Применение цетуксимаба в комбинированном лечении метастатического колоректального рака

Выживаемость пациентов с опухолевыми заболеваниями во многом зависит от тактики и подходов комбинированной терапии. В настоящее время одним из наиболее перспективных аспектов комбинированного лечения опухолевой патологии является таргетная (прицельная) терапия, воздействующая на ключевые звенья патогенетической цепи неопластического процесса. Перспективам и возможностям таргетной терапии были посвящены многочисленные доклады, прозвучавшие в ходе научно-практической конференции с международным участием «Перспективы лечения колоректального рака», состоявшейся 22-23 мая в г. Киеве.

Доклад доктора медицинских наук, профессора Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН (г. Москва) Веры Андреевны Горбуновой был посвящен новым достижениям в медикаментозном лечении метастатического колоректального рака (МКРР), в частности перспективам применения цетуксимаба (Эрбитукс, «Мерк КГаА», Германия).
– В исследованиях по колоректальному раку с использованием цетуксимаба – химерного моноклонального антитела, ингибитора рецептора эпидермального фактора роста опухоли (EGFR) – изучались несколько линий противоопухолевой терапии, предполагающих использование цетуксимаба в сочетании с различными схемами химиотерапии.
В частности, в исследовании BOND в третьей линии терапии цетуксимаб в сочетании с цитостатическим препаратом иринотекан показал достоверное улучшение результатов лечения колоректального рака. В этой же линии терапии изучение эффективности цетуксимаба по сравнению с наиболее эффективными видами симптоматического лечения (BSC) показало достоверное улучшение медианы выживаемости при использовании цетуксимаба у пациентов с МКРР.
Преимущества комбинированной терапии с добавлением цетуксимаба к лечению на основе иринотекана доказаны в исследованиях EPIC, MABEL, LABEL, в которых эта комбинация была использована во второй линии терапии. Одним из важных моментов указанных исследований стал вывод о возможности достижения объективного эффекта при сочетанном применении цетуксимаба и иринотекана в условиях возникшей резистентности к иринотекану.
В дальнейшем исследования II и III фаз с использованием препарата Эрбитукс в различных комбинациях в первой линии терапии МКРР продемонстрировали хорошие результаты, связанные с общим лечебным эффектом, стабилизацией опухолевого процесса и контролем роста опухоли. Так, сочетание Эрбитукса со стандартной комбинированной терапией (5-фторурацил + лейковорин + иринотекан) обеспечило контроль роста опухоли в 95% случаев. Такой же уровень контроля наблюдался и при комбинировании Эрбитукса с режимом FOLFOX-4.
Исследования продемонстрировали благоприятный профиль безопасности препарата Эрбитукс. При добавлении его к различным режимам химиотерапии наиболее частыми побочными эффектами были достаточно хорошо контролирующиеся диарея и акнеподобная кожная сыпь. 
В многоцентровом исследовании III фазы CRYSTAL с включением Эрбитукса в первую линию терапии с режимом FOLFIRI было рандомизировано 1217 пациентов. Главным оценочным параметром исследования была выживаемость без прогрессирования, второстепенными – общая выживаемость, общая эффективность, качество жизни пациентов и переносимость.
Выживаемость без прогрессирования была достоверно лучшей при терапии с добавлением Эрбитукса по сравнению со стандартным режимом без него (8,9 против 8 мес соответственно). При использовании схемы с Эрбитуксом выживаемость больных на протяжении года составила 34%, при применении только химиотерапии – 23%. Объективный эффект был более значителен в группе пациентов, принимавших Эрбитукс (46,9 против 38,7% в группе стандартной терапии).
Представляют интерес результаты анализа, проведенного в подгруппе, включавшей 122 пациента с изолированным метастатическим поражением печени. В результате у пациентов, принимавших Эрбитукс, общая выживаемость без прогрессирования составила 11,4 мес, в группе контроля – 9,2 мес. В этой же подгруппе особенно показательным был объективный эффект, составивший 57,4%. Эти данные открывают большие перспективы в плане комбинированного лечения пациентов с изолированным метастатическим поражением печени, включающего хирургическую и химиотерапевтическую терапию. Результаты исследований показывают, что у пациентов с МКРР и изолированным поражением печени включение Эрбитукса в схему медикаментозного лечения значительно увеличивает возможность проведения радикальной операции. 
В ходе третьей фазы исследования, включавшей пациентов с нерезектабельными неизолированными метастазами печени, также продемонстрированы хорошие результаты комбинированной терапии с добавлением Эрбитукса. В результате медикаментозного лечения радикальная резекция печени стала возможной у каждого четвертого пациента, что является прогностически благоприятным фактором.
Таким образом, результаты исследования CRYSTAL позволяют сделать следующие выводы:
– добавление цетуксимаба к режиму FOLFIRI в первой линии противоопухолевой терапии при МКРР достоверно повышает выживаемость без прогрессирования и снижает риск прогрессирования опухолевого процесса по сравнению с использованием только схемы FOLFIRI;
– комбинированное лечение с включением цетуксимаба ассоциируется с достоверным увеличением ответа на лечение (47% в группе Эрбитукс/FOLFIRI и 39% в группе только FOLFIRI; р=0,0038);
– применение цетуксимаба ассоциируется с трехкратным увеличением частоты радикальных резекций при исходно нерезектабельном состоянии (р=0,0034);
– частота и выраженность нейтропении и фебрильной нейтропении при приеме цетуксимаба сопоставима с таковой при режиме FOLFIRI;
– при изолированном метастатическом поражении печени выживаемость без прогрессирования пациентов, принимавших Эрбитукс, была выше, чем во всей популяции (11,4 мес в группе, получавшей Эрбитукс, и 9,2 мес в контрольной группе);
– выраженность кожной токсичности в группе приема цетуксимаба в исследовании CRYSTAL была в пределах ожидаемой.
В исследовании II фазы OPUS изучались эффекты лечения МКРР в группах больных, получавших в первой линии терапии режим FOLFOX с добавлением Эрбитукса, и без него. Главным оценочным параметром исследования был максимально подтвержденный общий эффект после 20 нед лечения. В качестве второстепенных критериев оценивались выживаемость без прогрессирования, частота последующих радикальных резекций, общая выживаемость, возможность контроля опухолевого процесса, продолжительность ремиссии и безопасность.
Результаты исследования показали более высокий подтвержденный общий эффект терапии с добавлением Эрбитукса (45,6 против 35,7%) и значимый контроль роста опухоли (85,2%), включая стабилизацию процесса.
У всех пациентов из группы Эрбитукса ответ на терапию отмечен в 49,0% случаев (36,8% в группе стандартной терапии). У пациентов со статусом (0-1 балл по шкале ECOG) и изолированным поражением печени были получены еще более высокие результаты: ответ на терапию с добавлением Эрбитукса наблюдался у 54,0% пациентов (36,8% в группе стандартной терапии). 
Следует отметить, что все исследования, в которых Эрбитукс был включен в первую линию терапии МКРР, подтвердили увеличение возможностей медикаментозного лечения этой патологии. При этом абсолютный прирост частоты объективного эффекта колебался в пределах 8-12%, а относительный прирост достигал 50%, что можно расценивать как значительное повышение эффективности лечения МКРР.
В настоящее время проходит несколько исследований III фазы, изучающих эффективность Эрбитукса в различных терапевтических комбинациях. Так, в исследовании COIN Эрбитукс применяется в сочетании с оксалиплатином и 5-фторурацилом; в NORDIC VII – в комбинации с режимом FLOX; в CAIRO-II – со схемой XELOX + бевацизумаб. Общие данные о переносимости Эрбитукса в этих испытаниях вполне благоприятны и позволяют продолжать изучение его применения.
Говоря о лечении МКРР, нельзя не остановиться на прогностических факторах, в частности на кожной токсической реакции. В специальном исследовании BOND групповой анализ продемонстрировал корреляцию степени выраженности кожной реакции с эффективностью лечения Эрбитуксом и иринотеканом. Общий эффект в группе пациентов, получавших Эрбитукс + иринотекан, составлял 6% при отсутствии кожных реакций и 34% при наличии выраженных кожных реакций (≥2 степени). В группе монотерапии Эрбитуксом общий эффект у пациентов без проявлений кожных реакций составлял 5%, у больных с их наличием – 20%. Данная корреляция подтверждена во всех клинических исследованиях.
В исследовании EVEREST изучалась эффективность эскалации доз цетуксимаба с целью усиления эффекта лечения больных МКРР с незначительными кожными реакциями при стандартном режиме введения препарата. Дизайн исследования был достаточно сложным. Начальная еженедельная доза Эрбитукса составляла 400 мг/м², в дальнейшем – 250 мг/м² в комбинации со 180 мг/м² иринотекана, вводившегося один раз в две недели.
Оценка степени выраженности кожных реакций осуществлялась на 22-й день. При выраженной кожной сыпи (≥1 степени) пациенты продолжали получать стандартное лечение в связи с наметившейся эффективностью лечения. Среди пациентов, у которых кожные реакции отсутствовали или были минимальными, проводилась рандомизация в две группы, одна из которых продолжала получать стандартную терапию, а в другой доза Эрбитукса увеличивалась до 500 мг/м².
Результаты исследования показали достоверное увеличение эффективности противоопухолевого лечения в группе с эскалацией дозы Эрбитукса: объективный эффект был достигнут в 30% случаев (13% в группе, продолжавшей получать стандартную терапию). Таким образом, EVEREST – первое проспективное исследование, в ходе которого была показана возможность повышения эффективности лечения МКРР Эрбитуксом с помощью эскалации дозы препарата до 500 мг/м².
В настоящее время наиболее перспективным направлением в увеличении прогностических возможностей является поиск молекулярных маркеров с целью индивидуализации специфической противоопухолевой терапии. В исследованиях не подтвердилось прогностическое значение гиперэкспрессии EGFR для ингибиторов EGFR. В связи с этим сегодня усилия ученых направлены на изучение различных генных мутаций, в том числе онкогена K-ras.
Экспериментальные исследования показали отрицательное влияние мутации гена K-ras на возможность блокады EGFR. При анализе 30 пациентов с МКРР наблюдались достоверно меньшая эффективность противоопухолевого лечения, а также снижение выживаемости при наличии мутировавшего K-ras (до 7 мес против 16 у пациентов без мутации K-ras). Эти данные свидетельствуют о возможности прогнозирования эффективности Эрбитукса как ингибитора EGFR с помощью изучения мутаций гена K-ras. 
Положение о том, что K-ras является биомаркером для ингибиторов EGFR, подтверждают и результаты шести исследований, изучавших эффективность различных ингибиторов EGFR, в том числе и цетуксимаба. В каждом из этих исследований показано значительное увеличение эффективности лечения у пациентов без мутаций K-ras.
Исследование EVEREST имело еще одно ответвление, изучавшее белок эпирегулин, влияющий на лиганды, связывающие EGFR. Результаты исследования подтвердили прогностическое значение эпирегулина в отношении эффективности лечения Эрбитуксом в комбинации с иринотеканом.
На основании всего вышеизложенного можно сделать ряд выводов:
– Эрбитукс улучшает эффективность лечения МКРР в сочетании со всеми существующими схемами медикаментозной терапии этой патологии; для пациентов с изолированным метастатическим поражением печени данное утверждение имеет принципиальное значение в плане увеличения возможностей операционного вмешательства и кардинального улучшения прогноза;
– Эрбитукс открывает перспективы для большинства пациентов с МКРР в отношении получения длительной стабилизации опухолевого процесса;
– прогностическим фактором эффективности Эрбитукса являются ген K-ras и некоторые белки, изучение которых в настоящее время продолжается;
– хорошая переносимость Эрбитукса и возможность контроля его основных побочных эффектов (диареи и кожных реакций) доказаны во многих клинических исследованиях.

Подготовила Наталья Очеретяная