ГАСТРОДАЙДЖЕСТ

Инсулинорезистентность и СД ускоряют фиброз печени у пациентов с 1 генотипом HCV
Метаболические факторы могут влиять на течение многих заболеваний, в том числе и вирусного гепатита С. Итальянские ученые изучали связь между инсулинорезистентностью (ИР) и стеатозом и более высокими стадиями фиброза печени у пациентов с 1 генотипом HCV.
Из 206 пациентов 55 (27%) имели фиброз печени 3 ст. или выше по шкале Scheuer. Некротическое воспаление средней выраженности и тяжелое наблюдали у 72,7% больных. В целом 99 пациентов (49,3%) имели гистологические признаки стеатоза.
В зависимости от состояния углеводного обмена пациентов разделили на три группы. В 1-ю вошли 95 пациентов (47,3%), не резистентных к инсулину, во 2-ю – 77 (38,3%) пациентов с ИР, но без сахарного диабета, и в 3-ю – 29 (14,4%) больных СД.
Результаты многомерного анализа выявили связь между тяжелым фиброзом (3 ст. и выше по шкале Scheuer) и наличием ИР (относительный риск 2,69, р=0,001), а также высокой активностью некротического воспаления (ОР 2,99, р=0,003).
Тяжелый фиброз имели 59% пациентов 3-й группы по сравнению 30 и 15% во 2-й и 1-й группах соответственно.
Авторы пришли к выводу, что ИР, особенно сопровождающаяся сахарным диабетом, является мощным независимым фактором риска фиброза печени. В будущих исследованиях предстоит оценить, можно ли путем коррекции ИР с помощью модификации образа жизни и/или лекарственных препаратов изменить течение фибротического процесса.

S. Petta et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1136-1144

Кофе может защищать от рака печени
Рак печени занимает 3-е место среди причин смерти от злокачественных новообразований во всем мире. Самая высокая заболеваемость раком печени отмечается в Западной и Центральной Африке и в Юго-Восточной и Восточной Азии, самая низкая – в экономически развитых странах (за исключением Японии). В 75% случаев причинным фактором рака печени считается вирусная инфекция HBV или HCV. Ранее в трех исследованиях, проведенных в Японии, было установлено, что употребление кофе обратно ассоциируется с риском рака печени, а уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) связаны с повышенным риском.
Жители Финляндии пьют кофе в больших количествах – потребление на душу населения составляет 11,4 кг/год по сравнению с 3,2 кг/год в Японии и 4,1 кг/год в США. Низкая распространенность гепатита В и С в финской популяции позволяет с высокой степенью достоверности проверить гипотезу о том, что кофе может защищать от первичного рака печени. 
Целью исследования, проведенного учеными из Финляндии, было оценить связь между употреблением кофе, уровнем ГГТ сыворотки и риском первичного рака печени.
Когорта исследования состояла из 60 323 финнов, которые на момент включения были в возрасте от 25 до 74 лет и не имели злокачественных новообразований. На протяжении периода наблюдения (в среднем 19 лет) рак печени был диагностирован у 128 участников. 
Относительный риск неоплазии определяли с учетом возраста, пола, употребления алкоголя, уровня образования, курения, наличия сахарного диабета и хронической патологии печении, а также индекса массы тела.
Риск развития первичного рака печени у участников, которые выпивали от 0 до 1; 2-3; 4-5; 6-7 и больше 8 чашек кофе в день, составил соответственно 1,0; 0,66; 0,44; 0,38 и 0,32 (р для тенденции = 0,003). Сочетание очень низкого употребления кофе с высоким уровнем ГГТ (верхняя квартиль) увеличивало риск в 9 раз.
Авторы указывают, что биологические механизмы, благодаря которым кофе защищает от рака печени, остаются неизвестными. Важнейшими способами профилактики первичного рака печени являются вакцинация от HBV-инфекции, контроль передачи HCV-инфекции и снижение употребления алкоголя.

Hu G. et al. Hepatology 2008; 48: 7-9, 129-136

Риск желчнокаменной болезни ниже при трансдермальной ЗГТ
Ученые из Оксфордского университета проанализировали данные исследования Million Women Study, в котором приняли участие около миллиона женщин в постменопаузе. На протяжении периода наблюдения (1996-2001 гг.) 19 889 женщин были госпитализированы по поводу желчнокаменной болезни (ЖКБ), в том числе 17 190 пациенток, подвергшихся холецистэктомии.
По сравнению с участницами, никогда не использовавшими заместительную гормональную терапию (ЗГТ), женщины, которые находились на ЗГТ, имели на 64% повышенный риск ЖКБ. Дальнейший анализ показал, что относительный риск ЖКБ у женщин, получавших ЗГТ трансдермально, был значительно ниже, чем у принимавших гормональные препараты внутрь (1,17 vs. 1,74; р<0,001).
При пероральной ЗГТ препараты, содержащие конские эстрогены, повышали риск ЖКБ на 79%, что достоверно больше, чем на фоне лечения эстрадиолом (62%, p<0,001). Риск ЖКБ прямо коррелировал с дозой гормона.
У женщин, которые находились на ЗГТ ранее, риск ЖКБ снижался параллельно времени, прошедшего с момента последнего приема препарата.
Авторы считают, что меньший риск ЖКБ при трансдермальной заместительной гормональной терапии связан с отсутствием эффекта первичного прохождения через печень и, следовательно, меньшей концентрацией эстрогена и его метаболитов в желчи.

Liu B. et al. BMJ 2008

Флувастатин подавляет репликацию вируса гепатита С
Флувастатин, в отличие от других статинов, выраженно подавляет репликацию РНК вируса гепатита С (HCV) in vitro, однако для лечения хронического гепатита С (ХГС) этот препарат ранее не оценивался.
Американские ученые изучали безопасность флувастатина и изменения вирусной нагрузки во время монотерапии флувастатином у 31 военнослужащего с ХГС.
Сначала исследователи оценили эффект четырех дозировок лекарственной формы препарата с пролонгированным высвобождением (80, 160, 240 и 320 мг, назначаемые 1 раз в день на протяжении 14 дней) у трех пациентов. При этом у 2 из 3 больных на дозе 80 мг было отмечено значительное снижение вирусной нагрузки, и у всех пациентов, получавших 80, 160, 240 или 320 мг флувастатина, произошло значительное улучшение АЛТ.
Так как более высокие дозы не показали достоверного преимущества по сравнению с дозой 80 мг, авторы спланировали следующий этап исследования, в котором все участники получали не более 80 мг флувастатина в день. В этом эксперименте у 11 из 22 пациентов произошло снижение РНК HCV, в том числе у 9 больных уровни РНК HCV снизились в пределах 4 нед лечения, у 1 – через 12 нед. После снижения показатели РНК HCV оставались относительно стабильными у большинства пациентов в течение 2-5 нед, но у некоторых возвратились до изначальных значений. Только у 2 из 19 пациентов после отмены флувастатина уровень РНК HCV оставался сниженным.
В исследовании отмечена одна побочная реакция, которая потенциально могла быть связана с лечением, – рвота с диареей у пациента, принимавшего флувастатин 320 мг на протяжении 5 дней.
Основываясь на полученных результатах, авторы пришли к выводу, что флувастатин в условиях монотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С проявлял ингибирующий эффект на HCV, который был умеренно выраженным, вариабельным и в большинстве случаев краткосрочным. Монотерапия флувастатином, хотя и снижает вирусную нагрузку, не позволяет достичь эрадикации HCV. В настоящее время планируется проведение рандомизированного исследования, в котором флувастатин будут назначать адъювантно вместе с комбинированной терапией пегилированным интерфероном и рибавирином.

Bader T. et al. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1383-1392

Эпидемия ожирения у детей ускорила пересмотр рекомендаций по скринингу липидов и кардиоваскулярного риска
Американская педиатрическая академия (American Academy of Pediatrics) опубликовала новые клинические рекомендации по скринингу липидов и кардиоваскулярного риска в детской популяции, которые заменили предыдущий документ за 1998 г., называвшийся «Холестерин у детей». В новых рекомендациях сделан акцент на таких вопросах, как отрицательные эффекты избыточного содержания в рационе насыщенных жиров, трансгенных жиров и холестерина; влияние углеводов на здоровье; угрожающий рост эпидемии ожирения в развитых странах; метаболический синдром и инсулинорезистентность; влияние низкой физической активности на риск развития кардиоваскулярной патологии во взрослом возрасте. Ниже приведены ключевые моменты рекомендаций.
Всем детям старше 2 лет рекомендуется здоровая диета с низким содержанием жиров. Начиная с возраста 12 мес можно использовать молоко со сниженным содержанием жира у детей с избыточным весом или ожирением, а также при отягощенном по кардиоваскулярной патологии семейном анамнезе.
Рутинный скрининг концентраций липидов сыворотки проводят только детям с повышенным риском будущих кардиоваскулярных событий, т. е. при наличии любого из следующих факторов риска: дислипидемия в семейном анамнезе; ранние сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе; избыточный вес или ожирение; артериальная гипертензия; курение; сахарный диабет.
При нормальных значениях липидограммы скрининг повторяют через 3-5 лет. При патологических значениях дети и/или их родители должны получить соответствующие рекомендации относительно диеты и физической нагрузки. Особое внимание необходимо уделять детям с высоким уровнем триглицеридов и низким холестерином ЛПВП.
Фармакологическое лечение можно начинать только у детей, достигших 10-летнего возраста, после всесторонней оценки пользы и риска.

Рекомендованные концентрации холестерина ЛПНП для фармакологического лечения детей и подростков в возрасте 10 лет и старше

Препараты, связывающие желчные кислоты, позволяют снизить холестерин на 10-20% и при этом не проявляют системных эффектов. Эффективность статинов у детей была показана в краткосрочных исследованиях; эти препараты уменьшают атеросклероз у детей с гиперлипидемией. Фибраты можно использовать только в условиях специализированных стационаров. Ниацин у детей не используют из-за высокой частоты побочных эффектов, таких как гиперемия кожных покровов (75% леченных пациентов) и повышение трансаминаз (25%). 

S.R. Daniels, F.R. Greer, and the Committee on Nutrition. Lipid screening and cardiovascular health Pediatrics. 2008;122:198-208

Обнаружен антиген слизистой ЖКТ, индуцирующий иммунологический ответ на колоректальный рак
Американские исследователи обнаружили, что гуанилилциклаза С (ГЦС) – белок, присутствующий исключительно в слизистой оболочке кишечника, – индуцирует иммунотерапевтический ответ на метастатический колоректальный рак (мКРР).
Авторы изучали иммуногенность и терапевтическую ценность ГЦС на мышиной модели мКРР. В результате было установлено, что профилактическое назначение ГЦС в режиме первично-бустерной иммунизации сопровождалось значительным подавлением роста клеток рака толстой кишки, вводимых животным подкожно через 7 дней после последней иммунизации. Кроме того, ГЦС уменьшала формирование метастазов в печени и легких и улучшала общее состояние животных. Выживаемость мышей с легочными метастазами увеличилась на 50%.
ГЦС-таргетный иммунитет опосредуется CD8+ Т-лимфоцитами, при этом противоопухолевый иммунитет достигается без развития сопутствующей аутоиммунной патологии.

A.S. Waldman et al. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 1-12

Синбиотики повышают резистентность к респираторным заболеваниям
Синбиотики, представлющие комбинацию пробиотиков и пребиотиков, все чаще используют в качестве иммуномодуляторов. Ранее Viljanen и соавт (2005) установили, что прием внутрь живых пробиотических бактерий приводит к колонизации и иммуномодулирующему ответу, специфичному для отдельных штаммов. По данным Schley и соавт. (2002), пищевые пробиотики, в том числе галактоолигосахариды грудного молока, могут непосредственно влиять на иммунитет и стимулировать активность полезной кишечной флоры.
В настоящем исследовании финские ученые наблюдали 1223 беременных с высоким риском развития аллергии у ребенка, которых рандомизировали для приема пробиотика или плацебо 2 раза в день за 4 нед до родов. Капсула пробиотического препарата включала 4 штамма: L. rhamnosus GG и LC705, B. breve Bb99 и P. freudenreichii spp shermanii JS. Из 1018 рожденных детей 506 получали порошок из капсулы того же пробиотика, смешанный с жидкостью, плюс 0,8 г жидких галактоолигосахаридов коровьего молока ежедневно, 512 детей – плацебо (микрокристаллическую целлюлозу) и сахарный сироп.
Все начальные характеристики новорожденных группы синбиотика и группы плацебо были сопоставимыми. Педиатр осматривал детей в возрасте 3, 6 и 24 мес; в эти же сроки родители детей заполняли специальные опросники.
Двухлетний период наблюдения завершили 925 детей. Заболеваемость, о которой сообщали родители (желтуха, гипогликемия, инфекции), между группами различалась незначительно.
Младенческие колики (плач на протяжении не менее 4 ч в день минимум 3 дня в неделю) были у 4% детей каждой группы.
Дефекация ≥3 раз в день реже отмечалась в группе синбиотика по сравнению с группой плацебо (18 vs. 29%, р<0,001). 
Результаты осмотра в возрасте 6 мес:
· антибиотики назначались меньшему числу детей, получавших пробиотик (23 vs. 28% в группе плацебо; относительный риск 0,74; р=0,049);
· в обеих группах была одинаковой встречаемость хотя бы 1 респираторной инфекции (66 vs. 68%), инфекции среднего уха (15 vs. 19%) и гастроэнтерита (13 vs. 14%).
Результаты осмотра в возрасте 24 мес:
· респираторные инфекции реже встречались в группе синбиотика (93 vs. 97% в группе плацебо; ОР 0,49; р=0,023);
· число случаев респираторных инфекций было ниже в группе синбиотика (в среднем на одного ребенка 3,7 vs. 4,2 в группе плацебо; р=0,009);
· в группах синбиотика и плацебо была одинаковой встречаемость инфекции среднего уха (72 vs 76%) и гастроэнтерита (74 vs 71%).
Таким образом, добавление синбиотиков в рацион новорожденных повышает резистентность к респираторным инфекциям в течение первых двух лет жизни. Для уточнения биологических механизмов, благодаря которым достигается этот эффект, необходимо проведение дополнительных исследований in vivo.

K. Kukkonen et al. Pediatrics. 2008; 122: 8-12. Published online July 1, 2008

Инфекция HHV-6 может вызывать фульминантую печеночную недостаточность у детей
Ученые из Франции проспективно наблюдали 23 ребенка, направленных на трансплантацию печени, с целью изучить роль герпесвируса человека (human herpesvirus, HHV) 6 типа в патогенезе болезни печени. Средний возраст детей на момент трасплантации составил 24 мес.
Десять детей имели хроническую патологию печени. У 13 была острая печеночная недостаточность (ПН), в том числе у 6 – фульминантная ПН неизвестной этилогии, у 4 – фульминатная ПН с установленной причиной и у 3 – декомпенсация хронической патологии печени неизвестной этиологии.
Ткань печени, полученную во время трансплантации, исследовали на ДНК HHV-6 при помощи ПЦР в реальном времени.
ДНК ННV-6 была обнаружена у 10 из 13 пациентов с острой ПН по сравнению с 2 из 10 в группе хронической патологии печени. Вирусная нагрузка варьировала от 6 до 32 500 копий на 1 млн клеток.
Авторы пришли к выводу, что инфекция HHV-6 у детей может вызывать фульминантную печеночную недостаточность и усугублять повреждение печени при уже существующей патологии этого органа.

L. Chevret et al. J Med Virology 2008; 80: 1051-1057

У больных КРР мутации KRAS позволяют предсказывать ответ на лечение 
На 10-м всемирном конгрессе по раку желудочно-кишечного тракта, прошедшем 25-29 июня в Барселоне (Испания), были представлены результаты исследования NCIC CTG CO.17. Они показали, что у больных колоректальным раком (КРР), ранее получавших химиотерапию, средняя выживаемость и выживаемость без прогрессии после назначения цетуксимаба + FOLFORI почти удваивалась при отсутствии мутации KRAS (т.е. у пациентов с опухолями с «диким» типом KRAS). В то же время у пациентов с опухолями с мутировавшим KRAS лечение не приносило значимой пользы. FOLFORI – стандартный режим химиотерапии, состоящий из иринотекана, 5-фторурацила и лейковорина.

Медиана общей выживаемости (ОВ)

Медиана выживаемости без прогрессии (ВБП)

Таким образом, у пациентов с КРР мутации KRAS позволяют предсказывать ответ на цетуксимаб, однако не имеют прогностического значения, так как общая выживаемость среди пациентов, получавших наилучшее поддерживающее лечение, не зависела от статуса KRAS (относительный риск 1,01; р=0,97).

10th World Congress on Gastrointestinal Cancer: Abstract o-037. Presented 27 June, 2008

Подготовил Алексей Гладкий