывать, что медикаментозное воздействие на выносящую артериолу с целью ее дилатации возможно двумя путями: снижением тонуса симпатической системы (симпатолитики) и воздействием на эндотелий (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина – БРА). Антагонисты кальциевых каналов, действующие через низковольтные рецепторы (отсутствуют на отечественном рынке), либо препараты с дополнительным симпатолитическим эффектом, очевидно, также могут играть существенную роль в снижении тонуса выносящей артериолы. Помимо сохранения СКФ, названные группы препаратов оказывают еще антипротеинурический и антигипертензивный эффекты. Однако это не означает, что другие фармацевтические средства с антипротеинурическим и/или антигипертензивным эффектом также способны приостанавливать снижение СКФ. Например, антипротеинурический эффект некоторых диуретиков, представителей блокаторов кальциевых каналов, статинов, вероятно, опосредуется другими механизмами. Более того, отдельные представители БРА, обладая выраженным антигипертензивным и антипротеинурическим эффектом, не столь эффективны в предотвращении потери СКФ. Имеются и внутриклассовые отличия среди ингибиторов АПФ и БРА в способности сохранения СКФ, что, возможно, обусловлено строением молекулы и путем ее выведения из организма. Таким образом, степень снижения микроальбуминурии/протеинурии и АД, безусловно, является дополнительными положительными факторами в уменьшении кардиоваскулярных рисков, однако не эквивалентна классическому пониманию ренопротекции как сохранения СКФ.
Применение симпатолитиков в составе комбинированнойантигипертензивной терапии: результаты исследований
Прямое сравнение симпатолитиков с классом наиболее мощных антигипертензивных препаратов – блокаторов кальциевых каналов – свидетельствует о колоссальных отличиях в возможности предотвращения снижения СКФ. При этом чем более выражено изначальное снижение СКФ и длительнее период наблюдения, тем очевиднее разница в ренопротекторном эффекте (табл. 3).
Дизайн проведенного исследования предполагал назначение дополнительно к базисной терапии (ингибиторы АПФ или БРА и петлевой диуретик) Физиотенза 0,3 мг/сут или нитрендипина 20 мг/сут. Назначение Физиотенза сопровождалось в 4,6 раза меньшим снижением клиренса креатинина, чем использование блокатора кальциевых каналов. Как следствие, при назначении Физиотенза прогрессирование ХПН приостанавливалось в отличие от группы пациентов с прогрессирующей утратой функции почек, получавших нитрендипин как дополнительное средство к базисной терапии ингибитором АПФ/БРА. Этот феномен обусловлен способностью Физиотенза снижать тонус симпатической системы – ведущий механизм прогрессирования утраты функции почек.
Еще более показательными эти результаты представляются в длительном наблюдении. В приведенном исследовании использована математическая модель Маркова, позволяющая экстраполировать данные 6-месячного лечения на 3-летний период. Шесть месяцев – это достаточно длительный срок для пациентов с выраженной ХПН, а 3 года – средний период, по завершению которого возникает необходимость в проведении почечнозаместительной терапии. По данным этого исследования, спустя 3 года количество пациентов, нуждающихся в проведении диализа/трансплантации, в 8 раз больше в группе получавших нитрендипин по сравнению с больными, принимавшими Физиотенз. Назначение моксонидина в качестве антигипертензивного средства с выраженным симпатолитическим действием сопровождалось прогрессированием до терминальной ХПН лишь у 7,5% пациентов против 39% при использовании блокатора кальциевых каналов. Таким образом, Физиотенз в комплексной терапии с ингибитором АПФ или БРА на 81% снижал частоту случаев перехода в терминальную ХПН и начало почечнозаместительной терапии диализом или необходимость трансплантации почки. Расходы на такое лечение в додиализном периоде также несопоставимы: терапия Физиотензом обходилась почти в 4 раза дешевле, чем лечение блокатором кальциевых каналов нитрендипином. При этом более раннее назначение Физиотенза (при начальной гипертензии, начальной ХПН) требует и меньших доз препарата (рис. 3).
Доказательная база при заболеваниях почек довольно ограничена. Нефрологи нередко используют кардиологические руководства, принимая во внимание, что основные причины смерти нефрологических пациентов – кардиоваскулярные. В 2001 г. моксонидин был включен в российские «Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии», а в 2003 г. – в ESH/ESC. В настоящее время моксонидин не входит в группы основных рекомендуемых препаратов для лечения гипертензии (ESH/ESC, 2007). Тем не менее Физиотенз рекомендуется для лечения метаболического синдрома с целью снижения инсулинорезистентности, для профилактики развития и лечения гипертензии, а также для использования в нефрологии с целью сохранения СКФ и у пациентов с трудно корригируемой гипертензией при ХПН.
Возникший недавно повышенный интерес к Физиотензу в лечении гипертензии обусловлен дискуссиями о возможности и целесообразности двойного блока ренин-ангиотензиновой системы с помощью ингибитора АПФ и БРА. Эффективность сочетания ингибитор АПФ+БРА показана в снижении протеинурии (CALM), темпе развития ХПН (COOPERATE), снижении левожелудочковой гипертрофии, сохранении функции сердца и снижении общей смертности (VALIANT, CHARM). Вместе с тем в 5-летнем исследовании ONTARGET комбинация рамиприла с телмисартаном на 33% увеличивала поражение почек по сравнению с монотерапией рамиприлом. До получения разъяснений по имеющимся данным, вероятно, более оправданной следует рассматривать комбинацию ингибиторов АПФ либо БРА не между собой, а с другими классами препаратов, в том числе новыми, например антирениновыми. Очевидно, что симпатолитический эффект уже хорошо известных препаратов может дополнять ренопротекторную направленность лечения в сохранении СКФ, о чем свидетельствуют немногочисленные данные в литературе (табл. 4).
Одной из возможных комбинаций препаратов может служить сочетание эпросартана (Теветена) с моксонидином. Теветен как представитель БРА включен в последние нефрологические рекомендации KDOQI (2007) с предлагаемой дозировкой 600-800 мг/сут (в 1 таблетке – 600 мг), при этом он также проявляет дополнительные симпатолитические свойства. Внепочечный механизм элиминации Теветена и обратимое связывание молекулы с AT1-рецептором делает его безопасным и не требующим коррекции в дозе практически для любого возраста (отсутствие стресс-индуцированной гипотензии) и состояния функции почек (любая стадия ХПН). По мере прогрессирования ХПН возрастает активность симпатической системы как компенсаторного механизма увеличения СКФ, однако этот механизм формирует порочный круг разрушения клубочковых функций. Поэтому гиперактивацию симпатической системы следует снижать, что возможно за счет увеличения дозы Теветена и Физиотенза до максимальных терапевтических концентраций. При этом следует помнить, что независимо от уровня протеинурии и креатинина крови целевым АД у пациентов с заболеваниями почек следует считать значения <130/80-125/75 мм рт. ст., но не менее 110/70 мм рт. ст. – уровня, при котором вновь начинают увеличиваться кардиоваскулярные риски.
Выводы
Таким образом, инсулинорезистентность, лежащая в основе метаболического синдрома и сахарного диабета, а также гиперсимпатикотония, определяющая наряду с гиперренинемией развитие артериальной гипертензии, наблюдаются у подавляющего большинства пациентов, формирующих группы риска кардиоваскулярных событий и почечной недостаточности. Лечение ингибиторами АПФ или БРА пациентов с хроническими заболеваниями почек, сахарным диабетом, диабетической болезнью почек целесообразно дополнять этиотропной терапией Физиотензом. Комбинация моксонидина и эпросартана является одним из возможных рассматриваемых вариантов для сохранения СКФ, уменьшения инсулинорезистентности, а также оптимизации АД и снижения микроальбуминурии/протеинурии у пациентов с метаболическим синдромом, диабетической болезнью почек и почечной недостаточностью.