27 березня, 2015
Стереоизомерия в фармакологии блокаторов b-адренорецепторов. Опыт применения S-метопролола в лечении больных стенокардией
Стереоизомерия, или хиральность, является одной из важнейших характеристик, присущих большинству молекул в живой природе. Она предполагает существование двух структурно идентичных форм молекулы с зеркально противоположной геометрической ориентацией. Такие молекулы называются стереоизомерами, или энантиомерами, и представляют собой зеркальное отражение друг друга. Изомерия характерна для веществ, проявляющих оптическую активность, то есть способность вращать плоскополяризованный луч света. Вещества, отклоняющие плоскость луча вправо, называются правовращающими (R), влево – левовращающими (S) изомерами. Обязательным условием оптической активности вещества является наличие в молекуле асимметрического, или хирального, центра. Роль такого центра наиболее часто выполняет атом углерода, реже – азота или серы. Впервые существование стереоизомеров винной кислоты продемонстрировал Луи Пастер в середине ХІХ века, доказав, что причиной этого феномена является геометрическая ориентация молекулы за счет существования асимметричного атома углерода.
Изомерия присуща и синтетическим веществам, в частности молекулам лекарств. Традиционная технология производства предполагает получение лекарственных препаратов в виде рацемических смесей. Рацемической называют смесь из равных количеств двух энантиомеров – право- и левовращающего. Рацемат не имеет оптической активности. В настоящее время накоплены данные о существенных различиях S- и R-энантиомеров молекул лекарственных средств. Как правило, основная фармакологическая активность рацемических препаратов связана с действием одного из энантиомеров. Второй обычно либо менее активен, либо проявляет другие фармакологические свойства, которые, однако, могут влиять на эффективность и безопасность лекарственного средства, учитывая возможность развития побочных реакций. Фармакологические различия право- и левовращающих изомеров лекарственного препарата в значительной степени определяются особенностями их фармакокинетики. В частности, процессами абсорбции, распределения и метаболизма, которые являются важнейшими детерминантами биологического действия лекарства. Эти процессы напрямую связаны с особенностями строения и свойствами биологических мембран, которые и сами построены из оптически активного материала; с наличием специальных систем, осуществляющих активный транспорт лекарственного вещества через мембраны; а также с характером взаимодействия препарата с соответствующим рецепторным аппаратом. Следует отметить, что белки состоят из аминокислот – S-изомеров, а углеводы – из R-изомеров. В связи с этим энантиомеры могут различаться по скорости метаболизма, способу транспортирования, связыванию с белками, распределению в тканях организма и элиминации. Например, абсорбция в виде пассивного транспорта, которая определяется липофильностью молекулы и степенью ее ионизации, для стереоизомеров не имеет существенных различий, в то время как активный транспорт молекулы выявляет отличия для R- и S-энантиомеров, что может в итоге привести к значительным расхождениям в биодоступности активного ингредиента препарата. Известны стереоспецифические транспортные мембранные системы, которые обеспечивают перенос через клеточную мембрану энантиомеров только одного вида. Примером может служить подобная система для аминокислоты фенилаланина. При этом внутриклеточная концентрация ее S-изомера в 500 раз превышает таковую во внеклеточной среде. R-изомер аминокислоты этой системой не транспортируется. Стереоспецифичными являются и процессы поглощения и связывания лекарственных веществ в тканях. Классический пример – S-адреналин. Его внутрисердечная концентрация в
11 раз превышает таковую для R-изомера. Высокой стереоспецифичностью характеризуются рецепторные взаимодействия. Поэтому процессы печеночного метаболизма, которые во многом определяются характером взаимосвязи лекарство-рецептор, подвержены значительному влиянию стереоселективности.
Все эти данные послужили основой для разработки нового направления в фармакологии и фармации, которое связано с созданием хирально чистых фармацевтических продуктов с оптимальным соотношением терапевтического эффекта и безопасности. В США подобные разработки ведутся с начала 1980-х гг. На сегодняшний день в клинической практике используются S-изомеры левомицетин, левофлоксацин, доксозазин и другие. В общей сложности чистые энантиомеры составляют до 15% всех лекарственных препаратов. Следует отметить, что первая попытка использования стереоизомеров в кардиологии связана с фармакологической группой блокаторов β-адренорецепторов (ББ). Она оказалась неудачной. ББ имеют в своей структуре асимметричный атом углерода, поэтому известны их S- и R-энантиомеры, обладающие различными фармакологическими свойствами. Правовращающий изомер соталола, имеющий антиаритмические свойства и не оказывающий влияния на β-адренорецепторы, при длительном приеме увеличивал смертность больных с систолической дисфункцией левого желудочка, перенесших инфаркт миокарда (исследование SWORD, 1995). То есть «отказ» от β-блокирующего действия для препарата соталол оказался вредным. Поэтому в настоящее время препарат используется исключительно в виде рацемата. Возможны варианты, когда оба энантиомера характеризуются полезными терапевтическими качествами. Например, ББ небиволол. Его S-изомер обеспечивает β-блокирующее действие, а правовращающий изомер стимулирует синтез оксида азота эндотелиальными клетками. Использование других хиральных ББ, таких как S-метопролол и S-атенолол, продемонстрировало их определенные преимущества перед рацемическими препаратами. Следует отметить, что в настоящее время наиболее изучены фармакологические свойства S- и R-энантиомеров метопролола и атенолола. Установлено, что блокада
β1-рецепторов обеспечивается их левовращающими изомерами. R-энантиомеры атенолола и метопролола отвечают за взаимодействие с β2-адренорецепторами. Поэтому возможность появления побочных реакций, обусловленных блокадой β2-адренорецепторов (бронхообструкция, периферическая вазоконстрикция, инсулинорезистентность), связывают с активностью правовращающих изомеров, особенно при использовании высоких доз препаратов.
Атенолол – гидрофильный ББ, поэтому он не подвергается печеночному метаболизму, а накапливается и выделяется симпатическими терминалями в неизмененном виде. Причем это касается в основном левовращающего изомера. При активации симпатоадреналовой системы, вызванной физической нагрузкой, окончания адренергических нервов секретируют преимущественно S-энантиомер препарата. Важным с точки зрения фармакологии атенолола можно считать и тот факт, что основная элиминация из организма неизмененного препарата происходит за счет S-изомера, в то время как
R-изомер может накапливаться в организме. Небольшие клинические исследования, которые были проведены с использованием S-атенолола, показали, что доза препарата 25 мг была эквивалентной 50 мг рацемического средства. Отмечена высокая антиангинальная активность S-атенолола, включая влияние на частоту приступов стенокардии, продолжительность нагрузочного тестирования и выраженность спровоцированных ЕКГ признаков ишемии. В двойном слепом рандомизированном исследовании по изучению эффективности и безопасности рацемического препарата и половинной дозы
S-атенолола оказалось, что клиническая эффективность была аналогичной в обеих группах. Положительные клинические результаты наблюдались в исследовании НАSТЕ, в котором принял участие 1341 пациент с артериальной гипертензией. Часть обследованных больных имели стенокардию (39) и постинфарктный кардиосклероз (13). У 201 пациента до включения в исследование регистрировались побочные реакции при использовании рацемического атенолола. 185 из них (92,5%) после замены препарата на S-атенолол побочных эффектов не отмечали. То есть по сравнению с рацемическим препаратом использование S-атенолола в половинной дозе позволило не только достичь соответствующего эффекта, но и исключить риск побочных реакций, обусловленных β2-адреноблокадой. В целом же побочные реакции на фоне приема S-атенолола регистрировались достаточно редко, всего в 1,9% случаев.
Метопролол – селективный блокатор β1-адренорецепторов, липофильное вещество, один из основных ББ, который в настоящее время используется в кардиологической практике. Препарат не имеет мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активности. Метопролол характеризуется не только клинической эффективностью и благоприятным влиянием на прогноз, его прием сопровождается снижением почти на треть смертности больных, перенесших инфаркт миокарда. По аналогии с атенололом установлено, что S-энантиомер метопролола обеспечивает преимущественно β1-адреноблокирующие свойства, в то время как его R-энантиомер взаимодействует с β2-рецепторами. Сродство S-метопролола к β1-адренорецепторам в 500 раз выше, чем у правовращающего изомера. В результате клинический эффект, в частности влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС), для
S-энантиомера препарата оказался значительно выше. Кардиоселективность S-изомера в 33 раза превышает таковую для R-энантиомера. Липофильность метопролола определяет некоторые дополнительные проблемы, которые могут возникать при использовании традиционной рацемической формы препарата. В случае генетического полиморфизма печеночной ферментной системы СУР2D6, ответственной за метаболизм метопролола, примерно у 5% больных наблюдается существенное замедление элиминации препарата, особенно R-энантиомера. Поэтому у таких пациентов существенно возрастает риск побочных реакций, связанных с блокадой β2-адренорецепторов, даже при назначении небольших доз рацемического препарата. Известно, что некоторые лекарственные средства (циметидин, ранитидин, ципрофлоксацин, верапамил) оказывают влияние на активность печеночных цитохромов, увеличивая биодоступность метопролола преимущественно за счет R-энантиомера. Все это усиливает риск побочных эффектов, особенно у лиц с генетически детерминированным замедленным метаболизмом препарата. Потенциальные преимущества левовращающего изомера метопролола позволяют обеспечить достаточную терапевтическую эффективность лекарственного средства при снижении риска побочного действия. В настоящее время мы располагаем данными о клинической эффективности S-метопролола.
Так, в сравнительном исследовании SMART участвовали 260 больных с артериальной гипертензией. Пациенты наблюдались 6 недель. S-метопролол в лекарственной форме с замедленным высвобождением в дозе 50 мг/сут оказался так же эффективен, как и ретардный рацемический препарат метопролола сукцинат в дозе 100 мг/сут. Причем антигипертензивный эффект на фоне применения S-метопролола развивался в более ранние сроки, максимальные различия наблюдались в течение первых 3 недель. Показательные результаты были получены в небольшом клиническом исследовании Mandora (2006). В нем участвовали 49 больных с артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких. Пациенты в течение 60 дней получали S-метопролол в суточной дозе 50 мг. Препарат оказывал выраженный антигипертензивный эффект, не провоцируя при этом бронхообструкцию.
Наш собственный опыт использования S-метопролола, таблетки с замедленным высвобождением по 50 и 100 мг/сут (Азопрол ретард, Actavis) свидетельствует о его достаточной антиангинальной и антигипертензивной эффективности у больных стабильной стенокардией с сопутствующей артериальной гипертензией. Пострегистрационное исследование проводилось как открытое, сравнительное, перекрестное. Его цель состояла в изучении антиангинального и антигипертензивного действия S-метопролола сукцината в сравнении с оригинальным рацемическим метопролола сукцинатом у пациентов со стабильной стенокардией и артериальной гипертензией (АГ). Изучались также фармакодинамические эффекты препарата. После недельного периода «отмывки» пациенты в течение 14 дней получали Азопрол ретард или оригинальный рацемический метопролол в зависимости от очередности включения в исследование. Больные, включенные в исследование под четными номерами, начинали терапию с Азопрола, под нечетными – с рацемического метопролола. Через 2 недели в каждой группе пациентов препарат меняли. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
В исследовании приняли участие 30 пациентов с ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Средний возраст участников 57,6±1,7 года. Сопутствующая АГ зарегистрирована у 66,7% (20) больных. Для коррекции артериального давления (АД) использовали аспирин, нитраты, ингибиторы АПФ.
В исследовании намеренно использовались сравниваемые препараты в одинаковой дозе, чтобы подтвердить или опровергнуть тезис об эффективности
S-метопролола в меньших дозах.
Назначение S-метопролола в суточной дозе 50 мг в течение 14 дней вызывало снижение ЧСС в покое в среднем на 22 удара в минуту (с 80,3±3,4 до 57,9±3,74; р<0,05). Причем влияние на ЧСС S-метопролола в дозе 50 мг/сут было более выраженным, чем рацемического препарата, который уменьшал ЧСС до 63,4±2,5 удара в минуту. Различия в степени снижения ЧСС составляли около 9%, хотя и не были достоверными. Отмечена тенденция к более выраженному снижению систолического артериального давления (САД) на фоне приема 50 мг S-метопролола (с 146,1±3,1 до 119,3±3,5 мм рт. ст.), тогда как прием рацемического метопролола вызывал снижение показателя до 123,9±2,8 мм рт. ст. Полученные показатели различались примерно на 6%.
Более выраженное гемодинамическое действие оказывал S-метопролол после 2-недельной терапии и в условиях велоэргометрического теста при выполнении стандартной нагрузки 50 Вт. Различия по ЧСС на фоне приема S-метопролола были достоверными, несмотря на небольшое количество больных, которые принимали участие в исследовании. Следует отметить, что влияние на ЧСС считается важнейшим критерием гемодинамической и терапевтической эффективности препаратов из группы блокаторов β-адренорецепторов, поскольку показатель ЧСС является важнейшей детерминантой, определяющей потребность миокарда в кислороде. В связи с этим международные и отечественные руководства по ведению больных стабильной стенокардией рекомендуют для таких пациентов медикаментозное снижение ЧСС до 56-60 ударов в минуту. Результаты стандартной нагрузочной пробы представлены в таблице.
Расчетный показатель двойного произведения (ДП) – САДґЧСС:100 – также более значимо снижался на фоне приема S-метопролола – в среднем со 160 до 127 усл. ед., то есть примерно на 20%. Тогда как в случае приема рацемического препарата изменения этого показателя составили только 13% (ДП=139). При этом следует отметить, что ДП является простым и достаточно надежным показателем потребности миокарда в кислороде и экономичности работы сердца при физической активности.
Оба препарата метопролола в стандартной суточной дозе оказывали выраженное влияние на толерантность к физической нагрузке по данным велоэргометрии. Однако эффективность S-метопролола была достоверно выше. В частности, пороговая мощность нагрузки возросла на фоне приема S-метопролола с 68,2±4,8 до 97,4±5,9 Вт, то есть в среднем почти на 30 Вт (р<0,01). В то время как назначение в течение 14 дней рацемического метопролола сопровождалось повышением пороговой мощности только на 18 единиц, до 86,2±5,7 Вт. Общая продолжительность нагрузочной пробы была в среднем на 55 с больше, а пороговая ЧСС – почти на 10 ударов в минуту меньше на фоне приема S-метопролола (рис. 2).
Положительный антиангинальный эффект был отмечен при назначении
S-метопролола в суточной дозе 50 мг и по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ. Общее количество эпизодов ишемии сократилось более чем на 50%, включая как болевые, так и безболевые эпизоды, в течение всего 24-часового периода регистрации ЭКГ (рис. 3). Важной составляющей позитивного действия S-метопролола по сравнению с рацемическим препаратом можно считать и большее снижение средней ЧСС в дневное и ночное время по данным 24-часового мониторирования ЭКГ.
Очень важным показателем эффективности S-метопролола в сравнении с рацемическим препаратом представляется оценка дозового режима. У 20 исследованных пациентов, имевших сопутствующую АГ дозу левовращающего и рацемического препаратов метопролола, ее подбирали с учетом достижения целевых значений АД (<130/85 мм рт. ст.). Для
S-метопролола такая доза составила в среднем 62,5±3,0 мг. Использование препарата в дозе 50 мг/сут было достаточным для 75% (15 из 20) больных. Повышение дозы до 100 мг/сут потребовалось только 5 пациентам (25%). Доза 50 мг/сут рацемического метопролола обеспечивала достаточный антигипертензивный эффект только у 35% обследованных пациентов. Для большинства больных (65%) потребовалось увеличение дозы препарата до 100 мг/сут. Для трех из них монотерапия оказалась неэффективной. В результате для достижения целевого уровня АД требовалась достоверно (р<0,001) более высокая суточная доза рацемического метопролола, которая в настоящем исследовании составила 85,0±3,0 мг.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что появление нового научного направления по использованию хиральных лекарственных веществ представляется весьма перспективным, учитывая, во-первых, возможность использования более низких доз препаратов без потери клинической эффективности, во-вторых – повышение безопасности и снижение риска появления побочных реакций при проведении терапии.
Зарегистрированный в Украине S-метопролол (Азопрол ретард) оказывает достаточный антиангинальный и антигипертензивный эффекты у больных стабильной стенокардией и сопутствующей АГ.
Выводы
· В эквивалентной дозе (50 мг/день) препарат S-метопролола, по данным
24-часового мониторирования ЭКГ, по сравнению с рацемическим препаратом в большей степени снижал среднюю ЧСС в дневное и ночное время, а также уменьшал САД и ЧСС при стандартной нагрузке 50 Вт и увеличивал время педалирования до появления признаков ишемии.
· Для достижения целевых уровней АД потребовалась достоверно меньшая доза S-метопролола в сравнении с рацемическим препаратом – 62,5 мг и 85 мг в сутки, (р<0,001).
· S-метопролол (Азопрол ретард) характеризовался хорошей переносимостью, за время исследования потребности в отмене препарата не было ни в одном случае.
Литература
1. Aneja P., Srinivas A., Das Biswas A. Comparative clinical study of efficacy and safety of S- metoprolol ER tablet versus a racemate metoprolol ER tablet in patients with chronic stable angina// Intern J Clin Pharm Therap – 2007; 45: 253-258.
2. Mandora V.P. Safety and efficacy of S-metoprolol succinate extended release tablet in treatment of hypertension coexisting with COPL// Ind Med Gazzette – 2006; 28:32.
3. Mehvar R., Brocks D. Stereo specific pharmacokinetics and pharmacodynamics of β-adrenergic blockers in humans// J Pharm Pharmaceut Sci. – 2001; 4: 185-200.
4. Mesecar A.D. Koshland D.E. A new model for protein stereospecificity// Nature – 2000; 403: 614-615.
5. Nathanson J.A. Stereospecificity of β-adrenergic antagonists: R-enantiomers show increased selectivity for beta-2 receptors in ciliary process //
J Pharmacol Exp Ther – 1998; 245:94-101.
6. Pathiak L., Randomized, Double-Blind Parallel-Group Multicentric Clinical Trial of S-Atenolol 25 mg versus Racemic Atenolol 50 mg in Stage 1 and 2 Hypertension// JAMA – 2004; Vol 3, 1:71.
7. Patil P.A. Kothekar M.A. Development of safer molecules through chirality// Ind J Med Sci – 2006; 60:427-437.
8. SMART Trial (S-metoprolol Assessment in Hypertension Trial) The SMART Trial Study Group// Cardiology Taday – 2005; 9:1-8.
9. Toon S., Davidson E.M., Garstang F.M., et al. The racemic-metoprolol H2-antagonist interaction// clin Pharm Ther -1988; 43:283-289.
10. Wahlund G., Nerme V., Abrahamsson T., et al. The β1- and β2-adreno receptors affinity and β-blocking potency of S- and R-metoprolol// Brit J Pharmacol – 1990; 99:592-596.