27 березня, 2015
Иммуновоспалительные и нейрогормональные механизмы развития сердечной недостаточности на фоне СД 2 типа с компонентами метаболического синдрома: способы терапевтической коррекции
Сердечная недостаточность (СН) является результатом большинства сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы и рассматривается в настоящее время как патологическое состояние, связанное с нарушением гемодинамики и нейромодуляторов – нейрогормонов и цитокинов.
Про- и противовоспалительные цитокины и нейрогормоны, влияющие на дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) и его ремоделирование, являются одним из важных биохимических механизмов, ответственным за развитие СН, обусловленной ИБС на фоне сахарного диабета (СД) 2 типа с компонентами метаболического синдрома (МС): артериальной гипертензией, ожирением, дислипидемией и инсулинорезистетностью.
Первопричину метаболических нарушений в патогенезе МС связывают с инсулинорезистентностью, высоким АД, ожирением и дислипидемиями. При этом инсулинорезистент-ность у больных СД 2 типа выступает в роли ведущего фактора, который инициирует все другие компоненты МС. Ожирение приводит к увеличению сердечного выброса за счет ударного объема с формированием эксцентрической гипертрофии и одно-временным нарушением диастолы сердца. На фоне повышенного АД это ведет к перегрузке ЛЖ и развитию концентрической гипертрофии. На-слоение друг на друга указанных патологических факторов приводит к развитию СН, обусловленной ИБС с компонентами МС, определяя как раз специфические особенности ее течения.
В патогенетической модели СН с главными компонентами МС центр тяжести патологических расстройств перемещается с гемодинамической концепции ее развития на учет ведущих нейрогуморальных и иммуновоспалительных факторов, когда в основу данной патологии ложатся современные представления по развитию ремоделирования и дисфунк-ции ЛЖ, обусловленных активацией нейрогормонов и цитокинов. При этом провоспалительные цитокины способны изменять структурофункции сердца через ряд механизмов, результатом которых становятся процессы ремоделирования, дискинезии, акинезии ЛЖ с последующими нарушениями внутрисердечной и периферической гемодинамики. Повышение продукции нейрогормонов и иммуномодуляторов, отвечающих за развитие СН у больных ИБС на фоне СД с другими компонентами МС, требует пересмотра прежних представлений о систолической и/или диастолической природе наиболее частого осложнения сердечно-сосудистых заболеваний – СН, обусловленной ИБС, на фоне СД с компонентами МС.
Возможность включения цитокинов в развитие МС связано с тем, что фактор некроза опухоли (ФНО)-α
угнетает сигнальные пути инсулина в гладкомышечных клетках и способствует развитию инсулинорезистентности; одновременно ФНО-α выступает как медиатор инсулинорезистентности при ожирении, когда он действует в синергизме с другими цитокинами – интерлейкином (ИЛ)-1-β и ИЛ-6. Взаимосвязь между инсулинорезистентностью и развитием артериальной гипертензии (АГ) повышает в 3-4 раза риск развития симптомов СН начиная от возникновения гиперфункции ЛЖ и кончая развитием его гипертрофии, что дальше ведет к дилатации сердца и декомпенсации.
В этой связи важна оценка различных лекарственных схем и применение диверсифицированных терапевтических подходов к лечению СН, обусловленной ИБС, на фоне СД 2 типа с некоторыми компонентами МС, что позволит определить критерии эффективности комплексной патогенетической терапии на основе учета динамики как иммуномодуляторов, так и нейрогормонов и маркеров СН до и после курсового ее лечения.
Наше исследование проведено с целью улучшения диагностики и лечения больных СН, обусловленной ИБС, с СД 2 типа с проявлениями метаболического синдрома, на основе изучения структурно-функциональных особенностей изменений ЛЖ и внутрисердечной гемодинамики, ремоделирования ЛЖ и учета нарушений в липидном и углеводном обмене с подбором курсовой комбинированной лекарственной терапии с разными механизмами ее действия.
Нами обследовано 108 больных с СН, обусловленной ИБС, с верифицированными признаками компенсированного инсулиннезависимого СД и проявлениями некоторых компонентов метаболического
синдрома. Обследование включало клинико-лабораторные, инструментальные (эхокардиография, мониторирование АД и холтеровское мониторирование, велоэргометрия), рентгенологические исследования, что проводились для верификации диагноза. Уровень про- и противовоспалительных цитокинов, концентрацию альдостерона и мозгового натрийуретического фактора (МНУФ) определяли иммуноферментным, липидный спектр крови – пероксидазным, исследование инсулина крови – радиоиммунологическим методами; определялась инсулинорезистентность и проводился тест толерантности к глюкозе. Эффекты медикаментозной терапии оценивались при курсовой терапии по истечении
4-6 недель после проведенных исследований.
Сравнение показателей ремоделирования у больных СН, обусловленной ИБС, на фоне СД 2 типа и компонентами МС в зависимости от величин фракции выброса (ФВ) показало, что ее снижение менее чем на 40% приводило к ремоделированию ЛЖ, носившему дезадаптивный характер. Начальные изменения снижения показателей кардиогемодинамики были связаны с гипертрофией миокарда и при присоединении к ним высокого АД на фоне ожирения, СД и выявленных дислипопротеидемий приводили к ремоделированию ЛЖ с прогрессированием миокардиальной дисфункции у больных со II и III функциональным классом (ФК) СН. Эти данные дают возможность правильно оценивать состояние и прогноз заболевания, а наличие сопутствующих компонентов МС дает представление о зависимости поражения сердца от степени нарушенной ФВ и ФК СН, что в целом дает основание к назначению правильной и своевременной комплексной терапии с позитивным влиянием как на гемодинамику, так и на нейрогормоны, цитокины и липидный спектр крови.
Сравнение показателей гемодинамики у больных II ФК с таковыми III ФК свидетельствовали о более тяжелом течении СН у больных с проявлениями СД 2 типа с МС. При наличии компонентов МС у больных СН III ФК возрастали показатели ФНО-α и ИЛ-1-β по сравнению с СН II ФК, что указывало на прогрессирование ремоделирования миокарда при наличии гипертрофии миокарда и дилатации ЛЖ у больных со снижением ФВ менее 40%.
У больных СН с компонентами МС и СД возрастной группы старше 70 лет отмечено более выраженное нарушение гемодинамики и геометрии миокарда ЛЖ, увеличение его массы на фоне повышения ФНО-α и ИЛ-1-β.
У больных СН с АГ, ожирением и дислипидемиями, по данным ЭхоКГ, развивались преимущественно варианты концентрической гипертрофии ремоделирования ЛЖ и эксцентрической гипертрофии.
Концентрация инсулина у больных СН с АГ характеризовалась его повышением, находясь в корреляционной зависимости от уровня абдоминального ожирения и повышения ХС ЛПНП.
Инсулинорезистентность в совокупности с АГ, ожирением, дислипидемией и нарушением толерантности к глюкозе или наличие СД и активный цитокининовый и нейрогормональный статус представляют общую цепь нарушения морфофункциональной структуры ЛЖ, приводя к прогрессированию СН.
МС при СН проходит несколько последовательных стадий, которые выявлены нами в форме «общей площади под инсулиновой кривой», когда показатели иммунореактивного инсулина после теста толерант-ности к глюкозе возвращали концентрацию инсулина к норме, характеризуя 1-ю компенсаторную стадию гиперинсулинемии. 2-я стадия субкомпенсированной гиперинсулинемии связана не только с повышением «общей площади под
инсулиновой кривой», но и повышением уровня инсулина через 2 ч после нагрузки с глюкозой. 3-я декомпенсированная стадия гиперинсулинемии носит стойкий и постоянный характер, что проявляется серьезными нарушениями в обмене глюкозы.
Уровни ФНО-α и ИЛ-1-β, ИЛ-6 и ИЛ-4 у больных с СН II и III ФК были повышены по сравнению с контролем. До лечения и после лечения комбинированной схемой карведилол+ аторвастатин+пентоксифиллин ретард отмечалось достоверное снижение цитокинов у больных СН II ФК; в то же время при СН III ФК с МС и СД снижение про- и противоспалительных цитокинов было более достоверным (табл.).
У больных АГ с СН создаются условия механической перегрузки
миокарда и активации макрофагов, которые продуцируют и экскретируют ФНО-α и ИЛ-1-β, что, в свою очередь, способствует гипертрофии миокарда ЛЖ с проявлением ряда кардиодепрессивных эффектов. Определенную роль играют нейрогормоны, которые вызывают морфологические изменения в миокарде и стимулируют цитокинез.
Так, альдостерон и мозговой натрий-уретический пептид (МНУП) по-разному способствуют развитию и про-грессированию СН, обусловленной ИБС, на фоне СД 2 типа с компонентами МС. Увеличение и возрастание в крови указанных нейрогормонов вызывают систолическую дисфунк-цию, а интрамиокардиальный альдо-стерон, стимулирующий синтез коллагена и пролиферацию фибро-бластов в миокарде посредством
активации локальных рецепторов минералокортикоидов, способствует ремоделированию ЛЖ.
Влияние нейромодулирующей терапии на эхокардиографические показатели ремоделирования ЛЖ, уровни цитокинов, МНУП, альдостерона исследовались нами в зависимости от фракции выброса (ФВ меньше или больше 40%).
При лечении СН, обусловленной ИБС, с компонентами МС при ФВ больше 40%, применение комплекса лекарственных средств карведилол+спиронолактон +периндоприл с индапамидом в течение 4-6 недель показало достоверное снижение альдостерона на 25%, МНУП – на 40%; у больных с ФВ меньше 40% не
отмечалось существенной динамики
морфофункциональных показателей при снижении цитокиновой активности, ХС ЛПНП и альдостерона, что считается следствием дезадаптивного ремоделирования и тяжести исходных поражений миокарда.
Учитывая специфику поражений миокарда и развития СН на фоне СД с комплексом патологических рас-стройств в условиях подключения к декомпенсации компонентов МС, нами предложен ряд вариантов комплексных патогенетических схем лечения в четырех группах исследуемых больных на фоне стандартной терапии вазодилататорами (изосорбида динитрат), диуретиками, антиагрегантами (кардиомагнил, агренокс), дигоксином, сахароснижающими средствами.
В 1-й группе больные получали следующую комбинацию препаратов:
лизиноприл+симвастатин+пентоксифиллин ретард+мексидол, которая
позитивно повлияла на динамику заболевания, особенно в случае АГ и гипертриглицеридемии; наблюдалась
тенденция снижения уровня глюкозы крови, был получен выраженный позитивный антиоксидантный и нефропротекторный эффект, отмечено снижение ФНО-α в 4 раза; имелась положительная тенденция в снижении ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП; ИЛ-1-β снизился в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, позволяя тем самым скоррегировать дисбаланс в системе цитокинов; снизился в процессе лечения ФК СН. Указанный клинический эффект был обусловлен улучшением структурно-функционального состояния миокарда по показателям размера и объема ЛЖ с увеличением сократимости миокарда и увеличением комплайенса (расслабления миокарда).
Во 2-й группе больных пациенты получали комбинацию лекарственных препаратов ирбесартан+симва-статин+триметазидин. Положительный эффект сопровождался уменьшением уровня глюкозы крови на 22%, имелась позитивная тенденция нормализации липидного спектра, отмечено снижение ФНО-α и АД.
В 3-й группе больные получали моксонидин+симвастатин+триметазидин, которые приводили к липидокоррегирующему, метаболическому и позитивному иммуномоделирующему эффекту.
В 4-й группе больные получали периндоприл с индапамидом+триметазидин+симвастатин. Отмечен позитивный эффект по показателям ремоделирования ЛЖ, антигипертензивный эффект; индапамид не усиливал проявлений СД, не снижалась толерантность к усвоению глюкозы.
Таким образом, целенаправленное применение патогенетического лечения больных СН, обусловленной ИБС, с СД и ведущими компонентами МС (дислипидемия, АГ, инсулинорезистентность и ожирение) способствовало нормализации углеводного и липидного обмена, снижалась степень инсулинорезистентности с регрессией степени нарушенного ремоделирования и уменьшения проявлений СН, сопровождающаяся снижением цитокининовой активности на основе применения пентоксифиллина ретард, препарата, нормализующего общий метаболизм – триметазидина, а также на основе нейромодулирующей терапии препаратами ИАПФ, антисклеротическими средствами.
Литература
1. Березин А.Е. Эффективность влияния фозиноприла на уровень нейрогуморальной и противовоспалительной активации у пациентов с сердечной недо-статочностью // Клиническая медицина. – 2004. – № 82. – С. 29-32.
2. Pool-Wilson, Swedberg K., Cleland J. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in pts with chronic heart failure in COMET: randomised controlled trial // Lancet – 2003 –Vol. 362 – P. 7-13.
3. Yu C.M, Wing-Hon Lai K., Li P.S. Normalisation of renal aquaporin-2 water channel expretion by fosinopril, valsatran, and combination therapy in congestive heart failure: a new mechanisms of action // J. Mol. Cell Cardiol. Mat – 2004 – Vol. 36 – P. 445-453.
4. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: The Task Force for Diagnoses and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2005 – Vol. 26 – P. 1115-1140.
5. Willeheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B. Effect on survival and hospitalisation of initiating treatment of chronic heart failure with disoprolol followed dy enalapril, as compared with oppositive sequence: Result of the Randomised CIBIS // Circulation – 2005 – Vol. 12 – P. 2426-2435.