27 березня, 2015
Антибактериальная терапия: от Флеминга до наших дней
«Время покажет», «время рассудит», «время расставит все точки над «i» – эти крылатые выражения в полной мере касаются и научных достижений, в том числе в области медицины. Одни открытия, однажды громко заявившие о себе, со временем уходят в тень, забываются или отвергаются, а другие, долго «лежавшие под сукном» из-за неготовности людей принять и понять их, – коренным образом меняют историю человечества через годы или десятилетия. Медицина знает много таких примеров. Открытие Н.pylori и его роли в этиопатогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сделанное Маршаллом и Уорреном в 1982 году, лишь в 90-х годах было признано широкой медицинской общественностью и в 2005 году отмечено Нобелевской премией.
Похожая ситуация и с лекарственными средствами. Только спустя десятилетия был по достоинству оценен метформин, синтезированный Вернером и Беллом в 1922 году. В то же время с мирового фармацевтического рынка из-за низкой эффективности или высокой токсичности отзывались препараты, быстро нашедшие широкое применение в клинике и на которые возлагались большие надежды. Яркими примерами тому могут служить рофекоксиб, талидомид или церивастатин. А какие уроки мы вынесли за более чем 60-летнюю историю антибактериальной терапии?
Об этом мы беседуем с заведующим кафедрой пропедевтики внутренних болезней Винницкого национального медицинского университета им. М.И. Пирогова, доктором медицинских наук, профессором Юрием Михайловичем Мостовым.
Открытия приходят лишь к тем, кто подготовлен к их пониманию
Луи Пастер
– Традиционно открытие антибиотиков связывают с именем Александра Флеминга. А кто еще стоял у истоков антибактериальной терапии?
– Действительно, эра эффективной борьбы человечества с инфекционными заболеваниями в глобальных масштабах началась с момента открытия Флемингом пенициллина – первого антибиотика, который в середине прошлого века в полтора раза увеличил среднюю продолжительность жизни в развитых странах и послужил основой для разработки самой большой группы антибактериальных препаратов – β-лактамов.
Пенициллин был открыт случайно. В 1928 году Александр Флеминг, заведующий бактериологическим отделением лондонского госпиталя Святой Марии, вернувшись из отпуска, обнаружил любопытное явление, которое описал следующим образом: «Каждый бактериолог имеет в своей лаборатории культуры, зараженные плесенью. Их считают испорченными и выбрасывают. Но я заметил, что вокруг плесневой колонии есть участок, очищенный от стафилококковых колоний. От ранее хорошо развитой стафилококковой колонии осталась только ее тень. Я заметил это явление и, заинтересовавшись, обнаружил антибактериальное вещество, производимое этой плесенью».
К сожалению, Александр Флеминг недооценил свое открытие, посчитав, что получить лекарство из колонии плесневых грибов будет очень трудно. Пенициллин оказался очень нестойким веществом. Он разрушался при кратковременном хранении, а тем более при попытке выпарить содержащий его бульон. Лондонское химическое общество так охарактеризовало открытие Флеминга: «Вещество слишком нестойкое и с химической точки зрения не заслуживает никакого внимания». Следует отметить, что не только Флемингу не удалось выделить стабильный «экстракт», – неудачу в этих исследованиях потерпел и более известный биохимик Дж. Рейстрик.
Лишь в 1937 году английские ученые Г. Флори и Э. Чейн возобновили исследования по пенициллину, и в 1940 году им удалось выделить чистую форму антибиотика из культуры Penicillinum notatum. Поэтому в 1945 году сразу трое ученых – А. Флеминг, Г. Флори и Е. Чейн – были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины за открытие и разработку пенициллина.
Зимой 1941 года пенициллин был впервые применен для лечения стафилококкового сепсиса у человека. Несколько инъекций пенициллина быстро улучшили состояние больного, однако имеющегося количества пенициллина оказалось недостаточно, и спасти больного не удалось.
Шла Вторая мировая война, и правительство Англии не имело возможностей наладить промышленное производство пенициллина, поэтому Э. Чейн отправился в США с целью поиска средств для продолжения исследований.
Первый удачный опыт применения антибиотика датируется 14 февраля 1942 г. С помощью пенициллина удалось спасти 33-летнюю Анну Миллер, которая умирала от стрептококкового сепсиса.
Очень скоро пенициллин был синтезирован и в СССР – он был получен З.В. Ермольевой из гриба Penicillinum crustosum в 1942 году. В кратчайшие сроки выпуск антибиотика был налажен в промышленных масштабах, в 1944 г. его первые партии начали поступать в госпитали Советского Союза и непосредственно на фронт.
Говоря об открытии и разработке первых антимикробных средств, нельзя не вспомнить еще одного выдающегося ученого, имя которого на сегодняшний день несправедливо забыто. Речь идет о нашем земляке Зельмане Ваксмане, родившемся в Новых Прилуках и в молодости эмигрировавшем в Америку с мечтой получить университетское образование.
В 1942 г. Ваксман в одном из видов лучистого гриба Actinomyces globirosporus streptomycini открыл неядовитое антибиотическое вещество, названное в последующем стрептомицином. Стрептомицин стал первым антибиотиком, эффективным в лечении туберкулеза. Первая научная работа Ваксмана, посвященная изучению этого вещества, была опубликована 24 августа 1940 г. в авторитетнейшем The Lancet, выходящем в Лондоне. За открытие стрептомицина в 1952 г. Зельман Ваксман был награжден Нобелевской премией в области физиологии и медицины. На церемонии награждения Зельману Ваксману были сказаны такие слова благодарности: «…Патент на стрептомицин входит в десятку патентов, которые сформировали мир. Открытие Вами первого антибиотика против туберкулеза делает Ваш вклад перед человечеством неоценимым…». Хочется отметить, что и сам термин «антибиотик» в 1942 году ввел Зельман Ваксман. Также, помимо стрептомицина, он выделил неомицин, кандицин и другие антибиотики.
Дальнейшее развитие антибиотикотерапии происходило очень быстрыми темпами. В 1948 г. Барц выделил левомицетин, а Дуггар – хлортетрациклин. В 1949 г. Броттц получил цефалоспорин, в 1952 году был синтезирован эритромицин, а спустя 2 года – спирамицин. В 1955 появился цефалоспорин С. В общем, к 1955 г. насчитывалось уже более 500 антибиотиков. Налидиксовая кислота, о которой мало кто помнит, является основоположником группы фторхинолонов и была синтезирована еще в 1962 году. В 1963 году был получен гентамицин, который хоть и не обладает высокой активностью в отношении наиболее распространенных агентов, но по-прежнему эффективен при синегнойной инфекции.
Ключевым моментом в создании новых антибиотиков было открытие β-лактамного ядра. Модифицируя молекулу пенициллина путем присоединения боковой цепи к β-лактамному ядру, ученые получили возможность влиять на его активность. Таким способом в 1961 году был создан ампициллин. А 1972 год стал пиком создания полусинтетических пенициллинов, в том числе и амоксициллина. Было показано, что он лучше всасывается и создает в два раза большую концентрацию действующего вещества в крови.
– Что дало человечеству открытие пенициллина и создание других антибактериальных препаратов?
– С 1940 по 1970 год применение антибиотиков позволило снизить показатель смертности от инфекционных заболеваний в развитых странах со 140 до 20 случаев на 100 тыс. населения. Однако начиная с 1970 года этот показатель стал снижаться очень медленно, и в настоящее время ситуация складывается таким образом, что какие бы новые антибиотики не создавались, смертность от инфекционных заболеваний все равно будет сохраняться на определенном уровне. Так, несмотря на появление в 90-х годах респираторных фторхинолонов и некоторых новых макролидов, смертность от респираторных инфекций существенно не снижается.
Связано это с тем, что практически одновременно с внедрением антибактериальных препаратов в широкую клиническую практику перед человечеством серьезно встала проблема антибиотикорезистентности микроорганизмов. Еще до того, как пенициллин начали синтезировать в промышленных масштабах, уже были установлены случаи устойчивости бактерий к нему. В 1940 году Э. Чейн доказал, что определенные штаммы Е. соli вырабатывают ферменты, разрушающие пенициллин; несколько позже было обнаружено свойство разрушать антибиотик и у S. aureus. А к 1957 году распространенность штаммов S. aureus, резистентных к пенициллину, возросла до 80%.
Кажется невероятным, но в 1944 году с помощью минимальных доз пенициллина можно было вылечить гангрену и раневые инфекции. Сегодня этот антибиотик оказывается неэффективным даже в случае нетяжелых инфекционных заболеваний.
Быстрый рост резистентности возбудителей к пенициллину и другим β-лактамам вызвал необходимость разработки антибиотиков, устойчивых к действию β-лактамаз. В 1971 году после ряда микробиологических экспериментов из Streptomyces clavuligerus было выделено вещество, подавляющее бактериальные β-лактамазы. Это вещество, названное клавулановой кислотой, оказывало влияние на ферментативные механизмы резистентности. После клавулановой кислоты были созданы и другие ингибиторы β-лактамаз, защищающие антибактериальные средства от разрушения, например сульбактам и тазобактам.
Первый в мире препарат, содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту (Аугментин), был создан в 1972 г. в лабораториях компании «ГлаксоСмитКляйн», и сегодня эта комбинация остается наиболее удачной среди всех защищенных β-лактамов. Несмотря на 27-летний опыт применения в разных странах мира, Аугментин продолжает занимать лидирующие позиции в лечении многих инфекционных заболеваний.
– На фармацевтическом рынке представлены сотни антибактериальных препаратов. Почему защищенные аминопенициллины не утратили свои позиции в лечении инфекционной патологии?
– Более чем в 150 странах мира защищенные аминопенициллины включены в консенсусы по лечению многих инфекционных заболеваний в качестве препаратов первой линии. С 1998 года защищенные аминопенициллины занимают лидирующие позиции в лечении пневмоний в нашей стране. Согласно приказу МЗ Украины от 19.03.07 №128, амоксициллин/клавуланат рекомендован как препарат выбора для стартовой терапии II-IV клинических групп больных негоспитальной пневмонией.
Почему Аугментин в течение 27 лет не потерял своего исключительного значения? Во-первых, защищенные пенициллины имеют наиболее широкий спектр действия, включая большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также анаэробов. Исключением являются синегнойная палочка и внутриклеточные возбудители.
Защищенные аминопенициллины имеют очень высокую активность в отношении респираторных патогенов. К Аугментину чувствительны от 95,5% до 100% штаммов основных возбудителей инфекций дыхательных путей (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis).
Защищенные аминопенициллины применяются уже более 27 лет, и за этот значительный промежуток времени чувствительность микроорганизмов к ним практически не изменилась. Тем не менее можно предположить, что в ближайшие годы проблема резистентности к макролидам и фторхинолонам, которая существует на сегодня в европейских странах и США, будет актуальна и для Украины
Помимо эффективности антибактериального препарата, для врача любой специальности важна также его безопасность. Что же доктор вкладывает в понятие «безопасность»? Это комплексный показатель, который состоит из нескольких основных характеристик: количества и качества побочных реакций и лекарственных взаимодействий, возможности применения препарата у пациентов разных возрастных категорий, беременных и кормящих женщин. Несомненным преимуществом амоксициллина/клавуланата перед многими другими антибактериальными средствами является и его высокий профиль безопасности и хорошая переносимость.
Отдельно следует отметить такой аспект применения антибиотиков, как взаимодействие с другими лекарственными средствами. Например, макролиды могут увеличивать протромбиновое время при комбинированном применении с антикоагулянтами, что может способствовать кровотечению. А в случае одновременного использования с теофиллином, макролиды увеличивают его концентрацию в крови, что приводит к судорогам, тошноте и апноэ. Если говорить о фторхинолонах, то при одновременном применениии с антиаритмическими препаратами они могут вызвать удлинение интервала QT и жизнеугрожающие желудочковые экстрасистолы по типу «пируэт». Кроме того, совместно с сахароснижающими препаратами фторхинолоны способствуют резкому подъему или снижению глюкозы крови, а их назначение вместе с НПВС ведет к судорогам и нарушению сознания.
Аугментин имеет наименьшее количество лекарственных взаимодействий. Кроме того, он не проявляет потенциально опасных для жизни лекарственных взаимодействий в отличие от макролидов и фторхинолонов.
Аугментин относится к категории В (нет доказательств риска) риска применения у беременных. Следует напомнить, что внутри класса антибиотиков не существует препаратов, которые бы относились к категории А (абсолютно безопасный). Аугментин может применяться во всех возрастных группах – от младенческого до пожилого возраста. Назначение амоксициллина/клавуланата как в пероральной, так и в инъекционной форме является выгодным с фармакоэкономической точки зрения, что очень актуально для большинства жителей нашей страны.
Перечисленные факторы дают основания утверждать, что неслучайно оригинальный амоксициллин/клавуланат – Аугментин – является одним из самых достойных потомков своего прародителя пенициллина.
Завершая наш разговор, хотелось бы еще раз подчеркнуть ту важную роль, которую сыграло открытие пенициллина в истории нашего общества, и процитировать одного из его создателей Г. Флори: «Это вещество поможет одержать победу над врагом более сильным, чем Гитлер и, в конечном итоге, позволит сохранить жизней больше, чем унесли все войны и эпидемии за всю историю человечества».
AGMT/10/UA/13.06.2008/1483
Подготовила Наталья Мищенко
Материал публикуется при поддержке «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс» в Украине.