27 березня, 2015
Применение Элоксатина (оксалиплатина) в адъювантной терапии колоректального рака (КРР) и терапии метастатического КРР
В настоящее время комплексное лечение больных колоректальным раком (КРР) направлено на полное излечение, профилактику отдаленных метастазов, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов.
22-23 мая в г. Киеве состоялась научно-практическая конференция «Перспективы лечения колоректального рака», в ходе которой ведущие отечественные и зарубежные специалисты обсуждали различные подходы к терапии КРР.
Профессор Института онкологии им. Н.Н. Петрова (г. Санкт-Петербург, Россия) Владимир Михайлович Моисеенко в докладе «Адъювантная терапия больных раком ободочной кишки» сообщил о современных подходах к пониманию процесса метастазирования и новых направлениях в адъювантном лечении данной категории больных.
– При обсуждении адъювантного медикаментозного лечения больных раком толстой кишки (РТК) всегда возникает множество вопросов, один из которых: нужна ли адъювантная химиотерапия больным РТК, в частности раком ободочной кишки?
Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо иметь правильное представление о процессе метастазирования. Ушла в прошлое теория Вирхова, согласно которой опухолевые клетки из первичной опухоли распространялись поэтапно в лимфоузлы I и II уровня с последующим попаданием в кровоток. На сегодня доказано, что процесс лимфогенного и гематогенного метастазирования происходит одновременно. Толчком для начала процесса метастазирования являются приобретение опухолью метастатического фенотипа и запуск процесса опухолевого ангиогенеза.
Согласно современным данным, формирование сосудистой системы опухоли начинается уже при наличии 100 опухолевых клеток; они продуцируют цитокины, которые действуют на эндотелий близлежащих нормальных сосудов, стимулируя рост новых капилляров для кровоснабжения опухоли. Таким образом создается принципиальная возможность попадания опухолевых клеток в кровоток и достижения органов-мишеней.
Несмотря на активное изучение, на сегодня в процессе метастазирования остается много неясных моментов. Предположительно, при попадании в кровоток опухолевые клетки достигают многих органов. Однако некие сигналы из микроокружения, способствующие их интенсивному росту, опухолевые клетки получают в печени и костной системе, где часто локализуются метастазы.
Если исходить из того, что продолжительность безрецидивного послеоперационного периода определяется биологическими особенностями опухоли, например временем появления и скоростью роста микрометастазов, то утверждение о возникновении системной диссеминации к моменту клинической манифестации опухолевого процесса является правильным. Эта позиция имеет и клиническое подтверждение: у 30% пациентов с раком ободочной кишки наблюдаются диссеминированные формы рака, у 50% – отдаленные метастазы, и только 20% больных не имеют метастазов. Таким образом, местное регионарное лечение должно быть дополнено системной терапией с целью воздействия на метастазы. В связи с этим возникает вопрос: какими могут быть результаты воздействия на метастазы?
На этот вопрос имеется несколько вариантов ответов:
– опухолевые клетки уничтожаются поэтапно, после каждого цикла адъювантной терапии;
– на определенном этапе в связи с развитием резистентности к проводимому лечению возможно лишь увеличение безрецидивной выживаемости, но не полное излечение;
– метастазы изначально резистентны к противоопухолевой терапии и продолжают прогрессировать в процессе лечения.
Следующий важный вопрос, требующий от врача однозначного решения: кому проводить адъювантную терапию? К сожалению, абсолютные признаки наличия у онкологических больных отдаленных метастазов на сегодня не определены.
Косвенные признаки наличия метастазов:
– первичная опухоль больших размеров (Т4), вызывающая осложнения (непроходимость или перфорацию кишечника);
– наличие метастазов в регионарных лимфоузлах (N+);
– четыре и более пораженных лимфоузлов;
– низкая дифференцировка, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов;
– предоперационный уровень раково-эмбрионального антигена
≥5,0 нг/мл;
– молекулярные особенности клеток в краях резекции (микросателлитная нестабильность, потеря гетерозиготности в хромосоме 18q).
С целью обнаружения или исключения наличия метастазов очень большое прогностическое значение имеют исследования лимфатических узлов. По данным анализа выживаемости 35 787 больных РТК (Т3N0М0), при исследовании 1-7 лимфоузлов пятилетняя выживаемость составляет 69%, 12 лимфоузлов – 78%, более 12 – 85% (R.S. Swanson et al., 2003). Таким образом, исследование 12 лимфоузлов у пациентов с РТК позволяет улучшить диагностику в плане определения стадии заболевания. Несмотря на важность такого исследования, не требующего дополнительных материальных затрат, сегодня необходимое количество лимфоузлов исследуется менее чем у 50% пациентов.
Какие режимы химиотерапии имеют преимущества в адъювантном лечении?
В крупном международном рандомизированном исследовании III фазы MOSAIC (148 центров в 20 странах, 2246 пациентов) сравнивали эффективность часто используемого режима de Gramont на основе 5-фторурацила и лейковорина с режимом, в котором эта схема дополнялась препаратом Элоксатин (оксалиплатин), – FOLFOX4. Лечение проводилось в течение 6 месяцев (12 циклов с интервалом в две недели). Согласно последнему (6-летнему) обновленному анализу исследования MOSAIC применение режима FOLFOX4 увеличивало показатель пятилетней безрецидивной выживаемости у больных РТК III ст. на 22%. Также было отмечено 20% снижение риска смерти у этих пациентов. Специфическим осложнением применения оксалиплатина была сенсорная полинейропатия, не сопровождавшаяся нарушением двигательной функции. Это осложнение является обратимым. Во всей выборке частота персистирующей сенсорной нейропатии 3 степени через 12 и 18 мес после завершения исследования составила 1,1 и 0,5% соответственно. В обеих терапевтических группах смертность была низкой и сопоставимой. Следует подчеркнуть, что показатель смертности в данном исследовании 0,5% (включая летальные исходы от любых причин в течение 1 мес после окончания терапии) – один из самых низких показателей, зарегистрированных в исследованиях по изучению адъювантной химиотерапии, при этом медиана количества циклов FOLFOX4 была равна 11 при запланированных 12 циклах. Это иллюстрирует благоприятный профиль безопасности режима FOLFOX.
Результаты MOSAIC были подтверждены в американском рандомизированном исследовании III фазы NSABP с участием почти 2500 пациентов с РТК II и III ст. Пациенты были рандомизированы в группы, одна из которых получала 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 + кальция фолинат 500 мг/м2 внутривенно болюсно (режим LV5FU2). В другой группе использовался режим FLOX (с добавлением к стандартному режиму оксалиплатина). Исследование NSABP также показало достоверное увеличение безрецидивной выживаемости у пациентов с РТК III ст., получавших оксалиплатин в комбинации со стандартной терапией.
На основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы:
– стандартным элементом лечения пациентов с РТК III ст. должна быть адъювантная химиотерапия в течение 6 мес;
– включение в схему лечения препарата Элоксатин (оксалиплатин) на 22% повышает показатели безрецидивной выживаемости, а значит, значительно увеличивает шансы на выздоровление пациентов;
– целесообразность проведения адъювантной терапии в случае отсутствия метастазов в регионарных лимфоузлах определяется индивидуально;
– в настоящее время не решен вопрос о преимуществах адъювантной химиотерапии в лечении РТК II ст., однако наличие факторов риска (Т4) служит показателем для ее проведения.
Профессор Бернар Нордлингер (Госпиталь им. Амбруаза Паре, г. Париж, Франция)
представил данные международного рандомизированного исследования, в котором оценивали влияние периоперационной химиотерапии на безрецидивную выживаемость пациентов с КРР и резектабельными метастазами в печени.
– В исследовании принимали участие 364 пациента с гистологически верифицированным КРР, имеющие до 4 потенциально резектабельных метастазов в печени. Исследование проводилось в 78 центрах на трех континентах. Организаторами выступили Шведское общество рака, британские исследователи рака, Французская национальная лига против рака, Национальный институт рака в США и компания «санофи-авентис». Было установлено, что проведение химиотерапии с Элоксатином (оксалиплатином) приводит к увеличению трехлетней выживаемости без прогрессирования на 9,2%, что дает основания считать периоперационную химиотерапию новым стандартом в лечении, в то время как до сих пор таким стандартом выступало лишь хирургическое вмешательство.
Только 5% пациентов, которым проводилась периоперационная химиотерапия, в результате хирургического вмешательства не была проведена резекция метастазов, тогда как среди больных, не получавших химиотерапию, этот показатель составил 11%. Это позволяет сделать вывод, что периоперационная химиотерапия, целью которой является в первую очередь задержка прогрессирования болезни, также минимизирует риск неоправданного хирургического вмешательства.
Пациентов рандомизировали для проведения хирургического лечения или комбинированной хирургической и периоперационной химиотерапии в режиме FOLFOX4.
Химиотерапия включала лейковорин в дозе 200 мг/м2 в сутки с последующим болюсным введением 5-фторурацила по 400 мг/м2 в сутки и 22-часовую инфузию 5-фторурацила по 600 мг/м2 в сут на первый и второй день, а также оксалиплатин 85 мг/м2 в первый день.
Исследование выявило, что показатель трехлетней выживаемости без прогрессирования у выборочно взятых пациентов, получавших периоперационную химиотерапию, был на 7,3% выше, чем у пациентов только с хирургическим лечением (35,4 против 28,1%, р=0,058).
Когда с помощью анализа ограничили только тех пациентов, которые соответствовали критериям включения в исследование, преимущество больных с проведенной химиотерапией в трехлетней выживаемости без прогрессирования возросло до 8,1% абсолютного улучшения (36,2 против 28,1%, р=0,041).
Дальнейшее ограничение выбора пациентов до 303, которые действительно достигли увеличения резектабельности, показало 9,2% улучшения показателя трехлетней выживаемости без прогрессирования (42,4% против 33,2%, р=0,025).
Однако послеоперационные осложнения встречались в группе химиотерапии чаще, чем среди пациентов, которым было выполнено только хирургическое вмешательство (25 против 16%, р=0,04), что повышает показатели риска у пациентов с более чем 4 метастазами в печени. Дальнейшие исследования будут направлены на апробацию более интенсивных схем химиотерапии или их комбинацию.
Таким образом, это исследование подтверждает, что включение химиотерапии на основе Элоксатина (оксалиплатина) в программу лечения пациентов с печеночными метастазами значительно повышает шансы на успешную операцию и увеличивает трехлетнюю выживаемость без прогрессирования. Это значит, что дальнейшее улучшение результатов лечения этих пациентов невозможно без эффективного сотрудничества хирургов и химиотерапевтов.
О значении комбинированного лечения метастатического КРР и роли оксалиплатина рассказала
доктор медицинских наук, профессор Елена Александровна Колесник (Национальный институт рака, г. Киев).
– На сегодня, несмотря на совершенствование методов диагностики, более трети всех случаев КРР выявляется в запущенных стадиях заболевания с регионарным или отдаленным метастазированием опухолевого процесса. В таких случаях наиболее эффективным является комбинированное лечение с использованием хирургического и химиотерапевтических методов. Лечение включает использование неоадъювантной и адъювантной химиотерапии с целью повышения резектабельности метастазов в печени и снижения количества рецидивов после операции.
Анализ мировой литературы демонстрирует возрастающий интерес к проблеме лечения больных метастатическим КРР. Циторедуктивные операции при КРР, кроме удаления первичной опухоли, предполагают хирургическое удаление метастазов КРР в печени, легких, яичниках и т. д. с последующей химиотерапией. Пятилетняя выживаемость в таких случаях достигает 40-60%, что обусловлено совершенствованием хирургической техники, успехами анестезиологии и реанимации, появлением мощных антибактериальных препаратов, а также достижениями химиотерапии и разработкой новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств.
Если оценивать общую выживаемость больных КРР IV ст. за последние годы, то наблюдается явный прогресс в плане ее увеличения. Принципиальным представляется то обстоятельство, что при последовательном применении двух наиболее активных современных режимов паллиативной химиотерапии – FOLFOX и FOLFIRI – медиана общей выживаемости больных составляет около 20 мес. Этот показатель существенно превышает медиану выживаемости пациентов, получавших химиотерапию по поводу метастатического КРР до 1998 г. без применения этих схем, составлявшую, по данным метаанализа CRCCG, всего 11,7 мес.
В результате проведенных исследований установлено, что режим FOLFOX (с включением оксалиплатина) позволяет достигнуть объективного эффекта и увеличить безрецидивный период в 40-60% случаев. Данный режим характеризуется удовлетворительным профилем токсичности, что позволяет использовать его в лечении больных метастатическим КРР после циторедуктивных операций и в качестве неоадъювантной химиотерапии. Как показывает мировой опыт, включение в схемы лечения оксалиплатина оптимизирует результаты лечения больных КРР III ст. Сегодня режим FOLFOX является наиболее эффективным для адъювантной терапии данной категории больных.
Подготовила Наталья Очеретяная