27 березня, 2015
Фармакологическая реперфузионная терапия при остром инфаркте миокарда
В середине 1990-х гг. Harvey White предложил термин «острый коронарный синдром» (ОКС), объединяющий нестабильную стенокардию, Q- и не Q-инфаркты миокарда, острые осложнения интервенционного вмешательства на коронарных артериях и внезапную смерть. В 2005 г. К. Кэннон и Е. Браунвальд предложили включать в рубрику «ОКС» лишь больных с инфарктом миокарда (ИМ), имеющих подъем сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) (STEMI – ST-elevated myocardial infarction), ИМ без подъема ST (NSТEMI – non-ST-segment elevation myocardial infarction) и больных с нестабильной стенокардией.
В настоящее время под ОКС понимают спектр клинических проявлений одного и того же процесса в коронарных артериях – окклюзии коронарной артерии различной степени выраженности (вплоть до полной) вследствие формирования тромбоцитарно-фибринового тромба, который накладывается на место разрыва или надрыва атеросклеротической бляшки. Клиническое проявление атеросклероза коронарных артерий определяется тромботическим феноменом. Опасность для жизни человека представляет наслаивающийся на поврежденную покрышку атеросклеротической бляшки тромб в коронарной артерии, приводящий к острой ишемии и некрозу миокарда.
Согласно рекомендациям международных и национальных кардиологических сообществ больным, у которых ОКС протекает с подъемом сегмента ST или «свежей» блокадой левой ножки пучка Гиса, необходимо проводить неотложную реперфузионную терапию. Выбор стратегии реперфузионной терапии остается за врачом с учетом уровня развития медицины, организации здравоохранения, конкретных условий и возможностей лечебного учреждения: либо коронарная интервенция со стентированием, либо фармакологическая реперфузия, либо фармакоинвазивная стратегия лечения. Одним из наиболее эффективных методов лечения острого ИМ – заболевания, от которого во всем мире погибает наибольшее количество пациентов, – стала тромболитическая терапия.
Основные вехи истории реперфузионной терапии при остром инфаркте миокарда
Впервые использование продолжительного внутривенного капельного введения стрептокиназы у пациентов с острым ИМ было описано в 1958 г. Затем последовало несколько менее масштабных исследований, четко не продемонстрировавших преимуществ стрептокиназы по сравнению со стандартной терапией. Когда в середине 1980-х гг. эти исследования были объединены в метаанализе, было установлено достоверное снижение смертности. Благодаря этим исследованиям в сочетании с ранними ангиографическими наблюдениями по реперфузии миокарда у пациентов, получавших стрептокиназу внутривенно, в кардиологии была открыта новая эра реперфузионной терапии при остром ИМ. Вскоре было установлено, что внутрикоронарная фибринолитическая терапия способна спасать миокард, а более раннее открытие просвета артерии, окклюзия которой вызвала развитие ИМ, позволяет максимально сохранить функцию левого желудочка. Это открытие привело к обратному переходу от внутрикоронарной фибринолитической терапии (с присущей ей отсрочкой в восстановлении коронарного кровотока) к внутривенной фибринолитической терапии.
Проведение крупных клинических исследований, посвященных изучению профилей смертности и безопасности, способствовало всемирному признанию эффективности внутривенного тромболизиса при остром ИМ. Результаты этих исследований позволили определить терапевтическое «окно», а также соотношение риска и пользы для разных категорий больных. Кроме того, стала очевидной чрезвычайная важность быстрого и раннего лечения больных с ИМ. Продолжающаяся оценка механистических составляющих терапии послужила основанием для проведения более крупных клинических исследований по изучению смертности и стимулировала разработку вспомогательных методов лечения, позволяющих повысить профиль безопасности и процент достижения реперфузии. Наряду с такими вспомогательными методами лечения, как прием аспирина и внутривенное введение гепарина, в клиническую практику внедрялись и другие подходы к лечению, включая прямое ингибирование тромбина и полную нейтрализацию тромбоцитов с помощью ингибиторов GP IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов. При этом наиболее перспективными способами лечения, направленными на достижение реперфузии миокарда, представлялись стратегии, сопоставимые по эффективности с первичной ангиопластикой, которая по сравнению с внутривенным тромболизисом в метаанализе десяти клинических исследований показала более низкую смертность. Однако первичная ангиопластика имеет ряд ограничений, в частности она не всегда доступна и требует высококвалифицированной подготовки персонала и специального дорогостоящего оснащения.
Фармакология препаратов с фибринолитическим действием
Термин «тромболитические средства», употребляемый в отношении активаторов плазминогена, по сути, является неправильным. Все эти препараты переводят плазминоген в плазмин, который затем вызывает деградацию фибрина – главной структуры тромбов, поэтому более правильно использовать термин «фибринолитическая терапия». Эти препараты могут быть разделены на прямые и непрямые активаторы плазминогена. К неспецифическим препаратам относятся стрептокиназа, анистреплаза (анизоильный активаторный комплекс стрептокиназы с плазминогеном) и урокиназа; к более новым активаторам плазминогена (препараты ІІ поколения) – рекомбинантный активатор тканевого плазминогена (альтеплаза, дутеплаза) и несколько вариантов активатора тканевого плазминогена – ретеплаза, тенектеплаза и ланотеплаза.
Стрептокиназа
Непрямой фибринолитик стрептокиназа связывается с плазминогеном как свободно циркулирующим, так и связанным с фибрином и переводит его в плазмин; она вызывает системную плазминемию, в результате которой происходит истощение запасов фибриногена, плазминогена, V и VIII факторов свертывания. Это системное литическое состояние приводит к гипокоагуляции, что уменьшает риск ретромбоза. У пациентов, получающих стрептокиназу, могут вырабатываться антистрептококковые антитела. Следует отметить, что у больных, получавших стрептокиназу, было документально подтверждено развитие аллергических реакций, выраженность которых в различных литературных источниках варьировала от чувства зябкости, лихорадки и озноба до анафилаксии. Кроме того, у пациентов, получающих стрептокиназу, образование брадикинина может вносить свой вклад в гипотензию, которая, как правило, хорошо отвечает на внутривенное введение жидкости и вазопрессоры. В связи с развитием подобных реакций, а также серологическим подтверждением наличия антител в настоящее время дискутируется вопрос о возможности повторного введения стрептокиназы. Существуют данные, согласно которым не рекомендуется вводить пациентам вторую дозу стрептокиназы в течение одного года после ее первого введения. Однако некоторые пациенты получали вторую дозу стрептокиназы без развития у них тяжелых аллергических или анафилактических реакций.
Урокиназа
Несмотря на то что урокиназа – естественно встречающийся прямой активатор плазминогена – используется в лечении острого ИМ уже в течение более 35 лет, она не стала стандартным препаратом для терапии этого состояния. Урокиназа обладает достоверно меньшей антигенностью, чем стрептокиназа, но трудности, связанные с ее получением в промышленных условиях, сделали ее малодоступной.
Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена
Тканевой активатор плазминогена альтеплаза
Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (rt-PA) – встречающиеся в природе сериновые протеазы, с физиологической точки зрения идентичны человеческому эндогенному активатору плазминогена. В естественных условиях тканевой активатор плазминогена (t-PA) вырабатывается эндотелием сосудов. У человека его эффектам противодействуют ингибиторы активатора плазминогена. Молекула rt-PA была клонирована D. Pennica и коллегами. Для получения этого препарата используется ДНК-рекомбинантная технология. С коммерческой целью производились две формы rt-PA: альтеплаза – преимущественно одноцепочная молекула rt-PA- и дутеплаза (ее производство началось в середине 1980-х гг.) – rt-PA – с преобладанием двухцепочной молекулы. Несмотря на отсутствие клинических исследований по сравнению этих препаратов, дутеплаза была снята с производства после крупного исследования, не сумевшего показать ее преимущества по сравнению со стрептокиназой.
В отличие от стрептокиназы альтеплаза не обладает антигенностью, а ее применение не ассоциируется с развитием аллергических реакций. Альтеплаза характеризуется большей специфичностью по отношению к фибрину, чем стрептокиназа, однако при этом альтеплаза вызывает умеренное истощение запасов фибриногена. Еще одно теоретическое преимущество альтеплазы по сравнению со стрептокиназой, которое имеет значение для пациентов с большим временным интервалом от начала симптомов ИМ, – это ее способность активнее лизировать перекрестно-сцепленный фибрин.
Тенектеплаза
Тенектеплаза подобна встречающемуся в природе t-PA дикого типа, но имеет замену аминокислот в трех положениях: треонин заменен на аспарагин в положении 103, что создает дополнительное место для гликозилирования; аспарагин заменен на глутамин в положении 117, за счет чего в этом положении исчезает место для гликозилирования; кроме того, четыре аминокислоты в домене протеазы (лизин-гистидин-аргинин-аргинин) замещены на четыре аланиновых остатка. Эта мутация в эксперименте на животных вызывала увеличение периода полувыведения, повышала специфичность в отношении фибрина и устойчивость к ингибированию ингибиторами-1 активатора плазминогена по сравнению с природно встречающимся тканевым активатором плазминогена. У человека тенектеплаза показала меньший плазменный клиренс по сравнению с его значениями у альтеплазы: ее период полувыведения находился в пределах 11-20 мин по сравнению с периодом полувыведения альтеплазы, составляющим 3,5 мин. Тенектеплаза имеет большую специфичность по отношению к фибрину, чем альтеплаза, специфичность которой, в свою очередь, по отношению к фибрину превышает таковую у стрептокиназы или ретеплазы. Концентрации фибриногена и плазминогена в системном кровотоке в течение первых 6 ч после введения 30-50 мг тенектеплазы снижаются только на 5-15% по сравнению с 40-50% их снижением после введения альтеплазы. Аналогичным образом при введении альтеплазы потребление жидкофазового ингибитора плазмина
α2-антиплазмина и происходящее в результате этого увеличение комплексов плазмин-α2-антиплазмин было в 4-5 раз больше, чем при введении тенектеплазы. Большая специфичность тенектеплазы по отношению к фибрину по сравнению с альтеплазой объясняет ее эффективность при однократном 5-10-секундном болюсном введении.
Потенциальное преимущество фибринолитиков для болюсного введения
Применение фибринолитиков в виде болюсного введения имеет несколько потенциальных преимуществ. Так, простота введения может способствовать более раннему началу лечения острого ИМ, которое, в свою очередь, повышает выживаемость. Снижение времени до начала лечения, в частности времени «от двери до препарата», было определено как стратегическая цель Национальной программы по готовности к ангинальным приступам (National Heart Attack Alert Program). Было показано, что увеличение времени «от двери до препарата» напрямую связано с повышением смертности. Время от «решения до начала введения препарата» может быть уменьшено при использовании фибринолитика, который можно применять путем однократного болюсного введения. Преимущества лечения однократным болюсным введением препарата были установлены в исследовании ISIS-3. В дальнейшем в исследовании Hilleman и Seyedrondban пациенты, которым проводилось двукратное болюсное введение ретеплазы, получали препарат на 15 мин раньше, чем пациенты, которым проводилось внутривенно-капельное введение альтеплазы.
Болюсная фибринолитическая терапия способствует внедрению перспективной стратегии проведения догоспитальной фибринолитической терапии. При обзоре всех исследований наблюдалось 19% снижение смертности в случае догоспитального применения фибринолитиков по сравнению со стандартным лечением, проводимым в стационаре. В единичном исследовании, в ходе которого использовали лечение анистреплазой в виде болюсного введения, при проведении терапии на догоспитальном этапе смертность снижалась более чем на 50%.
Еще одним потенциальным преимуществом болюсного введения фибринолитиков является меньшее количество ошибок лечения, которые ассоциируются с неблагоприятными исходами и более длительным пребыванием в стационаре этой группы пациентов. Например, при болюсном и внутривенно-капельном введении альтеплазы наблюдался очень большой процент пациентов с ошибками лечения (неправильная доза или длительность внутривенно-капельного введения).
В исследовании GUSTO-1 у 12% из 41 021 пациента, получивших лечение альтеплазой или стрептокиназой в виде внутривенно-капельного введения, имелись ошибки лечения, при этом у них наблюдалась достоверно большая смертность в течение 30 дней по сравнению с больными, получившими правильно выбранную дозу (для альтеплазы – 7,7 против 5,5%, стрептокиназы – 11,3 против 6,4%). Это наблюдение имело ограничения, связанные с трудностью учета факторов риска неблагоприятных событий у этой группы пациентов. В национальном регистре ИМ, включающем более 71 тыс. пациентов, больные, получившие дозу альтеплазы >1,5 мг/кг, имели 2-3-кратное увеличение частоты развития внутричерепных кровоизлияний с относительным риском 1,49, что свидетельствует о большом значении ошибки при болюсном и внутривенно-капельном введении фибринолитиков.
Во втором исследовании InTIME-II в группе пациентов, получавших альтеплазу, наблюдалось большее количество ошибок лечения, чем в группе больных, получавших однократное болюсное введение ланотеплазы (7,3 против 5,7%; p<0,001). Как было показано в исследовании GUSTO-1, у пациентов, пролеченных альтеплазой с ошибками лечения, смертность была выше, чем у пациентов, получавших лечение альтеплазой в правильно выбранной дозе (12,5 против 5,9%; p<0,001). Интересно, что при дозировании ланотеплазы в соответствии с массой тела такой взаимосвязи не наблюдалось. Процент развития внутричерепных кровоизлияний также был достоверно выше у пациентов, получавших лечение альтеплазой с ошибками в нем (1,4 по сравнению с 0,6% при правильно выбранной дозе альтеплазы). При введении ретеплазы – препарата для двукратного болюсного введения – частота ошибок лечения также была ниже; в исследовании только 1% пациентов не получил полную дозу по сравнению с 4% для альтеплазы (p=0,03).
Таким образом, данные этих нескольких крупных исследований продемонстрировали, что болюсная фибринолитическая терапия может снизить частоту ошибок лечения, которые могут ассоциироваться с увеличением как смертности, так и процента развития внутричерепных кровоизлияний.
Вспомогательное лечение прямыми ингибиторами тромбина
Тромбин
Тромбин играет ведущую роль в развитии артериального тромбоза. Он превращает фибриноген в фибрин на заключительной стадии общего механизма образования тромба, является мощным стимулом для агрегации тромбоцитов и активирует фактор XIII, который приводит к перекрестному связыванию фибрина и стабилизации фибринового тромба. Молекулы тромбина встраиваются в коронарный тромб и могут образовывать очаг ретромбоза, то есть вызывать реокклюзию, или реинфарктирование, после проведения лизиса тромба с помощью фибринолитика.
Гепарин
Гепарин не способен в значительной степени ингибировать связанный с тромбом тромбин из-за недоступности последнего, однако он является важным вспомогательным препаратом для поддержания открытого состояния коронарной артерии, с окклюзией которой был связан ИМ после лечения производными t-PA (тенектеплаза, альтеплаза и ретеплаза). В исследованиях TIMI-10B и ASSENT-2, а позднее – в TIMI-9 и GUSTO-2 был сделан важный вывод: более низкие дозы гепарина ассоциируются с меньшим процентом развития внутричерепных кровоизлияний и значительных кровотечений. Проведенный обзор всех крупных исследований по тромболизису и результаты исследований TIMI и InTIME-2 подтвердили, что более низкие дозы гепарина ассоциируются с уменьшением процента развития внутричерепных кровоизлияний. На основании накопленных данных с 1999 г. в руководствах Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации сердца по ведению больных с острым ИМ рекомендуются новые, более низкие дозы гепарина: болюсное введение 60 ЕД/кг (до 4000 ЕД) и начальное внутривенно-капельное введение 12 ЕД/кг/ч (до 1000 ЕД/ч).
В клинических иследованиях, в ходе которых применялся нефракционированный гепарин, использовался универсальный терапевтический диапазон активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) – обычно от 50 до 70 независимо от чувствительности используемого в отдельном медицинском учреждении реактива тромбопластина. Было показано, что этот реактив может иметь существенные различия в чувствительности, подобно различиям в чувствительности у реактивов для определения протромбинового времени. Введение универсального терапевтического диапазона АЧТВ, не соответствующего используемому в данном медицинском учреждении реактиву, вероятно, приводит к постоянным ошибкам в дозировании гепарина.
Прямые ингибиторы тромбина
Прямые ингибиторы тромбина подавляют все основные эффекты тромбина, включая образование фибрина, активацию тромбоцитов и аутокаталитическую реакцию. В ходе многочисленных исследований была проведена оценка прямых ингибиторов тромбина в сочетании с фибринолитической терапией. Прототипным препаратом этой группы является гирудин, содержащий 65 аминокислотных остатков, – полипептид, вырабатываемый медицинскими пиявками Hirudo medicinalis. Гирудин является мощным селективным ингибитором тромбина, сопоставимым по силе действия с гепарином. Потенциальные преимущества гирудина перед гепарином заключаютя в том, что он способен ингибировать связанный с тромбом тромбин, не ингибируется активированными тромбоцитами, ему не требуется кофактор.
Значительного улучшения клинических исходов при применении прямых ингибиторов тромбина в качестве вспомогательных препаратов для проведения фибринолитической терапии при остром ИМ выявлено не было. Проведенная оценка прямого ингибитора тромбина бивалирудина, который в качестве вспомогательного средства при лечении стрептокиназой сравнивали с гепарином в ходе исследования Hirulog Early Reperfusion/Occlusion, не позволила рекомендовать его в качестве адъювантной антикоагулянтной терапии при фибринолизе.
Вспомогательная терапия с помощью блокаторов GP IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов
Антагонисты GP IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов продемонстрировали свою эффективность и безопасность, а также снижение количества осложнений чрескожных вмешательств на коронарных сосудах и смертельных исходов от всех причин или ИМ у пациентов, поступивших с ОКС без подъема сегмента ST. Успешное применение этих препаратов у данной группы пациентов инициировало проведение нескольких исследований по комбинированию блокаторов GP IIb/IIIa-рецепторов с фибринолитической терапией. Первоначальные исследования проводились с применением полных доз обоих препаратов. Во всех этих исследованиях было показано одинаковое улучшение ангиографических или ЭКГ-показателей реперфузии, однако при применении комбинированной терапии возник риск развития кровотечений. Позднее сообщалось о данных двух исследований, в которых использовалась комбинация абциксимаба (блокатор GP IIb/IIIa-рецепторов, представляющий моноклональные антитела к этим рецепторам), с половинной дозой фибринолитика. Ожидалось, что эти исследования продемонстрируют возможность более быстрого достижения реперфузии, а также улучшения реперфузии миокарда, определяемой по данным ЭКГ, чем при проведении только одного фибринолизиса. В нескольких аналогичных дозо-поисковых исследованиях проводилось изучение применения фибринолиза с использованием более низких доз фибринолитика в сочетании с ингибиторами GP IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов. Однако на сегодня результаты многих проведенных исследований не нашли своего отображения в рекомендациях по лечению ИМ с подъемом сегмента ST.
Таким образом, для предоставления достаточных доказательств снижения смертности без увеличения риска развития внутричерепных кровоизлияний необходимо проведение более крупных исследований с различными комбинациями антитромботических препаратов.
На сегодня доработаны и утверждены рекомедации ESC и ACC/AHA (2007) по ведению больных с ИМ с подъемом сегмента ST. Закончены и проанализированы исследования CREATE, ExTRACT-TIMI-25, OASIS-6, CLARITY-TIMI-28, COMMIT/CCS-2 и др., открывающие новые перспективы организации работы и возможность использования комбинации антитромбоцитарных препаратов, низкомолекулярных гепаринов или селективных ингибиторов Ха-фактора в комплексной тромболитической терапии ИМ.
Ассоциации кардиологов Украины еще предстоит выработать рекомендации по стратегии и тактике ранней реперфузии. При этом в части проведения фибринолитической, антитромбоцитарной и антикоагулянтной сопутствующей терапии у больных ИМ отечественные рекомендации, по всей вероятности, будут несколько отличаться от руководств ESC и ACC/AHA, что связано с более низким уровнем возможностей украинских лечебных учреждений.
Общеизвестно, что интервенционные вмешательства (ангиопластика и стентирование) до настоящего времени остаются малодоступными методами для населения как в крупных и небольших городах, так и в сельской местности. В связи с этим актуальным вопросом остается внедрение в клиниках и профильных отделениях тромболитической терапии.
Данный протокол обсуждался Рабочей группой Ассоциации кардиолдогов Украины на НПК «Современные аспекты диагностики и лечения ОКС» которая состоялась 30 мая в г. Киеве.
Сегодня мы предлагаем Вашему вниманию возможность обсудить проект Протокола внедрения тромболизиса, разработанный при участии ведущих ученых-кардиологов Украины на сайтах Ассоциации кардиологов Украины:
www.ukrkardio.org, www.strazhesko.org.ua, а также «Медицинской газеты «Здоровье Украины»:
www.health-ua.com.
Свои замечания и предложения Вы можете присылать по адресу: «Медицинская газета «Здоровье Украины», ул. Урицкого, 45, офис 707, г. Киев, 03035
Проект ПРОТОКОЛА ПРОВЕДЕНИЯ ТРОМБОЛИЗИСА
Аспирин нужно назначать как можно раньше после выявления симптомов инфаркта миокарда и продолжать прием длительно. Рекомендуемая начальная доза для перорального приема составляет 150-325 мг в день (разжевать), поддерживающая доза 75-150 мг. Если пациент не способен глотать, начальная доза 100-250 мг может быть введена внутривенно. Клопидогрель может быть назначен всем больным в дозе 300 мг с поддерживающей дозой 75 мг/день.
Гепарин в/в необходимо назначать как можно раньше после подтверждения диагноза острого инфаркта миокарда и продолжать введение в течение 48 часов, на основании расчета массы тела, под контролем АЧТВ (50-75 с либо в 2,0-2,5 раза выше исходного).
Стрептокиназа – 1,5 млн МЕ (в 100,0 мл физ. р-ра) в/в кап в течение 60 мин
Схема болюсного введения тенектеплазы в первые 6 час Схема введения альтеплазы.
Адъювантная гепаринотерапия при применении тромболитической терапии в течение 48 ч.
КАРТА СТАЦИОНАРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА БОЛЬНЫМ (до выписки)
Информированное согласие пациента на проведение тромболитической терапии