27 березня, 2015
Трентал – проверенный практикой корректор гемостаза и микроциркуляции: применение в клинике нервных болезней
Современные подходы к лечению и вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения предусматривают максимально полную коррекцию модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска посредством оздоровления образа жизни и систематического (как правило, пожизненного) применения гипотензивных, гиполипидемических средств и антиагрегантов. Кроме того, немалую долю в структуре врачебных назначений пациентам с цереброваскулярной патологией составляют препараты, обладающие сочетанным влиянием на тонус мозговых сосудов и гемостаз. Одним из хорошо изученных и широко применяемых в неврологии вазоактивных и антиагрегантных средств является пентоксифиллин (Трентал®). В данном обзоре предпринята попытка систематизировать накопленные сведения о способах и результатах клинического применения этого препарата в неврологии.
Под названием Трентал® пентоксифиллин известен с 1972 г., а первым показанием к его назначению была перемежающаяся хромота, обусловленная хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей. С 70-х годов ХХ века препараты пентоксифиллина используются в клинической практике, и показания к их назначению постоянно расширяются по мере накопления данных о новых полезных свойствах этого вещества. Альтернативные формы выпуска Трентала® – таблетки по 100 мг и раствор для инъекций в ампулах с такой же дозировкой действующего вещества – дают возможность применять препарат как при острых состояниях, так и в амбулаторной практике, в том числе используя ступенчатый подход (переход от парентерального к пероральному приему).
Фармакологические свойства
Считается, что основные фармакологические эффекты Трентала® связаны с его способностью ингибировать активность фосфодиэстеразы 4 типа, вследствие чего в тромбоцитах и эритроцитах увеличивается содержание циклической 3,5 АМФ, при том что концентрация ионов кальция внутри клетки значительно снижается. Указанные свойства обеспечивают значительное влияние препарата на состояние микроциркуляции посредством повышения пластичности эритроцитов и подавления агрегации тромбоцитов.
Следует отметить, что пентоксифиллин не является истинным антиагрегантом и отличается от многих известных препаратов данного ряда именно своей способностью оказывать влияние на функциональные свойства клеточного пула крови (К.С. Глушков, П.Р. Камчатнов и соавт. 2008). Кроме того, пентоксифиллин снижает повышенную концентрацию фибриногена в плазме крови и усиливает фибринолиз, способствуя снижению вязкости цельной крови. Активируя выработку простациклина, пентоксифиллин способствует уменьшению выраженности спазма сосудистой стенки, поэтому обеспечивает умеренно выраженный эффект периферической вазодилатации.
В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях подтверждена способность Трентала® увеличивать кровоток. Вследствие устранения турбулентных потоков в области атеросклеротических сужений и умеренного сосудорасширяющего действия при применении Трентала® одновременно улучшается кровоток по сосудам среднего и крупного калибра, поэтому препарат на протяжении длительного времени успешно используется в схемах лечения широкого спектра патологии сосудов:
– при нарушении периферического кровообращения, обусловленном атеросклерозом, сахарным диабетом;
– при трофических нарушениях тканей, обусловленных поражением артерий или вен, нарушением микроциркуляции (посттромбофлебитический синдром, трофические язвы);
– при облитерирующем эндартериите и др.
Применение при острых нарушениях мозгового кровообращения
В исследованиях, проведенных в последнее десятилетие, были выявлены новые свойства препарата, значительно расширяющие® возможности его клинического применения в неврологии. Так, было установлено, что пентоксифиллин в терапевтических дозировках способен ингибировать активность циркулирующих мононуклеаров, нейтрофилов и Т-лимфоцитов, а также угнетать синтез провоспалительных цитокинов (E. Laurat et al., 2000; T. Samardzic et al., 2001). Есть все основания предполагать, что именно с указанными свойствами может быть связано защитное действие препарата по отношению к различным тканям, в том числе головного и спинного мозга в условиях острой ишемии (S. Savas et al., 2002; P. Lindsberg et al., 2003).
Эти результаты, а также наличие подтвержденного положительного влияния пентоксифиллина на реологические свойства крови и его способность снижать общее периферическое сопротивление сосудов привели к идее использовать препарат в лечении больных с различными формами ишемического инсульта (Н.В. Верещагин и соавт., 2002).
Наиболее доказательным в этой области применения пентоксифиллина считается метаанализ P. Bath и соавт. (2004), который охватил результаты пяти рандомизированных исследований с плацебо-контролем. Всего в них участвовали 763 пациента, которые в остром периоде ишемического инсульта (не позднее 1 нед с момента начала) получали пентоксифиллин или другие производные ксантинов. Авторы отметили, что риск наступления летального исхода на протяжении первых 4 нед заболевания в группе пентоксифиллина несколько снижался по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, при этом в одном из исследований снижение летальности было расценено как статистически достоверное. Установлено, что применение пентоксифиллина в острой стадии заболевания не оказывало сущест-венного влияния на отдаленные исходы инсульта, что может быть связано с целым рядом сопутствующих факторов (сроки начала лечения, особенности патогенетического подтипа инсульта и др.). Таким образом, авторы метаанализа отмечают наличие положительного эффекта от применения пентоксифиллина, превосходящего таковой у остальных препаратов сравнения (пентифиллина и пропентофиллина), однако в силу разнородного дизайна исследований, в частности использованных критериев эффективности, результаты не могут быть полностью сопоставимы между собой.
С этими результатами перекликаются данные, полученные коллективом авторов под руководством Т.С. Мищенко на базе отделения сосудистой патологии головного мозга Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины (г. Харьков).
Пациенты с подтвержденным при помощи нейровизуализации диагнозом мозгового инсульта в основной группе получали базисную терапию и внутривенные инфузии Трентала® в дозе 100 мг на 250 мл физиологического раствора 1 раз в сутки в течение 120 мин ежедневно. Препарат вводился максимально рано, по возможности с первого дня от начала инсульта, то есть в острейшей и острой фазах. Курс лечения составлял 10 дней. Пациенты второй группы получали только базисную терапию, в которую не включались вазоактивные препараты. Включение Трентала® в комплексную терапию острого инсульта оказывало благоприятное влияние на динамику некоторых. клинических показателей, в частности гемодинамику. Вместе с тем достоверных различий в динамике неврологического статуса, оцененного по шкале NIHSS, в сравниваемых группах больных не обнаружено.
Несмотря на длительный опыт применения пентоксифиллина, имеющиеся на сегодняшний день результаты экспериментальных и клинических работ не позволяют объяснить способность препарата уменьшать объем ишемического очага при инсульте и предотвращать отек мозга ис-ключительно его способностью увеличивать кровоток в зоне ишемии и восстанавливать состояние микроциркуляторного русла. В этой связи большой интерес вызывают способности пентоксифиллина оптимизировать метаболизм нервной ткани:
– снижать нейротоксичный эффект глутамата (G. Cunha et al., 2000);
– угнетать выработку фактора некроза опухоли (ФНО-α);
– угнетать выработку тромбоцитактивирующего фактора, который принимает активное участие в реализации воспалительного повреждения тканей при церебральной ишемии (B. Eun et al., 2000; Shohami et al., 1996).
Кроме того, в ходе двойного слепого плацебо контролируемого исследования, в котором 64 пациента получали ежедневно в течение 6 мес по 400 мг пентоксифиллина, было получено уменьшение выраженности системного воспалительного ответа, обусловленное способностью препарата снижать концентрацию в плазме крови противовоспалительных медиаторов ФНО-α и С-реактивного белка и одновременно повышать выработку противовоспалительных медиаторов, в частности интерлейкина-10 (J. Fernandes et al., 2008).. Указанные сведения представляют большой интерес в свете современных представлений о взаимосвязи между стенозирующим атеросклерозом, воспалением и эндотелиальной дисфункцией.
Ряд исследований показал, что уменьшение фильтрации лейкоцитов и увеличение образования свободных радикалов вследствие ишемии создают порочный круг, который способствует закупорке капилляров и нарастанию ишемии. В настоящее время дискуссия о такого рода лейкоцитарных «капканах» как возможном механизме по-вреждения тканей при ишемии продолжается. Назначение в этих случаях пентоксифиллина (перорально в дозе 1200 мг в день или внутривенно 1000 мг в день) позволяло снизить индуцируемую ишемией активизацию нейтрофилов и связанное с ней образование свободных радикалов (Т.С. Мищенко, 2008).
Применение при хронической ишемии мозга
Значительно более широкое применение пентоксифиллин получил в терапии различных форм хронических расстройств мозгового кровообращения, которые в странах СНГ принято объединять термином «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ). Показано, что пероральное и внутривенное использование пентоксифиллина достоверно увеличивает регионарное и общее церебральное кровообращение у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями. Среднее увеличение кровотока до-стигает в соответствующих случаях примерно 20% от исходного уровня (колебания от 7 до 22%), причем эффект максимален в наименее кровоснабжаемых областях. «Феномен обкрадывания» при использовании Трентала® не отмечен (Т.С. Мищенко, 2008).
Оценке эффективности препарата в лечении больных с ДЭ посвящен систематизированный обзор, основанный на результатах анализа 20 сопоставимых по дизайну рандомизированных плацебо контролируемых двойных слепых исследований (M. Sha et al., 2003) по применению пентоксифиллина у пациентов с сосудистыми когнитивными нарушениями. Проведенные исследования позволили установить положительный эффект препарата, причем выраженность и достоверность отличий возрастали при использовании более жестких критериев диагностики сосудистой деменции.
Выявлен и имеет ряд подтверждений в литературе положительный эффект высоких доз пентоксифиллина на когнитивные функции: отмечено улучшение памяти, внимания, особенно у лиц пожилого возраста (L. Parnetti et al., 1986). Максимальная эффективность применения пентоксифиллина при хронических расстройствах мозгового кровообращения, которая выражалась в замедлении прогрессирования когнитивных нарушений, наблюдалась у пациентов с мультиинфарктной деменцией, но не с другими ее типами (G. Roman, 2000).
Применение в отоневрологии
Большой интерес представляет возможность применения пентоксифиллина у больных с расстройствами кровообращения в вертебробазилярной системе, в том числе при ишемическом поражении различных отделов слухового и вестибулярного анализаторов.
Так, результаты плацебо контролируемого 4-недельного исследования применения пентоксифиллина у 60 больных с односторонним острым ишемическим поражением внутреннего уха позволили отметить достоверное восстановление. нарушенных функций, сочетающееся с достоверным повышением локального кровотока (L. Incandela, M.R. Cesarone, G. Belcaro et al., 2002).
В другой серии наблюдений из 24 пациентов с остро возникшей односторонней сенсоневральной тугоухостью сосудистой этиологии положительный эффект при применении пентоксифиллина как в режиме монотерапии, так и в комбинации с невысокими дозами кортикостероидов был отмечен у 18 пациентов (R.M. Echarri, T. Rivera, M.A. Mate, I. Cobeta, 2000).
Положительный эффект указанной комбинации отмечали и другие авторы, однако для подтверждения целесообразности ее широкого применения необходим анализ результатов рандомизированных многоцентровых исследований. Необходимо отметить, что положительный эффект наблюдался только при сосудистом характере поражения и отсутствовал при другой этиологии слуховых расстройств, в частности при травме внутреннего уха.
Таким образом, благодаря широкому спектру ценных фармакологических эффектов Трентал® (пентоксифиллин) занимает достойное место среди препаратов для лечения пациентов как с острыми, так и с хроническими расстройствами мозгового кровообращения. Это обосновано не только многочисленными клиническими исследованиями, но и результатами значительного опыта практического применения Трентала®, а также его хорошей переносимостью, универсальностью действия и экономической доступностью.
Подготовил Дмитрий Молчанов