Иммуновоспалительные и нейрогормональные механизмы развития сердечной недостаточности на фоне СД 2 типа с компонентами метаболического синдрома: способы терапевтической коррекции

27.03.2015

Сердечная недостаточность (СН) является результатом большинства сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы и рассматривается в настоящее время как патологическое состояние, связанное с нарушением гемодинамики и нейромодуляторов – нейрогормонов и цитокинов.
Про- и противовоспалительные цитокины и нейрогормоны, влияющие на дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) и его ремоделирование, являются одним из важных биохимических механизмов, ответственным за развитие СН, обусловленной ИБС на фоне сахарного диабета (СД) 2 типа с компонентами метаболического синдрома (МС): артериальной гипертензией, ожирением, дислипидемией и инсулинорезистетностью.

П.Г. КравчунПервопричину метаболических нарушений в патогенезе МС связывают с инсулинорезистентностью, высоким АД, ожирением и дислипидемиями. При этом инсулинорезистент-ность у больных СД 2 типа выступает в роли ведущего фактора, который инициирует все другие компоненты МС. Ожирение приводит к увеличению сердечного выброса за счет ударного объема с формированием эксцентрической гипертрофии и одно-временным нарушением диастолы сердца. На фоне повышенного АД это ведет к перегрузке ЛЖ и развитию концентрической гипертрофии. На-слоение друг на друга указанных патологических факторов приводит к развитию СН, обусловленной ИБС с компонентами МС, определяя как раз специфические особенности ее течения.
В патогенетической модели СН с главными компонентами МС центр тяжести патологических расстройств перемещается с гемодинамической концепции ее развития на учет ведущих нейрогуморальных и иммуновоспалительных факторов, когда в основу данной патологии ложатся современные представления по развитию ремоделирования и дисфунк-ции ЛЖ, обусловленных активацией нейрогормонов и цитокинов. При этом провоспалительные цитокины способны изменять структурофункции сердца через ряд механизмов, результатом которых становятся процессы ремоделирования, дискинезии, акинезии ЛЖ с последующими нарушениями внутрисердечной и периферической гемодинамики. Повышение продукции нейрогормонов и иммуномодуляторов, отвечающих за развитие СН у больных ИБС на фоне СД с другими компонентами МС, требует пересмотра прежних представлений о систолической и/или диастолической природе наиболее частого осложнения сердечно-сосудистых заболеваний – СН, обусловленной ИБС, на фоне СД с компонентами МС. 
Возможность включения цитокинов в развитие МС связано с тем, что фактор некроза опухоли (ФНО)-α 
угнетает сигнальные пути инсулина в гладкомышечных клетках и способствует развитию инсулинорезистентности; одновременно ФНО-α выступает как медиатор инсулинорезистентности при ожирении, когда он действует в синергизме с другими цитокинами – интерлейкином (ИЛ)-1-β и ИЛ-6. Взаимосвязь между инсулинорезистентностью и развитием артериальной гипертензии (АГ) повышает в 3-4 раза риск развития симптомов СН начиная от возникновения гиперфункции ЛЖ и кончая развитием его гипертрофии, что дальше ведет к дилатации сердца и декомпенсации.
В этой связи важна оценка различных лекарственных схем и применение диверсифицированных терапевтических подходов к лечению СН, обусловленной ИБС, на фоне СД 2 типа с некоторыми компонентами МС, что позволит определить критерии эффективности комплексной патогенетической терапии на основе учета динамики как иммуномодуляторов, так и нейрогормонов и маркеров СН до и после курсового ее лечения.
Наше исследование проведено с целью улучшения диагностики и лечения больных СН, обусловленной ИБС, с СД 2 типа с проявлениями метаболического синдрома, на основе изучения структурно-функциональных особенностей изменений ЛЖ и внутрисердечной гемодинамики, ремоделирования ЛЖ и учета нарушений в липидном и углеводном обмене с подбором курсовой комбинированной лекарственной терапии с разными механизмами ее действия.
Нами обследовано 108 больных с СН, обусловленной ИБС, с верифицированными признаками компенсированного инсулиннезависимого СД и проявлениями некоторых компонентов метаболического 
синдрома. Обследование включало клинико-лабораторные, инструментальные (эхокардиография, мониторирование АД и холтеровское мониторирование, велоэргометрия), рентгенологические исследования, что проводились для верификации диагноза. Уровень про- и противовоспалительных цитокинов, концентрацию альдостерона и мозгового натрийуретического фактора (МНУФ) определяли иммуноферментным, липидный спектр крови – пероксидазным, исследование инсулина крови – радиоиммунологическим методами; определялась инсулинорезистентность и проводился тест толерантности к глюкозе. Эффекты медикаментозной терапии оценивались при курсовой терапии по истечении 
4-6 недель после проведенных исследований.
Сравнение показателей ремоделирования у больных СН, обусловленной ИБС, на фоне СД 2 типа и компонентами МС в зависимости от величин фракции выброса (ФВ) показало, что ее снижение менее чем на 40% приводило к ремоделированию ЛЖ, носившему дезадаптивный характер. Начальные изменения снижения показателей кардиогемодинамики были связаны с гипертрофией миокарда и при присоединении к ним высокого АД на фоне ожирения, СД и выявленных дислипопротеидемий приводили к ремоделированию ЛЖ с прогрессированием миокардиальной дисфункции у больных со II и III функциональным классом (ФК) СН. Эти данные дают возможность правильно оценивать состояние и прогноз заболевания, а наличие сопутствующих компонентов МС дает представление о зависимости поражения сердца от степени нарушенной ФВ и ФК СН, что в целом дает основание к назначению правильной и своевременной комплексной терапии с позитивным влиянием как на гемодинамику, так и на нейрогормоны, цитокины и липидный спектр крови.
Сравнение показателей гемодинамики у больных II ФК с таковыми III ФК свидетельствовали о более тяжелом течении СН у больных с проявлениями СД 2 типа с МС. При наличии компонентов МС у больных СН III ФК возрастали показатели ФНО-α и ИЛ-1-β по сравнению с СН II ФК, что указывало на прогрессирование ремоделирования миокарда при наличии гипертрофии миокарда и дилатации ЛЖ у больных со снижением ФВ менее 40%.
У больных СН с компонентами МС и СД возрастной группы старше 70 лет отмечено более выраженное нарушение гемодинамики и геометрии миокарда ЛЖ, увеличение его массы на фоне повышения ФНО-α и ИЛ-1-β.
У больных СН с АГ, ожирением и дислипидемиями, по данным ЭхоКГ, развивались преимущественно варианты концентрической гипертрофии ремоделирования ЛЖ и эксцентрической гипертрофии.
Концентрация инсулина у больных СН с АГ характеризовалась его повышением, находясь в корреляционной зависимости от уровня абдоминального ожирения и повышения ХС ЛПНП.
Инсулинорезистентность в совокупности с АГ, ожирением, дислипидемией и нарушением толерантности к глюкозе или наличие СД и активный цитокининовый и нейрогормональный статус представляют общую цепь нарушения морфофункциональной структуры ЛЖ, приводя к прогрессированию СН.
МС при СН проходит несколько последовательных стадий, которые выявлены нами в форме «общей площади под инсулиновой кривой», когда показатели иммунореактивного инсулина после теста толерант-ности к глюкозе возвращали концентрацию инсулина к норме, характеризуя 1-ю компенсаторную стадию гиперинсулинемии. 2-я стадия субкомпенсированной гиперинсулинемии связана не только с повышением «общей площади под 
инсулиновой кривой», но и повышением уровня инсулина через 2 ч после нагрузки с глюкозой. 3-я декомпенсированная стадия гиперинсулинемии носит стойкий и постоянный характер, что проявляется серьезными нарушениями в обмене глюкозы.
Уровни ФНО-α и ИЛ-1-β, ИЛ-6 и ИЛ-4 у больных с СН II и III ФК были повышены по сравнению с контролем. До лечения и после лечения комбинированной схемой карведилол+ аторвастатин+пентоксифиллин ретард отмечалось достоверное снижение цитокинов у больных СН II ФК; в то же время при СН III ФК с МС и СД снижение про- и противоспалительных цитокинов было более достоверным (табл.).
У больных АГ с СН создаются условия механической перегрузки 
миокарда и активации макрофагов, которые продуцируют и экскретируют ФНО-α и ИЛ-1-β, что, в свою очередь, способствует гипертрофии миокарда ЛЖ с проявлением ряда кардиодепрессивных эффектов. Определенную роль играют нейрогормоны, которые вызывают морфологические изменения в миокарде и стимулируют цитокинез.
Так, альдостерон и мозговой натрий-уретический пептид (МНУП) по-разному способствуют развитию и про-грессированию СН, обусловленной ИБС, на фоне СД 2 типа с компонентами МС. Увеличение и возрастание в крови указанных нейрогормонов вызывают систолическую дисфунк-цию, а интрамиокардиальный альдо-стерон, стимулирующий синтез коллагена и пролиферацию фибро-бластов в миокарде посредством 
активации локальных рецепторов минералокортикоидов, способствует ремоделированию ЛЖ.
Влияние нейромодулирующей терапии на эхокардиографические показатели ремоделирования ЛЖ, уровни цитокинов, МНУП, альдостерона исследовались нами в зависимости от фракции выброса (ФВ меньше или больше 40%).
При лечении СН, обусловленной ИБС, с компонентами МС при ФВ больше 40%, применение комплекса лекарственных средств карведилол+спиронолактон +периндоприл с индапамидом в течение 4-6 недель показало достоверное снижение альдостерона на 25%, МНУП – на 40%; у больных с ФВ меньше 40% не 
отмечалось существенной динамики 
морфофункциональных показателей при снижении цитокиновой активности, ХС ЛПНП и альдостерона, что считается следствием дезадаптивного ремоделирования и тяжести исходных поражений миокарда.
Учитывая специфику поражений миокарда и развития СН на фоне СД с комплексом патологических рас-стройств в условиях подключения к декомпенсации компонентов МС, нами предложен ряд вариантов комплексных патогенетических схем лечения в четырех группах исследуемых больных на фоне стандартной терапии вазодилататорами (изосорбида динитрат), диуретиками, антиагрегантами (кардиомагнил, агренокс), дигоксином, сахароснижающими средствами.
В 1-й группе больные получали следующую комбинацию препаратов: 
лизиноприл+симвастатин+пентоксифиллин ретард+мексидол, которая 
позитивно повлияла на динамику заболевания, особенно в случае АГ и гипертриглицеридемии; наблюдалась 
тенденция снижения уровня глюкозы крови, был получен выраженный позитивный антиоксидантный и нефропротекторный эффект, отмечено снижение ФНО-α в 4 раза; имелась положительная тенденция в снижении ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП; ИЛ-1-β снизился в 2 раза по сравнению с исходным уровнем, позволяя тем самым скоррегировать дисбаланс в системе цитокинов; снизился в процессе лечения ФК СН. Указанный клинический эффект был обусловлен улучшением структурно-функционального состояния миокарда по показателям размера и объема ЛЖ с увеличением сократимости миокарда и увеличением комплайенса (расслабления миокарда).
Во 2-й группе больных пациенты получали комбинацию лекарственных препаратов ирбесартан+симва-статин+триметазидин. Положительный эффект сопровождался уменьшением уровня глюкозы крови на 22%, имелась позитивная тенденция нормализации липидного спектра, отмечено снижение ФНО-α и АД.
В 3-й группе больные получали моксонидин+симвастатин+триметазидин, которые приводили к липидокоррегирующему, метаболическому и позитивному иммуномоделирующему эффекту.
В 4-й группе больные получали периндоприл с индапамидом+триметазидин+симвастатин. Отмечен позитивный эффект по показателям ремоделирования ЛЖ, антигипертензивный эффект; индапамид не усиливал проявлений СД, не снижалась толерантность к усвоению глюкозы.
Таким образом, целенаправленное применение патогенетического лечения больных СН, обусловленной ИБС, с СД и ведущими компонентами МС (дислипидемия, АГ, инсулинорезистентность и ожирение) способствовало нормализации углеводного и липидного обмена, снижалась степень инсулинорезистентности с регрессией степени нарушенного ремоделирования и уменьшения проявлений СН, сопровождающаяся снижением цитокининовой активности на основе применения пентоксифиллина ретард, препарата, нормализующего общий метаболизм – триметазидина, а также на основе нейромодулирующей терапии препаратами ИАПФ, антисклеротическими средствами.

Литература
1. Березин А.Е. Эффективность влияния фозиноприла на уровень нейрогуморальной и противовоспалительной активации у пациентов с сердечной недо-статочностью // Клиническая медицина. – 2004. – № 82. – С. 29-32.
2. Pool-Wilson, Swedberg K., Cleland J. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in pts with chronic heart failure in COMET: randomised controlled trial // Lancet – 2003 –Vol. 362 – P. 7-13.
3. Yu C.M, Wing-Hon Lai K., Li P.S. Normalisation of renal aquaporin-2 water channel expretion by fosinopril, valsatran, and combination therapy in congestive heart failure: a new mechanisms of action // J. Mol. Cell Cardiol. Mat – 2004 – Vol. 36 – P. 445-453.
4. Swedberg K., Cleland J., Dargie H. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: The Task Force for Diagnoses and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. – 2005 – Vol. 26 – P. 1115-1140.
5. Willeheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B. Effect on survival and hospitalisation of initiating treatment of chronic heart failure with disoprolol followed dy enalapril, as compared with oppositive sequence: Result of the Randomised CIBIS // Circulation – 2005 – Vol. 12 – P. 2426-2435.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....