Опыт применения бевацизумаба в лечении метастатических опухолей ЛОР-органов

Благодаря последним достижениям в области молекулярной онкологии и расшифровке некоторых механизмов канцерогенеза сегодня онкологи располагают принципиально новыми методами терапии злокачественных новообразований и препаратами, точечным образом воздействующими на ключевые звенья патогенетической цепи опухолевого процесса. Разработку и внедрение таргетных препаратов, влияние которых на качество жизни и выживаемость онкологических пациентов доказано в крупных клинических исследованиях, часто называют революционным моментом в истории развития онкологии.
Применение «прицельной», или таргетной, терапии – тема, без которой не обходится ни один научный форум, посвященный проблемам онкологии. Не стала исключением и научно-практическая конференция, прошедшая 29-30 мая в г. Судаке (АР Крым) и посвященная актуальным вопросам диагностики и лечения пациентов со злокачественными опухолями головы и шеи.
В настоящее время установлено, что рост всех солидных опухолей зависит от ангиогенеза. В связи с этим препараты, способные влиять на процесс ангиогенеза, рассматриваются как одни из наиболее перспективных в лечении злокачественных новообразований. Одним из таких препаратов является Авастин (бевацизумаб) швейцарской фармацевтической компании «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.». 

В ходе конференции заведующий ЛОР-онкологическим отделением клиники Института отоларингологии им. А.И. Коломийченко АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Васильевич Паламарчук представил доклад «Опыт таргетной терапии Авастином в схемах лечения больных с метастатическими злокачественными опухолями ЛОР-органов», подготовленный совместно со специалистами клиники «Лікарня cучасної онкологічної допомоги» (ЛІСОД).
– Процесс ангиогенеза – образования новых сосудов из уже существующих – регулируется множеством факторов. К факторам, стимулирующим ангиогенез, относятся: сосудистый эндотелиальный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, трансформирующие факторы роста α и β, эпидермальный фактор роста, фактор некроза опухоли α, ангиогенин, интерлейкин-8, ангиопоэтин-1 и 2. Подавляют ангиогенез тромбоспондин-1, ангиостатин, эндостатин, вазостатин, пролактин, гормон роста, интерферон β и др.
Наиболее значимым фактором, стимулирующим процесс ангиогенеза как в нормальных, так и в патологических условиях, является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), влияющий на такие процессы, как миграция, пролиферация и выживание эндотелиальных клеток.
При физиологическом ангиогенезе VEGF обеспечивает эмбриогенез и постнатальное развитие плода, заживление ран, влияет на репродуктивную функцию и развитие скелета. В то же время VEGF является ключевым медиатором ангиогенеза при таких патологических процессах, как рак, ретинопатии, псориаз, отек мозга, эндометриоз. Повышенная ангиогенная активность в опухоли обусловлена нарушением сложного баланса между индукторами и ингибиторами ангиогенеза.
Повышенная секреция VEGF приводит к активации процесса неоангиогенеза – важного патогенетического компонента опухолевого роста и превращения малых (до 1-2 мм) «спящих», или аваскулярных, опухолей в солидные, имеющие сосуды и способные к метастазированию (рис. 1). 
Неоангиогенез важен на всех этапах прогрессирования опухоли. В настоящее время принято выделять такие стадии развития опухоли:
· аваскулярной незлокачественной опухоли;
· ангиогенного переключения (формирование злокачественной опухоли);
· роста опухоли (формирование васкулярной опухоли);
· васкулярной инвазии;
· микрометастазирования (проникновение опухолевых клеток в отдаленные органы);
· вторичного ангиогенеза.
Первым антиангиогенным препаратом, прошедшим все стадии клинических исследований и зарегистрированным в Украине, является Авастин (бевацизумаб) – рекомбинантное моноклональное антитело, целенаправленно воздействующее на VEGF и являющееся его прямым ингибитором.
Как показали экспериментальные исследования, бевацизумаб обеспечивает следующие эффекты:
· блокирование роста микрососудов опухоли;
· регресс типичных для опухоли незрелых сосудов;
· снижение сосудистой проницаемости и интерстициального давления в опухоли;
· повышение доступности опухоли для воздействия цитостатических препаратов;
· уменьшение очагов гипоксии в опухоли и повышение ее чувствительности к лучевой терапии;
· влияние на эффекты иммунной системы, усиление иммунного контроля над опухолью.
Схема воздействия препарата Авастин на опухоль представлена на рисунке 2.
Результаты исследований, изучавших эффективность применения препарата Авастин в комплексе со стандартными режимами химиотерапии, доказывают его значимое влияние на уровень выживаемости пациентов со злокачественными опухолями различной локализации. Для подтверждения эффективности Авастина приведем клинический случай. 
Пациент с меланомой кожи в области шеи и отдаленными метастазами в ротовую часть глотки, шейные и медиастинальные лимфоузлы лечился в специализированных онкологических клиниках в течение последних пяти лет. В предоперационный период больной получил несколько курсов лучевой и химиотерапии. После операции по удалению опухоли глотки с предварительной трахеостомией был проведен курс лучевой терапии, во время которого пациенту были назначены три курса Авастина по 400 мг внутривенно. В дальнейшем была продолжена терапия Авастином в комбинации с дакарбазином. При этом Авастин вводился внутривенно 1 раз в 14 дней. После проведенного лечения отмечена регрессия метастазов в лимфоузлах на 80%.
В 2006 г. после появления нового метастаза в околоушную железу была продолжена лучевая терапия в сочетании с препаратом Авастин. В настоящее время у пациента имеются остаточные метастазы в средостении и надключичной области. Больной наблюдается в клинике ЛІСОД и получает препарат Авастин по стандартной схеме.
По данным зарубежных исследователей, при использовании Авастина возможны такие побочные эффекты: гипертония (6%), артериальный тромбоз (3,5%), кровотечения (2,5%), перфорация ЖКТ (1,5%), протеинурия (1%). Отмечено также влияние препарата на заживление ран (F. Kabbinavar et al., 2005).
Противопоказания к применению Авастина:
· послеоперационный период менее одного месяца;
· клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (артериальная гипертензия, острый инфаркт миокарда);
· протеинурия >500 мг/сут;
· наличие флеботромбоза и применение антикоагулянтов;
· регулярное применение нестероидных противовоспалительных препаратов;
· язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки, язвенный колит в стадии обострения;
· метастазы в головной мозг.
Режим применения препарата Авастин:
· 5 мг/кг внутривенно каждые 14 дней;
· Авастин следует растворить в 100 мл 0,9% NaCl; раствор можно хранить на протяжении 8 ч при температуре 2-8°С;
· длительность первого введения составляет 90 мин;
· в дальнейшем длительность инфузии сокращается до 60, а затем – до 30 мин.
Важно помнить, что больные со злокачественными новообразованиями не могут ждать. Они связывают свои надежды с новыми достижениями в фундаментальной науке и клинической онкологии. Использование всех имеющихся на сегодня средств увеличения выживаемости пациентов с онкологическими заболеваниями – первоочередная задача врача, борющегося вместе с больным за его жизнь.

Подготовила Наталья Очеретяная