Значение гипергомоцистеинемии и возможности ее коррекции в акушерской практике

27.03.2015

В последнее время на страницах медицинских изданий и научно-практических форумах широко обсуждается связь повышения уровня эндогенной аминокислоты гомоцистеина в плазме крови с риском развития сердечно-сосудистых и других заболеваний, а некоторые коллективы исследователей вплотную занялись изучением перспектив терапевтического влияния на данный фактор риска. В рамках ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (14-18 апреля, г. Москва) эта относительно новая тема нашла отражение в докладах ведущих ученых-клиницистов разных специальностей. 
Доктор медицинских наук, профессор Людмила Анатольевна Озолиня (кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ, г. Москва) в своем выступлении охарактеризовала влияние гипергомоцистеинемии на исходы беременности у женщин с акушерской патологией, а также поделилась собственным опытом медикаментозной коррекции этого состояния.

Л.А. Озолиня– Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. Он синтезируется эндогенно из незаменимой аминокислоты метионина и, в свою очередь, может превращаться либо в цистатионин, который в дальнейшем используется для синтеза цистеина, либо в метионин. В процессах метаболизма гомоцистеина участвуют четыре фермента: метионинсинтаза, цистатионсинтаза, метилтрансфераза и метилентетрагидрофолатредуктаза. Кофакторами этих ферментов являются фолиевая кислота и витамины группы В. При нарушении работы одной или нескольких ферментных систем (например, вследствие гиповитаминоза В12) избыток гомоцистеина накапливается сначала в клетках, а затем в межклеточном пространстве, откуда поступает в плазму крови. Основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов.
Последствия гипергомоцистеинемии (ГГЦ) достаточно серьезны для организма:
· системная эндотелиальная дисфункция (в том числе нарушение синтеза и обмена эндотелийрелаксирующего фактора – оксида азота NO);
· оксидативный стресс;
· активация агрегации тромбоцитов;
· гиперкоагуляция (вследствие снижения активности гепарина, тромбомодулина и повышения активности тромбоксана А2);
· нарушение процессов метилирования (одно из звеньев канцерогенеза и тератогенеза). 
ГГЦ всерьез рассматривается как компонент патогенеза атеросклероза, умственной отсталости при синдроме Дауна, сенильной деменции.
Физиологическое содержание гомоцистеина в плазме составляет 8-10 мкг/л, а о тенденции к ГГЦ принято говорить, когда концентрация гомоцистеина достигает 10-15 мкг/л. Далее следует такая градация ГГЦ:
· легкая степень – 15-30 мкг/л;
· средняя – 30-50 мкг/л;
· тяжелая – свыше 50 мкг/л.
По данным некоторых авторов, ГГЦ легкой и средней степени встречается в популяции с частотой 5-7%, в то время как тяжелое нарушение метаболизма гомоцистеина наблюдается достаточно редко и в большинстве случаев несовместимо с жизнью.
Установлено, что при беременности уровень гомоцистеина снижается на границе І и ІІ триместров, и это расценивается как приспособительная реакция, которая позволяет оптимизировать плацентарное кровообращение. 
Возможные акушерские осложнения ГГЦ включают:
· гестозы;
· невынашивание беременности (прерывание в первой половине срока);
· плацентарную недостаточность с тяжелыми последствиями – хронической гипоксией плода и его гипотрофией;
· преждевременную отслойку плаценты вследствие тромбоза ее сосудов;
· пороки развития эмбриона и плода (дефекты спинномозговой трубки, пороки сердца, нарушения формирования нижних конечностей, лицевого отдела черепа). 
С целью изучения закономерностей частоты и выраженности ГГЦ у пациенток с той или иной акушерской патологией, а также оценки эффективности патогенетически обоснованных способов медикаментозной коррекции этого состояния на клинической базе нашей кафедры было выполнено исследование, в котором приняли участие 210 беременных в возрасте 18-38 лет. Они составили следующие группы: пациентки с начавшимся самопроизвольным абортом (60); с гестозом (60); с синдромом задержки роста плода (СЗРП) (60); 30 беременных без акушерской патологии (контрольная группа). 
Все пациентки подвергались клинико-лабораторному обследованию, которое включало определение уровней гомоцистеина в плазме крови по методике жидкостной хроматографии под высоким давлением с последующей электрохимической детекцией по методике L.A. Smolin, J.A. Shneider (1988) в модификации профессора В.С. Ефимова (2001). Кроме того, с целью верификации патологии свертывающей системы крови пациентки дополнительно обследовались на наличие мутации гена, кодирующего синтез фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т), гена V фактора свертывания крови (Лейденовская мутация), а также гена ІІ фактора свертывания – протромбина (G20210A). 
Частота выявления ГГЦ среди 210 обследованных пациенток оказалась самой высокой в группе с невынашиванием беременности – 55%; на втором месте были пациенки с СЗРП – 46%; меньше всего ГГЦ была представлена в группе гестозов – 21%. 
Мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (в основном в гетерозиготном состоянии) была обнаружена у 26,6% пациенток с начавшимся абортом, у 18% – с гестозом и у 29,5% беременных с СЗРП. Интересно, что эта мутация, способная приводить к ГГЦ, также была выявлена у 10% женщин группы контроля, что подтверждает гипотезу о недостаточности только генетической предрасположенности для развития этого состояния. Очевидно, в развитии ГГЦ и ее последствий определенную роль играет подверженность факторам риска, к которым следует отнести:
· пищевой рацион с недостаточным потреблением фолатов (продукты растительного происхождения, особенно цитрусовые и капуста брокколи) и с избытком метионина (мясные и молочные продукты);
· курение;
· злоупотребление кофе (больше 2 чашек в день) и алкоголем;
· длительный прием некоторых лекарственных препаратов (противосудорожных, гормональных контрацептивов, противоопухолевых средств, в частности метотрексата);
· заболевания желудочно-кишечного тракта и почек, при которых нарушается выведение гомоцистеина из организма. 
Мутации, приводящие к нарушениям гемостаза, были выявлены в исследуемой выборке с небольшой частотой: у 5% пациенток с невынашиванием беременности, у 4,5% с гестозом и у 5,5% беременных с СЗРП. В контрольной группе Лейденовская и протромбиновая мутации обнаружены не были. 
При анализе гемостазиологических параметров у беременных с подтвержденной ГГЦ отмечена четкая тенденция к гиперкоагуляции и тромбозу. Показатели агрегации тромбоцитов во всех трех группах пациенток с акушерской патологией на фоне ГГЦ были достоверно более высокими, чем в группе контроля. Плазменная концентрация фибриногена у них, наоборот, была заниженной по сравнению с контролем, что свидетельствует о задействовании фибриногена в процессах внутрисосудистого тромбообразования. Кроме того, у беременных с ГГЦ и акушерской патологией в сравнении с контролем был несколько подавлен фибринолиз и достоверно снижен показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). 
Средние концентрации гомоцистеина у пациенток с акушерской патологией значительно превышали физиологические: 34,3 мкг/л в группе невынашивания беременности; 27,7 мкг/л – с гестозами; 23,5 мкг/л у беременных с СЗРП. В контрольной группе этот показатель составил 8,6 мкг/л. 
При сравнении по признаку генетических аномалий оказалось, что уровень гомоцистеина был достоверно выше у пациенток с выявленной мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы, чем у женщин без генетической предрасположенности к ГГЦ, но с наличием фенотипа этого состояния, что согласуется с данными литературы. 
С учетом полученной специфики клинико-лабораторных показателей для коррекции ГГЦ в нашем исследовании применялись следующие подходы:
· назначение антикоагулянтной терапии низкомолекулярными гепаринами у пациенток с синдромом гиперкоагуляции (с этой целью применялся фраксипарин в дозе 0,3-0,4 мл подкожно 2 раза в сутки; известно, что фраксипарин не проникает через гематоплацентарный барьер и безопасен для плода);
· неспецифическая профилактика усугубления ГГЦ и ее последствий (диета, богатая предшественниками коферментов метаболизма гомоцистеина – фолатами и витаминами группы В, лечебная физкультура, направленная на предупреждение тромбозов);
· высокодозовая витаминотерапия: фолиевая кислота в дозе 3-5 мг/сут (максимальная суточная доза у пациентов с ГГЦ составляет 15 мг), витамин В6 в виде внутримышечных инъекций 1 мл 5% раствора в течение первых 2 нед, витамин В12 по 1 мл (200 мкг) внутримышечно через день в течение 2 нед. По прошествии 2-недельного периода пациенток переводили на пероральный прием комбинированных витаминных препаратов до окончания беременности. 
Повторные лабораторные анализы, выполненные через 2 и 4 нед от начала терапии, выявили тенденцию к нормализации уровней гомоцистеина в плазме крови пациенток с исходной ГГЦ. К окончанию месячного периода наблюдения физиологическую концентрацию гомоцистеина имели 75% пациенток. У пациенток без генетической предрасположенности к ГГЦ (приобретенная ГГЦ) лечение было более эффективным – под влиянием назначенной терапии уровень гомоцистеина у них уменьшился почти в 2 раза. В то же время у женщин с мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы при исходно более тяжелой ГГЦ удавалось достичь незначительного снижения уровней гомоцистеина, поэтому к окончанию периода наблюдения в этой подгруппе у большинства пациенток продолжала определяться среднетяжелая ГГЦ.
У 101 пациентки с ГГЦ зарегистрированы следующие исходы беременности:
· срочные роды – 60% случаев;
· преждевременные – 25%;
· самопроизвольный аборт – 15%.
У 60% пациенток родоразрешение осуществлялось через естественные родовые пути, в остальных случаях прибегали к кесаревому сечению. Большинство новорожденных появились на свет в удовлетворительном состоянии, с оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов (82%). Оценку 9-10 баллов в первые 5 мин жизни получил всего 1% новорожденных. Состояние легкой или тяжелой асфиксии развилось у 17% детей (5-6 баллов по шкале Апгар – 13%, 0-4 балла – 4%), из них два случая завершились антенатальной, и два – ранней неонатальной гибелью плода. Масса новорожденных в 45% случаев составила менее 3000 г, а у 15% детей – менее 2500 г, что подтверждает первоначальное предположение о высокой частоте плацентарной недостаточности и гипотрофии плода у беременных с ГГЦ. 
Проведенное исследование позволяет сделать несколько общих выводов:
· скрининговое определение уровня гомоцистеина на ранних сроках беременности целесообразно проводить у всех пациенток с акушерской патологией в анамнезе, а также у беременных с отягощенной наследственностью (сердечно-сосудистые катастрофы у близких родственников, особенно в раннем возрасте);
· выявленная во время беременности ГГЦ является поводом для более глубокого обследования с оценкой состояния гемостаза, а также для коррекции данного состояния; 
· значение своевременно назначенной патогенетической терапии при ГГЦ (назначение антикоагулянтных средств при гиперкоагуляции и витаминотерапии) заключается в снижении частоты невынашивания беременности на ранних сроках, а также уменьшении вероятности развития акушерских осложнений в виде гестозов, пороков развития плода, его гипоксии, гипотрофии, преждевременной отслойки плаценты. 
Анализ данных литературы дает возможность предположить, что в более отдаленном периоде медикаментозная коррекция ГГЦ должна обеспечить дополнительные клинические эффекты:
· профилактику атеросклероза и его последствий (ишемической болезни сердца, мозгового инсульта, тромбозов периферических артерий);
· снижение риска канцерогенеза (рака молочной железы, шейки матки, легких, поджелудочной железы, колоректального рака, острого лейкоза).
Подходы к ведению пациенток с ГГЦ в акушерско-гинекологической практике нуждаются в дальнейшем совершенствовании; результаты нашего исследования демонстрируют, что даже на фоне проводимой патогенетически обоснованной коррекции ГГЦ частота неблагоприятных исходов беременности остается высокой.

Подготовил Дмитрий Молчанов

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....