27 березня, 2015
Гипотензивная терапия у курящих пациентов: выбор кардиолога
Курение относится к группе модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, однако полный отказ от сигарет для большинства курильщиков остается эфемерной мечтой. В то же время исследователи продолжают открывать все новые механизмы влияния никотина на сердечно-сосудистую систему, что позволяет корригировать лечебную тактику у кардиологических пациентов, которые не желают или не могут бросить курить. Современные знания уже дают возможность сформулировать некоторые принципы выбора и применения гипотензивных средств у курильщиков с артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС). Но вопросов пока остается больше, чем ответов.
Теме участия кардиологов в борьбе с курением и оптимизации фармакотерапии у курящих пациентов в рамках ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (14-18 апреля, г. Москва) был посвящен доклад заведующего кафедрой терапии московского факультета Российского государственного медицинского университета, доктора медицинских наук, профессора Григория Павловича Арутюнова.
– Первый доклад специалистов здравоохранения о вреде курения был адресован правительству США в 1964 г. и положил начало борьбе с этой пагубной привычкой. Попытки уменьшить никотиновую нагрузку сигаретного дыма предпринимались и раньше самими производителями сигарет. Однако такое нововведение, как асбестовый фильтр, в свое время сыграло с курильщиками злую шутку: резко возросла заболеваемость раком легких вследствие высокой канцерогенности асбеста. С 1964 по 1974 год в качестве средств продления жизни курильщиков предлагались облегченные сигареты и фильтры из пористой бумаги. И только в 1980 г. пришло осознание неэффективности этих мер в отношении влияния на сердечно-сосудистые исходы. А сегодня даже обывателям совершенно ясна несостоятельность профилактических мер, предлагаемых табачной промышленностью. Курение облегченных сигарет сопровождается форсированием вдоха и ускорением формирования легочной эмфиземы, и это при том, что никотиновая нагрузка остается такой же за счет роста числа выкуриваемых сигарет.
Кардиологов особенно удручает распространенность курения среди тех, кому курить нельзя по определению, – пациентов, перенесших сосудистые катастрофы. По результатам исследования EUROASPIRE II (2001), три четверти больных возвращаются к курению в течение 12 мес после перенесенного инфаркта миокарда. Растет осознание проблемы пассивного курения. Подсчитано, что у женщин, мужья которых курят дома, риск сердечно-сосудистой смерти в течение 10 лет возрастает на 58% по сравнению с женщинами в некурящих семьях. По данным Т.В. Камардина и соавт. (2002), у курящих женщин, которые принимают пероральные контрацептивы, риск инсульта и субарахноидального кровоизлияния в 20 раз выше, чем у некурящих.
Любой курящий отец должен понимать, что вряд ли успеет поставить на ноги своих детей, ведь он сокращает свою жизнь в среднем на 13,2 года. Это касается и матерей – у них курение отнимает в среднем 14,5 года жизни. Нам очень важно знать, от чего они умирают, поскольку на этом строится современная доктрина оказания помощи курящим пациентам. По данным Thun и соавт. (1997), ведущей причиной смерти курильщиков в возрасте до 59 лет является внезапная коронарная смерть и все остальные формы ИБС, и лишь в более старших возрастных группах начинает доминировать онкопатология (и не только рак легких!), а с отметки 69 лет резко увеличивается доля хронической обструктивной патологии легких. Зато курильщик, доживший до 75 лет, уже не заболеет болезнью Альцгеймера, но как раз об этом нашим пациентам говорить не стоит.
Самая радикальная борьба с курением – это полный отказ от курения самого курильщика. К сожалению, на это способна максимум четверть наших пациентов. Определить с высокой степенью достоверности, кто из них может бросить курить, позволяет один простой вопрос, получивший известность как тест Фагерстрема: «Когда вы закуриваете первую сигарету после пробуждения?». Если ответом будет промежуток времени до 30 мин или до 1 ч, вероятность отказа от курения для этого человека минимальна, а 25% готовых бросить курить – это люди, которые закуривают первую сигарету позже, чем через час после пробуждения. Стратегия помощи этим 25% заключается в назначении никотинзаместительной терапии, однако следует при-знать, что она малоэффективна.
Лишь 9% пациентов к 12-му месяцу не начинают курить снова. Это даже меньше, чем эффект плацебо, и скорее обусловлено сильной волей и мотивацией, чем медикаментами.
Перспективы специфической антиникотиновой терапии связаны с внедрением в клиническую практику двух принципиально новых препаратов – регулятора активности эндогенной каннабиноидной системы римонабанта и центрального блокатора ацетилхолиновых рецепторов варениклина, которые, по данным клинических исследований, демонстрируют результативность в борьбе с курением от 42 до 60%.
Пока же наиболее ощутимый эффект дают административные меры. Положительные результаты в виде 12-18% снижения смертности уже получены в некоторых странах, где правительство пошло на такой смелый шаг, как запрет курения в общественных местах.
А чем мы можем помочь тем 75%, которые никогда не расстанутся с сигаретой? В основе концепции улучшения прогноза у данной категории пациентов лежит поддержание нормального функционирования сосудистого эндотелия с целью предупреждения парадоксальной вазоконстрикции в ответ на выброс ацетилхолина под влиянием никотина. В 2006 г. S.T. Hanna и соавт. показали, что табачный дым посредством стимулирования процессов свободнорадикального окисления ускоряет деградацию фактора релаксации эндотелия оксида азота (NO), что облегчает развитие спазма коронарных и периферических артерий. В специальных работах показано: коронароспазм в ответ на введение ацетилхолина наступает у 8% некурящих и у 27% курящих пациентов с ИБС. Поэтому коррекцию эндотелиальной дисфункции следует рассматривать в качестве важнейшей промежуточной цели лечения ИБС у курильщиков. Однако это звено патогенеза ИБС не единственное, в котором принимает участие курение. Поддержанию хронического воспаления сосудистой стенки и прогрессированию атеросклероза способствует повреждающий эффект монооксида углерода, содержащегося в сигаретном дыме. Вдобавок курение активирует симпатическую нервную систему и стимулирует выработку катехоламинов и вазопрессина – мощных факторов повышения артериального давления (АД) и увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Для курильщиков становится очень важным такой параметр гомеостаза, как центральное артериальное давление. Измененная атеросклерозом сосудистая стенка теряет эластичность и упруго отражает пульсовую волну. При периферическом систолическом АД 140 значение центрального давления (в корне аорты) у курильщика может достигать 220 мм рт. ст. Нужно ли напоминать, как это отражается на органах-мишенях, получающих кровь из крупных артериальных стволов: головном мозге, почках, наконец, самом миокарде?
Особое значение в современной кардиологии отводится и частоте сердечных сокращений, ведь их общее количество у человека, как и у любого животного, генетически детерминировано (от 3,5 до 5,5 млрд) и определяет продолжительность жизни. Увеличение же ЧСС, характерное для курильщиков, закономерно ведет к ее сокращению. При этом повышается потребность миокарда в кислороде и ускоряется развитие в нем дистрофических изменений. Кроме того, по данным U.E. Heidland и B.E. Strauer (2001), при ЧСС 80 уд/мин
в 3 раза возрастает риск разрыва атеросклеротической бляшки (вспомните основную причину смерти молодых курильщиков). Само собой напрашивается назначение β-адреноблокаторов. Однако их применение у курильщиков с целью снижения ЧСС малоэффективно в связи с антагонистическим влиянием никотина. Кстати, никотин также негативно влияет на фармакокинетику гепарина и нитратов, существенно редуцируя их терапевтические эффекты. В то же время активно разрабатывается перспективное направление нормализации функ-ции эндотелия у курящих пациентов, которое связано с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с высокой тропностью к тканевому АПФ. В исследовании TREND таким препаратом служил квинаприл. В суточной дозе 40 мг этот ингибитор АПФ при сравнении с плацебо убедительно продемонстрировал способность восстанавливать физиологический ответ эндотелия коронарных сосудов на действие ацетилхолина у больных ИБС (G.B.J. Mancini et al, 1996). По результатам шестимесячного наблюдения с проведением исходной и заключительной коронароангиографии у пациентов, получавших квинаприл, прирост вазодилатации на фоне введения низких доз ацетилхолина (10-6 ммоль/л) составил 4,5% по сравнению с прогрессивным ухудшением этой реакции (то есть развитием стойкой парадоксальной реакции – вазоконстрикции – в ответ на вазодилататор) у пациентов, получавших плацебо (-0,1%). При введении больших доз ацетилхолина отмечены более выраженные различия в реакции коронарных артерий. Так, прирост вазодилатации в группе квинаприла составил 12%, а в группе плацебо развился более выраженный вазоспазм (-0,8%).
Идея российского исследования МЕРКУРИЙ (двойное открытое параллельное исследование по изучению влияния квинаприла в сравнении с лизиноприлом на дисфункцию эндотелия у курящих пациентов, страдающих мягкой и умеренной артериальной гипертензией в сочетании со стенокардией и имеющих микроальбуминурию) заключалась в том, что применение тропного к тканям ингибитора АПФ квинаприла будет более эффективным по влиянию на эндотелиальную функцию у курильщиков, чем препарата той же фармакологической группы, но с менее выраженной тропностью к тканям – лизиноприла. Квинаприл обладает в 5,5 раза большей аффинностью к тканевому АПФ, чем лизиноприл. Кроме того, квинаприл обладает липофильностью, а лизиноприл нет. Открытое столкновение двух ингибиторов АПФ со сравнимым гипотензивным эффектом завершилось достоверным подтверждением преимущества квинаприла у данной категории пациентов. Такой вывод был сделан по результатам оценки влияния препаратов на потокзависимую дилатацию плечевой артерии курильщиков. Квинаприл повышал этот показатель в большей мере, чем лизиноприл (р<0,02), а особенно значимые различия в пользу квинаприла были получены в подгруппе пациентов, которые имели в анамнезе умерших в возрасте до 55 лет курящих родителей (р=0,015), а также у лиц, выкуривающих более 30 сигарет в сутки (р=0,011).
Однако ингибиторы АПФ не решают проблему повышения ЧСС и снижения тонуса периферических сосудов, и, следовательно, остается открытым вопрос о целесообразности применения у курильщиков β-адреноблокаторов. Из этого гетерогенного класса препаратов наиболее уместными у данной категории больных следует считать β-адреноблокаторы с вазодилатирующим эффектом – карведилол и небиволол.
В настоящее время на базе российских кардиологических центров продолжается открытое рандомизированное исследование ПЕРИКЛ, протокол которого предусматривает дополнительное к ингибиторам АПФ и диуретикам назначение курящим мужчинам с неконтролируемой АГ бисопролола, небиволола или карведилола на срок до 12 мес.
Критериями включения в исследование служили:
– возраст 40-60 лет;
– уровень САД 140-160 мм рт. ст., ДАД – 90-95 мм рт. ст. в течение не менее 5 лет на фоне приема ингибиторов АПФ и диуретиков;
– стаж курения не менее 10 лет по 20 сигарет в день;
– наличие ИБС и микроальбуминурии;
– уровень С-реактивного белка более 5 мг/дл;
– индекс аугментации плечевой артерии более 10%.
В ходе наблюдения за пациентами, кроме оценки влияния β-адреноблокаторов на АД, предполагается отслеживать динамику таких параметров жесткости сосудов, как центральное артериальное давление (в корне аорты), скорость распространения пульсовой волны, индекс аугментации аорты и плечевой артерии. Кроме того, будут оцениваться показатели ремоделирования миокарда левого желудочка, а также динамика концентрации С-реактивного белка и молекул адгезии как маркеров системного воспаления. По сути, исследование проводится с целью ответа на вопрос: способно ли дополнительное назначение β-адреноблокаторов с вазодилатирующим эффектом обеспечить дополнительный прирост результативности лечения курильщиков с АГ и ИБС, которые не смогут расстаться с пагубной привычкой, в плане нормализации функции эндотелия и защиты органов-мишеней и, следовательно, улучшения клинического прогноза? Осенью 2008 г. ожидаются предварительные результаты исследования, которые должны расширить наши представления о возможностях антигипертензивной терапии у курящих пациентов.
Подготовил Дмитрий Молчанов