27 березня, 2015
Значение гипергомоцистеинемии и возможности ее коррекции в акушерской практике
В последнее время на страницах медицинских изданий и научно-практических форумах широко обсуждается связь повышения уровня эндогенной аминокислоты гомоцистеина в плазме крови с риском развития сердечно-сосудистых
и других заболеваний, а некоторые коллективы исследователей вплотную занялись изучением перспектив терапевтического влияния на данный фактор риска. В рамках ХV Российского национального конгресса «Человек
и лекарство» (14-18 апреля, г. Москва) эта относительно новая тема нашла отражение в докладах ведущих
ученых-клиницистов разных специальностей.
Доктор медицинских наук, профессор Людмила Анатольевна Озолиня (кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ, г. Москва) в своем выступлении охарактеризовала влияние гипергомоцистеинемии на исходы беременности у женщин с акушерской патологией, а также поделилась собственным опытом медикаментозной коррекции этого состояния.
– Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. Он синтезируется эндогенно из незаменимой аминокислоты метионина и, в свою очередь, может превращаться либо в цистатионин, который в дальнейшем используется для синтеза цистеина, либо в метионин. В процессах метаболизма гомоцистеина участвуют четыре фермента: метионинсинтаза, цистатионсинтаза, метилтрансфераза и метилентетрагидрофолатредуктаза. Кофакторами этих ферментов являются фолиевая кислота и витамины группы В. При нарушении работы одной или нескольких ферментных систем (например, вследствие гиповитаминоза В12) избыток гомоцистеина накапливается сначала в клетках, а затем в межклеточном пространстве, откуда поступает в плазму крови. Основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов.
Последствия гипергомоцистеинемии (ГГЦ) достаточно серьезны для организма:
· системная эндотелиальная дисфункция (в том числе нарушение синтеза и обмена эндотелийрелаксирующего фактора – оксида азота NO);
· оксидативный стресс;
· активация агрегации тромбоцитов;
· гиперкоагуляция (вследствие снижения активности гепарина, тромбомодулина и повышения активности тромбоксана А2);
· нарушение процессов метилирования (одно из звеньев канцерогенеза и тератогенеза).
ГГЦ всерьез рассматривается как компонент патогенеза атеросклероза, умственной отсталости при синдроме Дауна, сенильной деменции.
Физиологическое содержание гомоцистеина в плазме составляет 8-10 мкг/л, а о тенденции к ГГЦ принято говорить, когда концентрация гомоцистеина достигает 10-15 мкг/л. Далее следует такая градация ГГЦ:
· легкая степень – 15-30 мкг/л;
· средняя – 30-50 мкг/л;
· тяжелая – свыше 50 мкг/л.
По данным некоторых авторов, ГГЦ легкой и средней степени встречается в популяции с частотой 5-7%, в то время как тяжелое нарушение метаболизма гомоцистеина наблюдается достаточно редко и в большинстве случаев несовместимо с жизнью.
Установлено, что при беременности уровень гомоцистеина снижается на границе І и ІІ триместров, и это расценивается как приспособительная реакция, которая позволяет оптимизировать плацентарное кровообращение.
Возможные акушерские осложнения ГГЦ включают:
· гестозы;
· невынашивание беременности (прерывание в первой половине срока);
· плацентарную недостаточность с тяжелыми последствиями – хронической гипоксией плода и его гипотрофией;
· преждевременную отслойку плаценты вследствие тромбоза ее сосудов;
· пороки развития эмбриона и плода (дефекты спинномозговой трубки, пороки сердца, нарушения формирования нижних конечностей, лицевого отдела черепа).
С целью изучения закономерностей частоты и выраженности ГГЦ у пациенток с той или иной акушерской патологией, а также оценки эффективности патогенетически обоснованных способов медикаментозной коррекции этого состояния на клинической базе нашей кафедры было выполнено исследование, в котором приняли участие 210 беременных в возрасте 18-38 лет. Они составили следующие группы: пациентки с начавшимся самопроизвольным абортом (60); с гестозом (60); с синдромом задержки роста плода (СЗРП) (60); 30 беременных без акушерской патологии (контрольная группа).
Все пациентки подвергались клинико-лабораторному обследованию, которое включало определение уровней гомоцистеина в плазме крови по методике жидкостной хроматографии под высоким давлением с последующей электрохимической детекцией по методике L.A. Smolin, J.A. Shneider (1988) в модификации профессора В.С. Ефимова (2001). Кроме того, с целью верификации патологии свертывающей системы крови пациентки дополнительно обследовались на наличие мутации гена, кодирующего синтез фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т), гена V фактора свертывания крови (Лейденовская мутация), а также гена ІІ фактора свертывания – протромбина (G20210A).
Частота выявления ГГЦ среди 210 обследованных пациенток оказалась самой высокой в группе с невынашиванием беременности – 55%; на втором месте были пациенки с СЗРП – 46%; меньше всего ГГЦ была представлена в группе гестозов – 21%.
Мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (в основном в гетерозиготном состоянии) была обнаружена у 26,6% пациенток с начавшимся абортом, у 18% – с гестозом и у 29,5% беременных с СЗРП. Интересно, что эта мутация, способная приводить к ГГЦ, также была выявлена у 10% женщин группы контроля, что подтверждает гипотезу о недостаточности только генетической предрасположенности для развития этого состояния. Очевидно, в развитии ГГЦ и ее последствий определенную роль играет подверженность факторам риска, к которым следует отнести:
· пищевой рацион с недостаточным потреблением фолатов (продукты растительного происхождения, особенно цитрусовые и капуста брокколи) и с избытком метионина (мясные и молочные продукты);
· курение;
· злоупотребление кофе (больше 2 чашек в день) и алкоголем;
· длительный прием некоторых лекарственных препаратов (противосудорожных, гормональных контрацептивов, противоопухолевых средств, в частности метотрексата);
· заболевания желудочно-кишечного тракта и почек, при которых нарушается выведение гомоцистеина из организма.
Мутации, приводящие к нарушениям гемостаза, были выявлены в исследуемой выборке с небольшой частотой: у 5% пациенток с невынашиванием беременности, у 4,5% с гестозом и у 5,5% беременных с СЗРП. В контрольной группе Лейденовская и протромбиновая мутации обнаружены не были.
При анализе гемостазиологических параметров у беременных с подтвержденной ГГЦ отмечена четкая тенденция к гиперкоагуляции и тромбозу. Показатели агрегации тромбоцитов во всех трех группах пациенток с акушерской патологией на фоне ГГЦ были достоверно более высокими, чем в группе контроля. Плазменная концентрация фибриногена у них, наоборот, была заниженной по сравнению с контролем, что свидетельствует о задействовании фибриногена в процессах внутрисосудистого тромбообразования. Кроме того, у беременных с ГГЦ и акушерской патологией в сравнении с контролем был несколько подавлен фибринолиз и достоверно снижен показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).
Средние концентрации гомоцистеина у пациенток с акушерской патологией значительно превышали физиологические: 34,3 мкг/л в группе невынашивания беременности; 27,7 мкг/л – с гестозами; 23,5 мкг/л у беременных с СЗРП. В контрольной группе этот показатель составил 8,6 мкг/л.
При сравнении по признаку генетических аномалий оказалось, что уровень гомоцистеина был достоверно выше у пациенток с выявленной мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы, чем у женщин без генетической предрасположенности к ГГЦ, но с наличием фенотипа этого состояния, что согласуется с данными литературы.
С учетом полученной специфики клинико-лабораторных показателей для коррекции ГГЦ в нашем исследовании применялись следующие подходы:
· назначение антикоагулянтной терапии низкомолекулярными гепаринами у пациенток с синдромом гиперкоагуляции (с этой целью применялся фраксипарин в дозе 0,3-0,4 мл подкожно 2 раза в сутки; известно, что фраксипарин не проникает через гематоплацентарный барьер и безопасен для плода);
· неспецифическая профилактика усугубления ГГЦ и ее последствий (диета, богатая предшественниками коферментов метаболизма гомоцистеина – фолатами и витаминами группы В, лечебная физкультура, направленная на предупреждение тромбозов);
· высокодозовая витаминотерапия: фолиевая кислота в дозе 3-5 мг/сут (максимальная суточная доза у пациентов с ГГЦ составляет 15 мг), витамин В6 в виде внутримышечных инъекций 1 мл 5% раствора в течение первых 2 нед, витамин В12
по 1 мл (200 мкг) внутримышечно через день в течение 2 нед. По прошествии 2-недельного периода пациенток переводили на пероральный прием комбинированных витаминных препаратов до окончания беременности.
Повторные лабораторные анализы, выполненные через 2 и 4 нед от начала терапии, выявили тенденцию к нормализации уровней гомоцистеина в плазме крови пациенток с исходной ГГЦ. К окончанию месячного периода наблюдения физиологическую концентрацию гомоцистеина имели 75% пациенток. У пациенток без генетической предрасположенности к ГГЦ (приобретенная ГГЦ) лечение было более эффективным – под влиянием назначенной терапии уровень гомоцистеина у них уменьшился почти в 2 раза. В то же время у женщин с мутацией гена метилентетрагидрофолатредуктазы при исходно более тяжелой ГГЦ удавалось достичь незначительного снижения уровней гомоцистеина, поэтому к окончанию периода наблюдения в этой подгруппе у большинства пациенток продолжала определяться среднетяжелая ГГЦ.
У 101 пациентки с ГГЦ зарегистрированы следующие исходы беременности:
· срочные роды – 60% случаев;
· преждевременные – 25%;
· самопроизвольный аборт – 15%.
У 60% пациенток родоразрешение осуществлялось через естественные родовые пути, в остальных случаях прибегали к кесаревому сечению. Большинство новорожденных появились на свет в удовлетворительном состоянии, с оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов (82%). Оценку 9-10 баллов в первые 5 мин жизни получил всего 1% новорожденных. Состояние легкой или тяжелой асфиксии развилось у 17% детей (5-6 баллов по шкале Апгар – 13%, 0-4 балла – 4%), из них два случая завершились антенатальной, и два – ранней неонатальной гибелью плода. Масса новорожденных в 45% случаев составила менее 3000 г, а у 15% детей – менее 2500 г, что подтверждает первоначальное предположение о высокой частоте плацентарной недостаточности и гипотрофии плода у беременных с ГГЦ.
Проведенное исследование позволяет сделать несколько общих выводов:
· скрининговое определение уровня гомоцистеина на ранних сроках беременности целесообразно проводить у всех пациенток с акушерской патологией в анамнезе, а также у беременных с отягощенной наследственностью (сердечно-сосудистые катастрофы у близких родственников, особенно в раннем возрасте);
· выявленная во время беременности ГГЦ является поводом для более глубокого обследования с оценкой состояния гемостаза, а также для коррекции данного состояния;
· значение своевременно назначенной патогенетической терапии при ГГЦ (назначение антикоагулянтных средств при гиперкоагуляции и витаминотерапии) заключается в снижении частоты невынашивания беременности на ранних сроках, а также уменьшении вероятности развития акушерских осложнений в виде гестозов, пороков развития плода, его гипоксии, гипотрофии, преждевременной отслойки плаценты.
Анализ данных литературы дает возможность предположить, что в более отдаленном периоде медикаментозная коррекция ГГЦ должна обеспечить дополнительные клинические эффекты:
· профилактику атеросклероза и его последствий (ишемической болезни сердца, мозгового инсульта, тромбозов периферических артерий);
· снижение риска канцерогенеза (рака молочной железы, шейки матки, легких, поджелудочной железы, колоректального рака, острого лейкоза).
Подходы к ведению пациенток с ГГЦ в акушерско-гинекологической практике нуждаются в дальнейшем совершенствовании; результаты нашего исследования демонстрируют, что даже на фоне проводимой патогенетически обоснованной коррекции ГГЦ частота неблагоприятных исходов беременности остается высокой.
Подготовил Дмитрий Молчанов