27 березня, 2015
Клиническая эффективность медленнодействующих препаратов у больных с деформирующим остеоартрозом
Остеоартроз (ОА) – гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондрального участка кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, периартикулярных мышц. Распространенность ОА увеличивается с возрастом: 1% населения болеет в возрасте до 30 лет, 10% – до 40 лет, а более 50% – старше 60 лет. К 70-летнему возрасту поражение коленных суставов выявляется приблизительно у 30-40% населения. Рентгенологические признаки ОА коленных суставов обнаруживаются у 30% лиц обоих полов старше 65 лет, среди которых лишь одна треть отмечает наличие клинических симптомов.
В последние годы сформировалась концепция болезнь-модифицирующей терапии, то есть применения лекарственных средств, которые позволяют не только контролировать симптомы болезни, но и приостановить прогрессирование, а в идеале – добиться обратного развития ОА. Все лекарственные средства для лечения ОА классифицируют на следующие группы:
– симптоматические средства быстрого действия (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетоминофен, анальгетики (простые и опиоидные), миорелаксанты, а также глюкокортикоиды, которые применяются при ОА внутрисуставно и периартикулярно);
– симптоматические препараты медленного действия (глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, неомыляемые соединения авокадо/сои, диацереин и гиалуроновая кислота);
Симптоматические средства быстрого действия оказывают влияние на клинические симптомы заболевания (симптом-модифицирующее действие) – выраженность боли в суставах или заметное уменьшение ее интенсивности, а также на восстановление функции опорно-двигательного аппарата. Препараты второй группы характеризуются более медленным развитием клинического эффекта (через 6-8 нед) и сохранением последнего после окончания лечения (до 2 мес после окончания терапии), а их действие направлено на замедление темпов прогрессирования ОА, стабилизацию структурных изменений в гиалиновом хряще (структурно-модифицирующее или хондро-модифицирующее действие). Для доказательства наличия структурно-модифицирующих свойств у препаратов применяется проспективная оценка радиографических изменений с анализом степени сужения суставной щели, а для подтверждения симптом-модифицирующих эффектов лекарственных средств необходимо продемонстрировать уменьшение боли и, соответственно, уменьшение потребности в обезболивающих препаратах, а также улучшение функциональной способности больного.
Наиболее изученными в лечении ОА являются хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат – естественные компоненты хряща. Обладая комплексным механизмом действия и тропностью к хрящу, они встраиваются в структуры хрящевой ткани, стимулируя ее синтез и угнетая деструкцию.
Хондроитина сульфат – высокомолекулярный полисахарид из группы протеогликанов, являющийся неотъемлемой частью аггрекановой молекулы хряща. Механизм действия хондроитина сульфата заключается в подавлении катаболических и усилении анаболических процессов за счет ингибиции интерлейкин (ИЛ) -1 стимулированного синтеза простагландинов, металлопротеиназ и подавления индуцированного NO апоптоза хондроцитов. Хондроитина сульфат тормозит развитие коллагенового артрита у экспериментальных животных, подавляя синтез антител к коллагену
II типа. В культуре кроличьих хондроцитов хондроитина сульфат ограничивает перемещение ядерного фактора транскрипции NF-кB в ядро, снижает фосфорилирование экстрацеллюлярной сигнал-регулирующей киназы (Erk1/2) и митогенактивированной протеинкиназы (p38MAPK) в ответ на стимуляцию ИЛ-1β.
Глюкозамин – моноаминосахарид, синтезируемый в организме из глюкозы посредством гексозаминного биосинтетического пути. Экспериментально установлено, что глюкозамин стимулирует синтез протеогликанов, необходимых для стабилизации мембраны клетки и увеличения внутриклеточной субстанции; угнетает деградацию протеогликанов и стимулирует регенерацию хряща после экспериментально вызванного повреждения. Глюкозамин наиболее часто представлен в виде глюкозамина сульфата и глюкозамина гидрохлорида. Глюкозамина гидрохлорид получают, как правило, из хитина морских ракообразных. Для получения глюкозамина сульфата требуется сложный технологический процесс, в котором синтез гидрохлорида может являться одним из промежуточных этапов.
Механизм действия глюкозамина сульфата является наиболее изученным среди лекарственных средств со структурно-модифицирующими эффектами. В исследованиях in vitro и ex vivo показано, что экзогенно вводимый глюкозамина сульфат стимулирует включение 35S4-маркера синтеза гликозаминогликанов в хондроцитах, а также усиливает синтез гликозаминогликанов в культуре клеток хряща, способствуя захвату 35S4 и 3Н-пролина суставным хрящом. Сульфатные эфиры боковых цепей глюкозамина сульфата необходимы для построения гликозаминогликанов и протеогликанов, которые обеспечивают поддержание эластичности и способности матрикса удерживать воду. Также установлено, что анаболические и антикатаболические свойства глюкозамина сульфата являются результатом активации фактора транскрипции NF-кВ и, как следствие, блокирования ИЛ-1-зависимой экспрессии матриксных металлопротеиназ, индуцибельной синтетазы NO (iNOS), ЦОГ-2, поддерживающих воспаление и деструкцию в суставном хряще и синовиальной оболочке.
И хондроитина сульфат, и глюкозамин обладают собственным обезболивающим и противовоспалительным действием не за счет подавления синтеза простагландинов, а за счет подавления активности лизосомальных ферментов и ингибиции супероксидных радикалов.
Глюкозамина сульфат при приеме внутрь абсорбируется в желудочно-кишечном тракте до 90%; биодоступность составляет 26%. Глюкозамина сульфат не метаболизируется в печени; период его полувыведения составляет 68 ч. Установлено, что глюкозамина сульфат не влияет на уровень глюкозы в плазме крови, в том числе у пожилых больных.
Оценка уровня доказательности различных методов лечения при ОА в соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги (EULAR, 2003) представлена в таблице 1.
Оценка терапевтических свойств глюкозамина представлена в Кокрановском обзоре и метаанализе, проведенном в 2005 г., и в более раннем метаанализе, опубликованном в 2003 г. Метаанализ (T.E. Towheed et al., 2005) 20 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 2570 пациентов с ОА коленных суставов, в которых проведено сравнение глюкозамина с плацебо, показал 28% снижение выраженности боли (величина терапевтического эффекта составила 0,61) и 21% улучшение функциональной способности суставов (величина терапевтического эффекта для индекса Лекена составила 0,51). Однако обобщенные результаты исследований в отношении выраженности боли или функции суставов (индекс WOMAC) не смогли продемонстрировать превосходства над плацебо. При этом отмечена значительная гетерогенность результатов в различных исследованиях, что может влиять на интерпретацию результатов метаанализа.
Следует отметить, что величина терапевтического эффекта глюкозамина сульфата оказалась сопоставимой с таковой для НПВП. По результатам метаанализа 23 рандомизированных клинических исследований, исследовавших НПВП при ОА, обобщенная величина терапевтического эффекта для НПВП составила 0,32. Во время лечения не отмечено каких-либо серьезных побочных эффектов.
В многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо и контролируемом исследовании GUIDE (Glucosamine Unum In Die Efficacy) изучена эффективность глюкозамина сульфата в сравнении с анальгетиком (парацетамолом) и плацебо у больных ОА коленных суставов (с рентгенологической стадией по Келлгрен-Лоуренс II или III и индексом массы тела менее 30 кг/м2). В 1-ю группу (плацебо) включили 104 пациента; во 2-ю – 108 больных, получавших парацетамол (по 1000 мг 3 раза в день); 3-ю группу составили 106 больных, которым назначался глюкозамина сульфат 1500 мг в сутки. Для экстренной анальгезии во всех группах разрешался ибупрофен 400 мг каждые 8 ч в зависимости от интенсивности боли, но не более 72 ч подряд. До следующего эпизода приема ибупрофена должно было пройти не менее 7 сут. Длительность исследования составила 6 мес. Результаты исследования GUIDE представлены в таблице 2.
Через 6 мес терапии отмечено снижение индекса Лекена во всех трех группах (табл. 2). При этом в группе глюкозамина сульфата среднее улучшение превысило минимальную клинически значимую величину в 3 балла. Улучшения по индексу WOMAC в группе глюкозамина сульфата были достоверны в сравнении с плацебо как для общего значения индекса (p=0,039), так и для шкалы функции (р=0,022), тогда как в группе парацетамола пограничная статистическая значимость различий с плацебо достигнута только для шкалы функции WOMAC (p=0,049). Изменения по шкале боли индекса WOMAC при анализе назначенного лечения оказались незначимыми по отношению к плацебо для всех групп, а при анализе только пациентов, закончивших исследования, глюкозамина сульфат оказался значимо лучше плацебо (р=0,014). Число ответивших на терапию по критерию OMERACT-OARSI было выше, чем в группах плацебо и парацетамола (р=0,047). При анализе минимального клинически значимого улучшения глюкозамина сульфат оказался лучше плацебо как в отношении боли (р=0,023), так и в отношении функции (р=0,008), а парацетамол – только в отношении функции (р=0,025). Число больных, применивших экстренную анальгезию, в группе плацебо оказалось достоверно выше (91,2%), чем в группах парацетамола (79,2%) и глюкозамина сульфата (77,6%).
Полученные данные позволили авторам сделать вывод, что глюкозамина сульфат в дозе 1500 мг/сут может считаться предпочтительным средством для симптоматической терапии при ОА коленных суставов.
В ряде исследований проведено сравнение эффективности глюкозамина с НПВП. Так, в исследовании L.C. Rovatti и соавт. (1997) глюкозамина сульфат 1500 мг/сут сравнивался с плацебо и пироксикамом. Оказалось, что при 12-недельном курсе лечения глюкозамина сульфат превосходил в улучшении по индексу Лекена не только плацебо, но и пироксикам. Более того, комбинация глюкозамина сульфата с пироксикамом имела ту же эффективность, что и монотерапия глюкозамина сульфатом. При этом в течение 8 нед после завершения лечения у пациентов, принимавших пироксикам, значения индекса Лекена практически вернулись к исходным показателям. В то время как при приеме глюкозамина сульфата как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии улучшение состояния пациентов, выраженное через индекс Лекена, сохранялось на протяжении 2 мес.
В двух рандомизированных контролируемых исследованиях проведено сравнение эффективности глюкозамина сульфата с ибупрофеном. В первом, длительностью 8 нед, показано, что ибупрофен в течение первых 2 нед эффективнее уменьшал болевой синдром, однако к 8-й неделе преимущество было на стороне глюкозамина сульфата. Во втором исследовании, средняя продолжительность которого составила 4 нед, продемонстрировано более быстрое начало действия ибупрофена, но к 4-й неделе уменьшение боли и функциональной подвижности сустава было одинаковым в обеих группах.
В двух длительных (трехлетних) плацебо контролируемых исследованиях, результаты которых были опубликованы в 2001 [28] и 2002 гг., продемонстрированы структурно-модифицирующие эффекты глюкозамина сульфата. В первом исследовании сужение суставной щели при приеме плацебо составило 0,40 мм, а при приеме глюкозамина сульфата – 0,07 мм; различия между группами 0,33 (р=0,003). Во втором РКИ в группе плацебо сужение суставной щели составило 0,19 мм, а в группе ГС – 0,04 мм; межгрупповые различия 0,23 (р=0,001).
Вместе с тем имеются сообщения о недостаточной эффективности глюкозамина по влиянию на клиническую симптоматику и прогрессию ОА. Так, в исследовании у 98 пациентов старших возрастных групп с гонартрозом среднетяжелого и тяжелого течения на протяжении 2 мес терапии не удалось продемонстрировать статистически достоверных различий между глюкозамина сульфатом и плацебо по влиянию на болевой синдром и функциональную подвижность сустава.
В исследовании R.M. Rozendaal и соавт., включавшем 222 пациента с ОА тазобедренных суставов, изучено влияние длительной (в течение 2 лет) терапии глюкозамина сульфатом в дозе 1500 мг ежедневно или плацебо на симптомы и структурную прогрессию заболевания. Через 24 мес лечения не отмечено значимых различий между группами по шкалам боли и функции индекса WOMAC. В группе плацебо отмечено некоторое ухудшение показателей, а в группе глюкозамина показатели оставались относительно стабильными. Так, по шкале WOMAC не отличались выраженность боли (разность средних значений глюкозамина сульфат минус плацебо составила –1,54) и нарушения функции (разность средних составила –2,01). Также не отмечено значимых различий по шкале скованности через 3, 12 и 24 мес. Между группами динамика ширины суставной щели через 24 мес значимо не различалась (среднее различие составило –0,029) – в обеих группах отмечено сужение суставной щели; не отмечено различий в употреблении анальгетических препаратов. Авторы заключили, что глюкозамина сульфат был не лучше плацебо по влиянию на симптомы и прогрессию ОА тазобедренных суставов.
Таким образом, в ряде высококачественных исследований продемонстрирована эффективность глюкозамина сульфата для контроля симптомов ОА коленных суставов, а также отмечены структурно-модифицирующие свойства этого препарата. Однако окончательное место глюкозамина в терапии ОА еще не определено.
В многоцентровом рандомизированном плацебо контролируемом двойном слепом клиническом исследовании GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial) изучена эффективность глюкозамина, хондроитина сульфата и их комбинации у 1583 пациентов с ОА коленных суставов. Исследование состояло из двух фаз: первая оценивала симптоматическую эффективность глюкозамина и хондроитина сульфата, а вторая – структурно-модифицирующие эффекты. Пациенты были рандомизированы в пять групп: 1-я – 317 больных, получавших глюкозамина гидрохлорид (по 500 мг
3 раза в день); 2-я – 318 больных, принимавших хондроитина сульфат (по 400 мг
3 раза в день); 3-я – 317 больных, получавших комбинацию глюкозамина и хондроитина сульфата в вышеуказанных дозах; 4-я – 318 больных, принимавших целекоксиб (200 мг в день) и 5-я –
313 больных группы плацебо. Длительность терапии составила 24 нед. Для дополнительной анальгезии все пациенты при необходимости могли принимать до 4000 мг парацетамола в сутки. В исследовании применялись препараты глюкозамина гидрохлорид и хондроитина сульфат. Первичным критерием оценки эффективности терапии было 20% снижение выраженности болевого синдрома в коленных суставах через 24 нед. Дополнительно оценивался целый ряд параметров, включая улучшение по отдельным шкалам WOMAC, общую оценку болезни пациентом и врачом, экссудативные проявления в суставах, использование дополнительных анальгетических средств. Кроме того, был проанализирован ответ на лечение по критерию OMERACT-OARSI. По выраженности болевого синдрома пациенты были разделены на две группы: с невысоким исходным уровнем боли (125-300 мм по шкале WOMAC) – 1229 больных и с болевым синдромом от умеренного до выраженного (301-400 мм по шкале WOMAC) – 354 пациента.
Основные результаты исследования GAIT суммированы в таблице 3. Анализ подгрупп в зависимости от различного исходного уровня боли представлен в таблице 4.
Результаты исследования показали, что различные виды терапии не были достоверно лучше плацебо по влиянию на выраженность болевого синдрома. При этом у больных с болевым синдромом от умеренного до выраженного прием глюкозамина гидрохлорида в комбинации с хондроитина сульфатом приводил через 24 нед лечения к достоверному снижению выраженности болевого синдрома по сравнению с группой плацебо (20% снижение болевого синдрома у 79,2% пациентов по сравнению с 54,3% – в группе плацебо, р=0,002) – таблица 4. Только глюкозамина гидрохлорид (65,7 и 54,3%, р=0,17), хондроитина сульфат (61,4 и 54,3%, р=0,39) и целекоксиб (69,4 и 54,3%, р=0,06) достоверно не превышали эффективность плацебо в лечении болевого синдрома в коленных суставах у больных с ОА. Аналогичные данные выявлены при анализе по критериям OMERACT-OARSI (табл. 4).
В целом данные исследования GAIT показали, что только комбинация глюкозамина и хондроитина сульфата является эффективной при лечении пациентов с ОА коленных суставов с умеренным и выраженным болевым синдромом. Оценку структурно-модифицирующих эффектов планировалось закончить к концу 2006 – началу 2007 года, однако данные еще не опубликованы.
Ранее установлены преимущества терапии хондроитина сульфатом перед НПВП. Так, в рандомизированном контролируемом сравнительном исследовании хондроитина сульфата и диклофенака, проведенном у 146 пациентов, более быстрое уменьшение клинической симптоматики наблюдалось у больных, получавших НПВП, однако возврат этой симптоматики отмечался сразу после отмены терапии; хондроитина сульфат, напротив, характеризовался более медленным началом терапевтического действия, сохранявшимся до 3 мес после окончания лечения.
В рандомизированном контролируемом исследовании продемонстрировано преимущество хондроитина сульфата перед плацебо у 130 пациентов с ОА коленных суставов, что подтвердило сохранение терапевтического эффекта до 1 мес после окончания лечения.
Эффективность хондроитина сульфата была подтверждена метаанализами, опубликованными в 2000 [35, 36] и 2003 гг. Так, в метаанализе T.E. McAlindon и соавт. (2000) величина терапевтического эффекта хондроитина составила –0,96 (95% ДИ от –1,30 до –0,63), отмечена также значительная гетерогенность результатов исследований.
Метаанализ, проведенный F. Richy и соавт. (2003), включавший 8 рандомизированных клинических исследований (755 пациентов), показал умеренную величину терапевтического эффекта на выраженность боли в суставах для хондроитина сульфата – 0,52 (95% ДИ от 0,37 до 0,67) с числом больных, которых необходимо пролечить, – 5 (ДИ 4,7) при отсутствии серьезных побочных эффектов. Вместе с тем в исследовании GAIT отмечено, что эффективность хондроитина сульфата существенно не превышала плацебо (см. выше). В недавнем метаанализе (S. Reichenbach et al., 2007) 20 исследований, включавших 3846 пациентов, величина терапевтического эффекта хондроитина сульфата составила 0,75 (95% ДИ от 0,50 до 0,99), однако выявлена значительная гетерогенность результатов. Результаты метаанализа представлены на рисунке.
Авторы метаанализа отметили, что в небольших исследованиях продемонстрированы значительно большие позитивные эффекты хондроитина сульфата, чем в крупных. Когда S. Reichenbach и соавт. ограничили анализ тремя наиболее крупными клиническими исследованиями с анализом по назначенному лечению, оказалось, что в этих исследованиях приняли участие 40% пациентов. При таком анализе величина терапевтического эффекта по снижению боли в суставах оказалась равной 0,03, что соответствовало различию в 0,6 мм по 10 см ВАШ. Значительная гетерогенность в исходах ограничивает правильную интерпретацию результатов метаанализа. Авторы делают заключение, что результаты метаанализа не противоречат ранее проведенным метаанализам, а отражают временной тренд, то есть изменение результатов по мере накопления доказательных данных в современных и более качественных исследованиях.
Метаанализ 12 плацебо контролируемых исследований показал обобщенный относительный риск любого побочного эффекта 0,99.
Предположение о том, что хондроитина сульфат (800 мг/сут) может также оказывать структурно-модифицирующий эффект, изучено в 5 исследованиях. Метаанализ этих исследований, проведенный S. Reichenbach и соавт., показал, что на протяжении 2 лет наблюдения продемонстрированы незначительные различия между хондроитином и плацебо в пользу хондроитина: 0,16 мм минимальной и 0,23 мм средней ширины суставной щели.
В рандомизированном контролируемом исследовании изучена эффективность комбинированного применения глюкозамина и хондроитина: у 93 пациентов с легкой и умеренно выраженной тяжестью гонартроза выявлено значительное уменьшение индекса Лекена
к 4-му и 6-му месяцу лечения, в то же время у больных с гонартрозом тяжелого течения не выявлено статистически достоверных различий в эффективности сочетанного применения хондроитина и глюкозамина перед плацебо.
Производные гиалуроновой кислоты
Производные гиалуроната выполняют амортизационную и лубрикационную (смазывающую) функцию, являются субстратом для синтеза протеогликанов, защищают болевые рецепторы синовиальной оболочки от раздражения, улучшая свойства синовиальной жидкости, облегчают проникновение питательных веществ и веществ, необходимых для построения матрикса хряща. Препараты на основе гиалуроновой кислоты разделяют на 2 основные группы: высоко- и низкомолекулярные. Производные гиалуроната применяют в виде внутрисуставных инъекций. Курс лечения – 3-5 инъекций высокомолекулярных препаратов в дозе, эквивалентной 25 мг гиалуроната натрия, с частотой раз в неделю.
Сравнительное исследование эффективности высоко- и низкомолекулярных соединений гиалуроновой кислоты длительностью 12 нед продемонстрировало значительно больший эффект высокомолекулярного соединения в отношении купирования болевого синдрома. Оценка гиалуронатов различной молекулярной массы проведена в сравнительном рандомизированном клиническом исследовании (2007), включавшем 660 больных с ОА коленных суставов, которым вводился один из трех препаратов гиалуронана – с высокой, средней и низкой молекулярной массой. Оценка выполнялась по шкале боли индекса WOMAC через
6 мес. Установлено снижение боли во всех трех группах без статистически значимых межгрупповых различий. Вместе с тем показана тенденция к большей частоте локальных побочных эффектов в группе высокомолекулярного гилана, особенно при повторных введениях препарата.
В ряде исследований показано, что внутрисуставное введение производных гиалуроновой кислоты эффективнее, чем плацебо, уменьшает болевой синдром и улучшает функцию суставов при низком количестве побочных эффектов. Вместе с тем в обсервационном исследовании по оценке использования внутрисуставных гиалуронатов для лечения ОА коленных суставов французскими ревматологами указано, что общая оценка числа побочных эффектов составила 45%, а почти половина их отметили хотя бы раз развитие псевдосептического постинъекционного артрита.
У пациентов со среднетяжелым и тяжелым ОА коленных суставов после 5 еженедельных инъекций 25 мг гиалуроната натрия отмечен отчетливый позитивный эффект в сравнении с плацебо, сохранявшийся в течение 13 нед. В рандомизированном клиническом исследовании с участием 335 больных с ОА коленных суставов оценена эффективность терапии, состоящей из 5 еженедельных инъекций гиалуроновой кислоты или плацебо. Через 3, 6, 9 и 12 мес отмечено, что ни по одному показателю терапия гиалуроновой кислотой не превосходила плацебо, частота побочных эффектов также не различалась.
В одном из первых рандомизированных клинических исследований внутрисуставных методов терапии ОА тазобедренных суставов не отмечено значимого эффекта от применения препарата гиалуроновой кислоты. В проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании E. Qvistgaard и соавт. (2006) у 101 больного с ОА тазобедренных суставов оценена эффективность терапии в трех параллельных группах с применением гиалуроновой кислоты, кортикостероида и физиологического раствора. Под контролем ультразвука выполнялись внутрисуставные введения с 14-дневным интервалом. Оценка проводилась через 14, 28 и 90 дней от начала лечения. При введении кортикостероида отмечено статистически значимое улучшение в отношении боли при ходьбе (величина эффекта 0,6; р=0,021). Для гиалуроновой кислоты эффект значимо не отличался от плацебо (величина эффекта 0,4; р=0,13). Максимальный эффект наблюдался через 2 нед, серьезных побочных эффектов не было. Авторы делают вывод об улучшении состояния при введении кортикостероида в тазобедренный сустав, величина терапевтического эффекта умеренная. Хотя для гиалуроновой кислоты не было продемонстрировано статистически значимого отличия от плацебо, врачи и пациенты отмечали незначительное улучшение при ее применении.
Следует отметить, что только после получения положительных результатов масштабных клинических испытаний или систематического обзора и метаанализа с высоким методологическим качеством можно будет сделать вывод о возможности применения таких методов в клинической практике при ОА тазобедренных суставов.
Доказательная база в пользу болезнь-модифицирующего эффекта гиалуроновой кислоты остается минимальной.
Имеющаяся доказательная база подтверждает эффективность гиалуроновой кислоты в отношении уменьшения болевого синдрома (1В) и увеличения функциональной активности суставов (1В) у больных гонартрозом. Однако реальное уменьшение болевого синдрома на фоне терапии гиалуроновой кислотой может быть достигнуто в течение нескольких месяцев (в сравнении с несколькими неделями на фоне лечения кортикостероидами), что связано с более медленным началом действия, необходимостью в назначении курса из 3-5 еженедельных инъекций (EULAR, 2003). Назначение высокомолекулярных производных гиалуроната показано при ОА коленных суставов со стойким болевым синдромом и недостаточной эффективностью парацетамола и НПВП или наличии противопоказаний к их использованию. Обязательным условием при применении этих препаратов является отсутствие признаков синовита.
Экстракт неомыляемых соединений авокадо и сои (ЭНСАС)
ЭНСАС оказывает анаболическое влияние на обмен хрящевой ткани, увеличивая экспрессию трансформирующего фактора роста
β1 (ТФР β1) и ТФР β2, стимулирует синтез протеогликанов и образование коллагеновых волокон, а также воздействует на катаболический процесс – ингибирует ИЛ-1, блокирует ИЛ-1-опосредованный коллагенолитический эффект на хондроциты и синовиоциты, угнетает синтез хондроцитами коллагеназы, стромелизина, ИЛ-6 и ИЛ-8, простагландина Е2.
В ранее проведенных исследованиях показано, что биологические свойства экстрактов авокадо и сои определяются их соотношением. Так, инкубация препаратов с различным соотношением этих компонентов (1/3-2/3, 2/3-1/3, 1/2-1/2) с культурой человеческих хондроцитов в течение 72 ч с/без ИЛ-1 показала снижение экспрессии стромелизина, ИЛ-6, ИЛ-8 и простагландина Е2. При сочетанном применении экстрактов авокадо (1 часть) и сои (2 части) наблюдалось ингибирование синтеза ИЛ-8 и простагландина Е2, а применение только экстракта авокадо тормозило экспрессию ИЛ-6. Таким образом, комплексное употребление ЭНСАС проявляет более выраженную антицитокиновую активность, чем их изолированное применение.
В Кокрановском обзоре, посвященном анализу эффективности фитотерапевтических средств у пациентов с ОА (исследования, опубликованные до 2000 г.), сравнивались эффекты ЭНСАС и плацебо двух исследований. Получены убедительные преимущества ЭНСАС над плацебо по влиянию на основные клинические показатели: функциональный индекс, боль по визуально-аналоговой шкале, частотa приема НПВП. Так, в рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании F. Blotman и соавт., включавшем 163 больных с ОА коленных и тазобедренных суставов, 3-месячная терапии ЭНСАС приводила к уменьшению числа пациентов, которым требовался прием НПВП (43,4%) в сравнении с группой плацебо (69,7%; р<0,001). Этому соответствовало улучшение функционального индекса Лекена в группе активного лечения (-2,3+2,6), чем в группе плацебо (-1,0+2,6; p<0,01). При этом выраженность болей в суставах по визуально-аналоговой шкале между группами существенно не различалась. Частота побочных эффектов значимо не различалась у пациентов обеих групп (11,3% в группе ЭНСАС и 12% – плацебо). Во втором рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом многоцентровом исследовании Maheu и соавт., включавшем 164 пациента с ОА коленных и тазобедренных суставов, 6-месячная терапия ЭНСАС приводила к значительному уменьшению функционального индекса Лекена (с 9,7+0,3 до 6,8+0,4 в группе ЭНСАС и с 9,4+0,3 до 8,9+0,4 – плацебо; p<0,001) и выраженности болей в суставах по визуально-аналоговой шкале ВАШ (с 56,1+1,6 до 35,3+2,3 мм в группе ЭНСАС и с 56,1+1,8 до 45,7+2,6 мм – плацебо; p=0,003). Кроме того, меньшее число пациентов в группе ЭНСАС нуждались в приеме НПВП (48 против 63% в группе плацебо; p=0,054). При этом симптом-модифицирующий эффект (интенсивность боли в суставах и функциональный индекс Лекена) в группе ЭНСАС сохранялся в течение двух месяцев после окончания терапии.
В исследовании T. Appelboom и соавт., включавшем 260 больных с ОА коленных суставов, проведен сравнительный анализ ЭНСАС в дозах 300 и 600 мг/сут или плацебо в течение 3 мес. Эффективность изучаемого препарата оказалась примерно одинаковой в дозах 300 и 600 мг/сут и достоверно (p<0,01) превышала таковую плацебо. На фоне приема ЭНСАС у 71% больных удалось на 50% и более снизить суточное потребление НПВП, тогда как в группе плацебо подобный эффект отмечен только у 36% пациентов. Функциональный индекс Лекена снижался на 3,9 и 2,9 балла в группах, получавших 300 и 600 мг ЭНСАС соответственно, против 1,6 балла у пациентов, получавших плацебо. Достоверных различий в эффективности двух дозировок ЭНСАС не выявлено.
В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом многоцентровом исследовании, включавшем 163 больных с коксартрозом, проведен анализ структурно-модифицирующих свойств ЭНСАС. Длительность терапии ЭНСАС в дозе 300 мг/сут составила 24 мес. Радиографический анализ проведен у 108 больных. К концу исследования ширина суставной щели уменьшилась как в группе больных, принимавших ЭНСАС, так и в группе плацебо. Статистически значимых различий между группами в изменениях ширины суставной щели не выявлено. Вместе с тем анализ в подгруппах по исходной величине ширины суставной щели показал, что у больных с более выраженным сужением суставной щели в исходных условиях в группе плацебо наблюдалось достоверно (p<0,01) большее сужение (-0,86+0,62 мм) в сравнении с пациентами, получавшими ЭНСАС
(-0,43±0,51 мм). Полученные данные позволили авторам предположить наличие у ЭНСАС структурно-модифицирующего действия, однако для подтверждения этой гипотезы необходимо проведение крупномасштабного плацебо контролируемого исследования.
Метаанализ R. Christensen и соавт. (2008) 4 исследований, включавших 664 пациентов с ОА тазобедренных (41,4%) и коленных (58,6%) суставов, рандомизированных на прием 300 мг ЭНСАС (336) или плацебо (328) на протяжении в среднем 6 мес, показал гетерогенность результатов. Вместе с тем эффективность ЭНСАС значительно превышала плацебо. Так, в группе ЭНСАС отмечено улучшение показателя боли (величина терапевтического эффекта составила 0,39) и функциональной способности суставов по индексу Лекена (величина терапевтического эффекта составила 0,45; p=0,0003). Авторы заключили, что пациентам с ОА можно рекомендовать прием ЭНСАС в течение 3 мес. Причем более благоприятные результаты лечения ЭНСАС наблюдаются у пациентов с ОА коленных суставов, чем при коксартрозе.
Диацереин
Диацереин – производное антрахинона, для которого in vitro показано ингибирующее действие на экспрессию ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α. В эксперименте отмечено, что диацереин уменьшает количество рецепторов активатора плазминогена на синовицитах и хондроцитах, таким образом угнетая превращение плазминогена в плазмин, и образование NO. Благодаря этим эффектам диацереин снижает продукцию металлопротеиназ коллагеназы и стромелизина и угнетает высвобождение дизосомальных ферментов, таких как
β-глюкуронидаза, эластаза и миелопероксидаза. Также показано, что диацереин стимулирует синтез протеогликанов, гликозаминогликанов, гиалуроновой кислоты.
В рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с ОА коленных суставов терапия диацереином в дозе 100 мг/сут существенно превосходила эффект плацебо по влиянию на болевой синдром и функциональную подвижность сустава. Диацереин, назначенный в более высоких дозах, вызывал многочисленные побочные эффекты [68].
Оценка симптоматической эффективности диацереина у пациентов с ОА тазобедренных и коленных суставов представлена в 4 рандомизированных клинических исследованиях [69-72]. Величина терапевтического эффекта для показателя боли была незначительной и составила 0,22 (95% ДИ от 0,01 до 0,42), а относительный риск развития диареи был 3,98 (95% ДИ от 2,90 до 5,47) [73].
В Кокрановский обзор, проведенный T.S. Fidelix и соавт. (2006) [74], включено 7 рандомизированных клинических исследований (2069 пациентов). В сравнении с плацебо диацереин оказался эффективнее по шкале боли ВАШ – взвешенная разность средних значений составила –5,16, но по индексу Лекена различий с плацебо не обнаружено (p>0,10). В двух исследованиях анализировалась способность замедлять прогрессирование ОА. Для ОА тазобедренных суставов такие эффекты были обнаружены, а для ОА коленных – нет, причем различия в эффективности для разных локализаций ОА оказались очень значительными (p=0,04 для ОА тазобедренных и p=0,85 – для ОА коленных суставов). Авторы делают заключение о наличии статистически, но не клинически значимых эффектов диацереина при ОА. Также отмечена низкая приверженность лечению из-за медленного развития действия и побочных эффектов в виде диареи (42%). Так, вследствие развития побочных эффектов были исключены из исследования 18% пациентов в группе диацереина и 13% – плацебо.
Данные, поддерживающие структурно-модифицирующий эффект диацереина, получены в 3-летнем рандомизированном плацебо контролируемом исследовании, включавшем 507 пациентов с первичным ОА тазобедренных суставов и метаанализе Fidelix T.S. и соавт. Через 3 года терапии диацереином в дозе 100 мг/сут наблюдалось замедление скорости сужения суставной щели (группа диацереина 0,18+0,25 мм/год против 0,23+0,23 мм/год – плацебо; p=0,042). Вместе с тем в годичном плацебо контролируемом исследовании у пациентов с ОА коленных суставов не отмечены структурно-модифицирующие свойства диацереина [69].
Таким образом, место диацереина в лечении ОА требует дальнейшего уточнения, в настоящее время он показан только для симптоматической терапии ОА.
В 2008 г. опубликованы рекомендации Международного научного общества по изучению ОА коленных и тазобедренных суставов (OARSI), в которых отмечено, что терапия глюкозамином и/или хондроитина сульфатом может улучшать симптоматику у пациентов с ОА коленных суставов. При отсутствии эффекта в течение 6 мес лечение прекращают. Уровень доказательности: для глюкозамина – 1A (выраженность эффекта в отношении боли 0,45); и для хондроитина – 1A (выраженность эффекта в отношении боли 0,30). У пациентов с симптомами гонартроза глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат могут оказывать структурно-модифицирующие эффекты (уровень доказательности 1B); при коксартрозе структурно-модифицирующие эффекты могут наблюдаться у диацереина (уровень доказательности 1B).
Таким образом, принятие решения о выборе препарата должно основываться на имеющейся доказательной базе. Применение лекарственных средств, для которых нет убедительных доказательств эффективности и безопасности, должно быть ограничено.
Список литературы находится в редакции.