Антибактериальная терапия: от Флеминга до наших дней

27.03.2015

«Время покажет», «время рассудит», «время расставит все точки над «i» – эти крылатые выражения в полной мере касаются и научных достижений, в том числе в области медицины. Одни открытия, однажды громко заявившие о себе, со временем уходят в тень, забываются или отвергаются, а другие, долго «лежавшие под сукном» из-за неготовности людей принять и понять их, – коренным образом меняют историю человечества через годы или десятилетия. Медицина знает много таких примеров. Открытие Н.pylori и его роли в этиопатогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сделанное Маршаллом и Уорреном в 1982 году, лишь в 90-х годах было признано широкой медицинской общественностью и в 2005 году отмечено Нобелевской премией. 
Похожая ситуация и с лекарственными средствами. Только спустя десятилетия был по достоинству оценен метформин, синтезированный Вернером и Беллом в 1922 году. В то же время с мирового фармацевтического рынка из-за низкой эффективности или высокой токсичности отзывались препараты, быстро нашедшие широкое применение в клинике и на которые возлагались большие надежды. Яркими примерами тому могут служить рофекоксиб, талидомид или церивастатин. А какие уроки мы вынесли за более чем 60-летнюю историю антибактериальной терапии? 
Об этом мы беседуем с заведующим кафедрой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. М.И. Пирогова, доктором медицинских наук, профессором Юрием Михайловичем Мостовым. 

Открытия приходят лишь к тем, кто подготовлен к их пониманию
Луи Пастер

Ю.М. Мостовой– Традиционно открытие антибиотиков связывают с именем Александра Флеминга. А кто еще стоял у истоков антибактериальной терапии?
– Действительно, эра эффективной борьбы человечества с инфекционными заболеваниями в глобальных масштабах началась с момента открытия Флемингом пенициллина – первого антибиотика, который в середине прошлого века в полтора раза увеличил среднюю продолжительность жизни в развитых странах и послужил основой для разработки самой большой группы антибактериальных препаратов – β-лактамов. 
Пенициллин был открыт случайно. В 1928 году Александр Флеминг, заведующий бактериологическим отделением лондонского госпиталя Святой Марии, вернувшись из отпуска, обнаружил любопытное явление, которое описал следующим образом: «Каждый бактериолог имеет в своей лаборатории культуры, зараженные плесенью. Их считают испорченными и выбрасывают. Но я заметил, что вокруг плесневой колонии есть участок, очищенный от стафилококковых колоний. От ранее хорошо развитой стафилококковой колонии осталась только ее тень. Я заметил это явление и, заинтересовавшись, обнаружил антибактериальное вещество, производимое этой плесенью».
К сожалению, Александр Флеминг недооценил свое открытие, посчитав, что получить лекарство из колонии плесневых грибов будет очень трудно. Пенициллин оказался очень нестойким веществом. Он разрушался при кратковременном хранении, а тем более при попытке выпарить содержащий его бульон. Лондонское химическое общество так охарактеризовало открытие Флеминга: «Вещество слишком нестойкое и с химической точки зрения не заслуживает никакого внимания». Следует отметить, что не только Флемингу не удалось выделить стабильный «экстракт», – неудачу в этих исследованиях потерпел и более известный биохимик Дж. Рейстрик. 
Лишь в 1937 году английские ученые Г. Флори и Э. Чейн возобновили исследования по пенициллину, и в 1940 году им удалось выделить чистую форму антибиотика из культуры Penicillinum notatum. Поэтому в 1945 году сразу трое ученых – А. Флеминг, Г. Флори и Е. Чейн – были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины за открытие и разработку пенициллина.
Зимой 1941 года пенициллин был впервые применен для лечения стафилококкового сепсиса у человека. Несколько инъекций пенициллина быстро улучшили состояние больного, однако имеющегося количества пенициллина оказалось недостаточно, и спасти больного не удалось.
Шла Вторая мировая война, и правительство Англии не имело возможностей наладить промышленное производство пенициллина, поэтому Э. Чейн отправился в США с целью поиска средств для продолжения исследований. 
Первый удачный опыт применения антибиотика датируется 14 февраля 1942 г. С помощью пенициллина удалось спасти 33-летнюю Анну Миллер, которая умирала от стрептококкового сепсиса. 
Очень скоро пенициллин был синтезирован и в СССР – он был получен З.В. Ермольевой из гриба Penicillinum crustosum в 1942 году. В кратчайшие сроки выпуск антибиотика был налажен в промышленных масштабах, в 1944 г. его первые партии начали поступать в госпитали Советского Союза и непосредственно на фронт.
Говоря об открытии и разработке первых антимикробных средств, нельзя не вспомнить еще одного выдающегося ученого, имя которого на сегодняшний день несправедливо забыто. Речь идет о нашем земляке Зельмане Ваксмане, родившемся в Новых Прилуках и в молодости эмигрировавшем в Америку с мечтой получить университетское образование. 
В 1942 г. Ваксман в одном из видов лучистого гриба Actinomyces globirosporus streptomycini открыл неядовитое антибиотическое вещество, названное в последующем стрептомицином. Стрептомицин стал первым антибиотиком, эффективным в лечении туберкулеза. Первая научная работа Ваксмана, посвященная изучению этого вещества, была опубликована 24 августа 1940 г. в авторитетнейшем The Lancet, выходящем в Лондоне. За открытие стрептомицина в 1952 г. Зельман Ваксман был награжден Нобелевской премией в области физиологии и медицины. На церемонии награждения Зельману Ваксману были сказаны такие слова благодарности: «…Патент на стрептомицин входит в десятку патентов, которые сформировали мир. Открытие Вами первого антибиотика против туберкулеза делает Ваш вклад перед человечеством неоценимым…». Хочется отметить, что и сам термин «антибиотик» в 1942 году ввел Зельман Ваксман. Также, помимо стрептомицина, он выделил неомицин, кандицин и другие антибиотики.
Дальнейшее развитие антибиотикотерапии происходило очень быстрыми темпами. В 1948 г. Барц выделил левомицетин, а Дуггар – хлортетрациклин. В 1949 г. Броттц получил цефалоспорин, в 1952 году был синтезирован эритромицин, а спустя 2 года – спирамицин. В 1955 появился цефалоспорин С. В общем, к 1955 г. насчитывалось уже более 500 антибиотиков. Налидиксовая кислота, о которой мало кто помнит, является основоположником группы фторхинолонов и была синтезирована еще в 1962 году. В 1963 году был получен гентамицин, который хоть и не обладает высокой активностью в отношении наиболее распространенных агентов, но по-прежнему эффективен при синегнойной инфекции. 
Ключевым моментом в создании новых антибиотиков было открытие β-лактамного ядра. Модифицируя молекулу пенициллина путем присоединения боковой цепи к β-лактамному ядру, ученые получили возможность влиять на его активность. Таким способом в 1961 году был создан ампициллин. А 1972 год стал пиком создания полусинтетических пенициллинов, в том числе и амоксициллина. Было показано, что он лучше всасывается и создает в два раза большую концентрацию действующего вещества в крови. 

– Что дало человечеству открытие пенициллина и создание других антибактериальных препаратов?
– С 1940 по 1970 год применение антибиотиков позволило снизить показатель смертности от инфекционных заболеваний в развитых странах со 140 до 20 случаев на 100 тыс. населения. Однако начиная с 1970 года этот показатель стал снижаться очень медленно, и в настоящее время ситуация складывается таким образом, что какие бы новые антибиотики не создавались, смертность от инфекционных заболеваний все равно будет сохраняться на определенном уровне. Так, несмотря на появление в 90-х годах респираторных фторхинолонов и некоторых новых макролидов, смертность от респираторных инфекций существенно не снижается. 
Связано это с тем, что практически одновременно с внедрением антибактериальных препаратов в широкую клиническую практику перед человечеством серьезно встала проблема антибиотикорезистентности микроорганизмов. Еще до того, как пенициллин начали синтезировать в промышленных масштабах, уже были установлены случаи устойчивости бактерий к нему. В 1940 году Э. Чейн доказал, что определенные штаммы Е. соli вырабатывают ферменты, разрушающие пенициллин; несколько позже было обнаружено свойство разрушать антибиотик и у S. aureus. А к 1957 году распространенность штаммов S. aureus, резистентных к пенициллину, возросла до 80%.
Кажется невероятным, но в 1944 году с помощью минимальных доз пенициллина можно было вылечить гангрену и раневые инфекции. Сегодня этот антибиотик оказывается неэффективным даже в случае нетяжелых инфекционных заболеваний. 
Быстрый рост резистентности возбудителей к пенициллину и другим β-лактамам вызвал необходимость разработки антибиотиков, устойчивых к действию β-лактамаз. В 1971 году после ряда микробиологических экспериментов из Streptomyces clavuligerus было выделено вещество, подавляющее бактериальные β-лактамазы. Это вещество, названное клавулановой кислотой, оказывало влияние на ферментативные механизмы резистентности. После клавулановой кислоты были созданы и другие ингибиторы β-лактамаз, защищающие антибактериальные средства от разрушения, например сульбактам и тазобактам. 
Первый в мире препарат, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту (Аугментин), был создан в 1972 г. в лабораториях компании «ГлаксоСмитКляйн», и сегодня эта комбинация остается наиболее удачной среди всех защищенных β-лактамов. Несмотря на 27-летний опыт применения в разных странах мира, Аугментин продолжает занимать лидирующие позиции в лечении многих инфекционных заболеваний. 

– На фармацевтическом рынке представлены сотни антибактериальных препаратов. Почему защищенные аминопенициллины не утратили свои позиции в лечении инфекционной патологии?
– Более чем в 150 странах мира защищенные аминопенициллины включены в консенсусы по лечению многих инфекционных заболеваний в качестве препаратов первой линии. С 1998 года защищенные аминопенициллины занимают лидирующие позиции в лечении пневмоний в нашей стране. Согласно приказу МЗ Украины от 19.03.07 №128, амоксициллин/клавуланат рекомендован как препарат выбора для стартовой терапии II-IV клинических групп больных негоспитальной пневмонией. 
Почему Аугментин в течение 27 лет не потерял своего исключительного значения? Во-первых, защищенные пенициллины имеют наиболее широкий спектр действия, включая большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также анаэробов. Исключением являются синегнойная палочка и внутриклеточные возбудители. 
Защищенные аминопенициллины имеют очень высокую активность в отношении респираторных патогенов. К Аугментину чувствительны от 95,5% до 100% штаммов основных возбудителей инфекций дыхательных путей (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis). 
Защищенные аминопенициллины применяются уже более 27 лет, и за этот значительный промежуток времени чувствительность микроорганизмов к ним практически не изменилась. Тем не менее можно предположить, что в ближайшие годы проблема резистентности к макролидам и фторхинолонам, которая существует на сегодня в европейских странах и США, будет актуальна и для Украины 
Помимо эффективности антибактериального препарата, для врача любой специальности важна также его безопасность. Что же доктор вкладывает в понятие «безопасность»? Это комплексный показатель, который состоит из нескольких основных характеристик: количества и качества побочных реакций и лекарственных взаимодействий, возможности применения препарата у пациентов разных возрастных категорий, беременных и кормящих женщин. Несомненным преимуществом амоксициллина/клавуланата перед многими другими антибактериальными средствами является и его высокий профиль безопасности и хорошая переносимость.
Отдельно следует отметить такой аспект применения антибиотиков, как взаимодействие с другими лекарственными средствами. Например, макролиды могут увеличивать протромбиновое время при комбинированном применении с антикоагулянтами, что может способствовать кровотечению. А в случае одновременного использования с теофиллином, макролиды увеличивают его концентрацию в крови, что приводит к судорогам, тошноте и апноэ. Если говорить о фторхинолонах, то при одновременном применениии с антиаритмическими препаратами они могут вызвать удлинение интервала QT и жизнеугрожающие желудочковые экстрасистолы по типу «пируэт». Кроме того, совместно с сахароснижающими препаратами фторхинолоны способствуют резкому подъему или снижению глюкозы крови, а их назначение вместе с НПВС ведет к судорогам и нарушению сознания.
Аугментин имеет наименьшее количество лекарственных взаимодействий. Кроме того, он не проявляет потенциально опасных для жизни лекарственных взаимодействий в отличие от макролидов и фторхинолонов.
Аугментин относится к категории В (нет доказательств риска) риска применения у беременных. Следует напомнить, что внутри класса антибиотиков не существует препаратов, которые бы относились к категории А (абсолютно безопасный). Аугментин может применяться во всех возрастных группах – от младенческого до пожилого возраста. Назначение амоксициллина/клавуланата как в пероральной, так и в инъекционной форме является выгодным с фармакоэкономической точки зрения, что очень актуально для большинства жителей нашей страны.
Перечисленные факторы дают основания утверждать, что неслучайно оригинальный амоксициллин/клавуланат – Аугментин – является одним из самых достойных потомков своего прародителя пенициллина. 
Завершая наш разговор, хотелось бы еще раз подчеркнуть ту важную роль, которую сыграло открытие пенициллина в истории нашего общества, и процитировать одного из его создателей Г. Флори: «Это вещество поможет одержать победу над врагом более сильным, чем Гитлер и, в конечном итоге, позволит сохранить жизней больше, чем унесли все войны и эпидемии за всю историю человечества». 
AGMT/10/UA/13.06.2008/1483

Подготовила Наталья Мищенко

Материал публикуется при поддержке «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс» в Украине.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

23.04.2024 Кардіологія Ревматологія Терапія та сімейна медицина Застосування препаратів кальцію і кальцифікація судин: чи є зв’язок?

Як відомо, кальцій бере участь у низці життєво важливих функцій. Хоча більшість досліджень добавок кальцію фокусувалися переважно на стані кісткової тканини та профілактиці остеопорозу, сприятливий вплив цього мінералу є значно ширшим і включає протидію артеріальній гіпертензії (передусім у осіб молодого віку, вагітних та потомства матерів, які приймали достатню кількість кальцію під час вагітності), профілактику колоректальних аденом, зниження вмісту холестерину тощо (Cormick G., Belizan J.M., 2019)....

23.04.2024 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Погляди на терапію глюкокортикоїдами в ревматології: епоха конвергенції

Після десятиліть, а часом і запеклих суперечок про переваги та недоліки застосування глюкокортикоїдів (ГК) досягнута певна конвергенція. Сучасні рекомендації лікування таких захворювань, як ревматоїдний артрит (РА), ревматична поліміалгія (РПМ) та васкуліт великих судин відображають поточний стан консенсусу терапії ГК. Однак залишаються відкритими питання щодо можливості тривалого лікування дуже низькими дозами ГК у пацієнтів із РА, а також успішності пошуку інноваційних ГК (лігандів ГК-рецепторів) із покращеним співвідношенням користь/ризик....

23.04.2024 Алергія та імунологія Терапія та сімейна медицина Інгібітори лейкотрієнових рецепторів у лікуванні бронхіальної астми та інших алергічних захворювань

Серед препаратів, які мають велику доказову базу щодо лікування пацієнтів із захворюваннями дихальних шляхів з алергічним компонентом, особливий інтерес становлять антагоністи лейкотрієнових рецепторів (АЛТР). Ці препарати мають хорошу переносимість у дорослих та дітей, а також, на відміну від інгаляційних кортикостероїдів (ІКС), характеризуються високим комплаєнсом, тому посідають чільне місце в лікуванні пацієнтів із респіраторною патологією. У лютому відбувся міждисциплінарний конгрес із міжнародною участю «Життя без алергії International» за участю провідних вітчизняних міжнародних експертів. Слово мав президент Асоціації алергологів України, професор кафедри фтизіатрії та пульмонології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Сергій Вікторович Зайков із доповіддю «Місце АЛТР у лікуванні пацієнтів із респіраторною патологією». ...

23.04.2024 Алергія та імунологія Терапія та сімейна медицина Алгоритм діагностики та лікування пацієнта з алергічним ринітом

Розбір клінічного випадку...