27 березня, 2015
Внебольничные инфекции дыхательных путей
Уважаемые читатели, мы продолжаем знакомить вас с книгой А.И. Синопальникова и Р.С. Козлова «Внебольничные инфекции дыхательных путей», которая вышла в 2007 г. в Москве. Это руководство на современном уровне рассматривает вопросы диагностики и лечения внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей, а также представляет рекомендации по целесообразному применению и рациональному выбору антимикробной химиотерапии для врачей общей практики, терапевтов, других специалистов, заинтересованных в вопросах лечения этой патологии.
Продолжение. Начало в №№ 1-9
Глава 6. Макролиды и кетолиды
Мидекамицин
Структура
Мидекамицин относится к природным 16-членным макролидам. Продуцируется Streptomyces mycarofaciens. Структурной особенностью мидекамицина является замена в 9-м положении 16-членного макролидического кольца ацетоксигруппы и углеводного остатка в 4-м положении.
Особенности спектра активности
По спектру антимикробной активности мидекамицин и мидекамицина ацетат не имеют принципиальных отличий от эритромицина. Действуют на грамположительные кокки (Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и др.), активны против некоторых штаммов S. aureus, устойчивых к эритромицину. Мидекамицин может быть более активен, нежели спирамицин или джозамицин, в отношении S. pyogenes. Неактивен в отношении Н. influenzae.
Как и другие макролиды, мидекамицин и мидекамицина ацетат активны против внутриклеточных патогенов. По активности в отношении С. trachomatis, M. pneumoniae и Legionella spp. практически не отличаются от эритромицина, но по активности против С. pneumoniae уступают ему [1, 9].
Фармакокинетика
Мидекамицин довольно быстро всасывается в ЖКТ. При приеме внутрь в дозе 0,6 г пиковая концентрация в сыворотке достигает через 1 ч, составляя 0,8 мг/л. При приеме 1-1,2 г
Cmax достигается через 1-2 ч и равна 1,27-1,9 мг/л. Мидекамицина ацетат быстрее, чем мидекамицин, и практически полностью всасывается в ЖКТ. Пища не влияет на скорость и полноту абсорбции при приеме таблеток, но может замедлить всасывание суспензии. Сmax достигается через 40-60 мин, составляя 1,3-3 мг/л. Связывание мидекамицина ацетата с белками плазмы составляет около 47% и не зависит от дозы.
Мидекамицин не создает высоких тканевых концентраций в организме. Наибольшие уровни, примерно равные сывороточным, определяются в бронхиальном секрете. Мидекамицина ацетат быстро диффундирует в экстраваскулярное пространство, создавая в отличие от природного мидекамицина терапевтические концентрации во многих тканях и средах. Наиболее высокие уровни, в несколько раз превышающие концентрации в сыворотке, создаются в миндалинах, легких, бронхиальном секрете, слизистой носа. Мидекамицина ацетат экскретируется в грудное молоко. Подвергается интенсивному метаболизму в печени, а некоторые из метаболитов обладают микробиологической активностью. Главным путем выведения мидекамицина, мидекамицина ацетата и их метаболитов из организма является билиарная экскреция, с мочой экскретируется менее 10%. Препараты имеют короткий период полувыведения – 0,6-1,5 ч, который может увеличиваться у пациентов, страдающих циррозом печени [1, 9].
Данные клинических исследований
Мидекамицин при 10-дневном приеме обладает высокой клинической эффективностью (96%) при стрептококковых тонзиллофарингитах у больных в возрасте от 11 мес до 66 лет (эрадикация возбудителя составляет 87%). В рандомизированном исследовании сравнивались эффективность и безопасность диритромицина (0,5 г 1 раз в сутки) и мидекамицина ацетата (0,6 г 2 раза в сутки) при БГСА-фарингите. В «группе диритромицина» клиническая эффективность составила 100% (оценка была проведена у всех 30 пациентов этой группы). В «группе мидекамицина ацетата» эффективность терапии оценивалась у 28 из 30 (93,3%) пролеченных пациентов и также составила 100%. Бактериологическая эффективность в «группе диритромицина» и «мидекамицина ацетата» была 96,7 и 92,9% соответственно. Статистически значимых различий по клинической и бактериологической эффективности, а также по количеству зарегистрированных НЯ отмечено не было.
В многоцентровом рандомизированном исследовании сравнивалась терапия диритромицином в течение 5 дней и мидекамицином в течение 7 дней у пациентов с острым бронхитом и обострением ХОБЛ. В исследование было включено 174 пациента, 87 из которых были в «группе диритромицина» (0,5 г 1 раз в сутки) и 87 – в «группе мидекамицина» (0,6 г 2 раза в сутки). Клинический ответ был получен у 72 из 80 пациентов первой группы (90%) и у 74 из 83 пациентов второй (89,2%). Статистически достоверных различий по клинической эффективности и переносимости отмечено не было.
У пациентов с ВП клиническая эффективность мидекамицина ацетата (0,2 г 3 раза в сутки) сравнивалась с таковой рокситромицина (0,15 г 2 раза в сутки) в двойном слепом рандомизированном исследовании. Группы составили 204 больных, а продолжительность терапии была равна 14 дням. Клиническая эффективность составила 81,4% для рокситромицина и 70% для мидекамицина. По бактериологической эффективности препараты были сравнимы между собой. По частоте НЯ статистически значимых различий также не отмечалось – 4,3% в «группе рокситромицина» и 4% в «группе мидекамицина». При сравнении бензилпенициллина (500 000 ЕД внутримышечно 6 раз в сутки) и мидекамицина (0,4 г 3 раза в сутки) высокие показатели клинической эффективности отмечены в обеих группах [1, 9].
Профиль безопасности
Как мидекамицин, так и мидекамицина ацетат обладают хорошей переносимостью. В редких случаях могут отмечаться диспептические расстройства, проявляющиеся болями в животе, анорексией, тошнотой, рвотой, диареей. У некоторых больных отмечаются изменения активности трансаминаз печени и аллергические реакции в виде сыпей. НЯ со стороны ЖКТ при применении этих антибиотиков отмечаются в 2 раза реже, чем при применении эритромицина. Это связано с тем, что мидекамицин, являясь 16-членным макролидом, не влияет в отличие от 14-членных препаратов на моторику ЖКТ. При сочетании с теофиллином, карбамазепином или циклоспорином могут повышаться концентрации этих препаратов в крови [1, 9].
Спирамицин
Структура
Получен в 1954 г. из гриба Streptomyces ambofaciens и состоит из трех близких по химической структуре соединений: спирамицин I-III, главным из которых является спирамицин I. В его основе лежит 16-членное лактонное кольцо с тремя углеводными остатками: форозамин, микаминоза и микароза.
Особенности спектра активности
Активен в отношении S. pyogenes и S. pneumoniae, включая некоторые штаммы, устойчивые к 14- и 15-членным макролидам. Активнее эритромицина против пенициллинорезистентных «зеленящих» стрептококков. По активности в отношении S. aureus несколько уступает эритромицину. Слабее, чем эритромицин, действует на М. catarrhalis. Неактивен в отношении Н. influenzae. Спирамицин активен в отношении Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. В отношении М. pneumoniae МПК90 спирамицина составляет менее 0,015 мг/л, в отношении М. hominis – 32-64 мг/л и более [1, 10].
Фармакокинетика
В сравнении с эритромицином более стабилен в кислой среде и не подвергается разрушающему действию соляной кислоты в желудке. Биодоступность спирамицина варьирует от 10 до 60%, на нее не оказывает влияния прием пищи. Сmax достигается в среднем через 3-4 ч: при приеме 1 г она составляет 0,39-1,38 мг/л, а при приеме 2 г – 0,89-3,38 мг/л. При приеме одной дозы в 1 г ПФК составляет 10,8 мг
х ч/л. При внутривенном введении 0,5 г пиковая концентрация в конце инфузии составляет около 2,14 мг/л. У пожилых людей после медленной инфузии 0,5 г спирамицина ПФК в 2,5 раза выше с увеличением периода полувыведения до 9,8 ч.
Спирамицин всего на 15% связывается с белками плазмы, причем это связывание является непрочным. Основным экскретирующим органом является печень. Выведение осуществляется преимущественно через билиарную систему; с мочой экскретируется около 5-15% спирамицина. При приеме внутрь в дозе 1 г период полувыведения составляет около 5 ч, при приеме 2 г – около 6 ч, при приеме 3 г – 8 ч. При внутривенном введении период полувыведения в зависимости от дозы может составлять от 5 до 14 ч. При нарушении функции почек период полувыведения спирамицина не увеличивается и изменения доз не требуется. При заболеваниях печени возможно замедление его элиминации, в связи с чем дозу необходимо снижать [1, 10].
Данные клинических исследований
Спирамицин при лечении пациентов с БГСА-фарингитами не уступает по клинической эффективности, которая составляет более 90%, эритромицину. В одном из исследований клиническая эффективность спирамицина, составившая 100%, оказалась выше, чем у феноксиметилпенициллина. Однако, по некоторым данным, уровень бактериологической эффективности может быть ниже при сравнении с пенициллинами.
Клиническая эффективность спирамицина у больных острым бактериальным риносинуситом несколько ниже – 73-75%. По выраженности клинического эффекта спирамицин не уступает доксициклину и поэтому может рассматриваться как альтернатива последнему.
При сопоставлении клинической эффективности спирамицина и доксициклина у пациентов с обострением ХОБЛ и ВП существенных различий между антибиотиками не выявлено. Эффективность в обеих группах составила около 80%. В другом исследовании эффективность спирамицина у пожилых больных с такой же патологией оценивалась в сравнении с эритромицином. Выраженность клинического эффекта спирамицина в этом случае оказалась достоверно больше – 76,3 против 63,4% у эритромицина. При ВП, по данным несравнительного исследования спирамицина в 8 клиниках России, эффективность оказалась высокой как при применении внутрь в дозе 3 млн ME 2 раза в день (при среднетяжелых формах инфекции) – 95%, так и при использовании в виде ступенчатой схемы (при тяжелом течении): сначала внутривенно в дозе 1,5 млн ME каждые 8 ч, после стабилизации состояния внутрь – 90%. Общая эффективность препарата, по данным многоцентрового исследования, составила более 90%. Спирамицин обладает высокой эффективностью и при ВП, вызванных атипичными возбудителями, включая L. pneumophila [1, 10].
Профиль безопасности
Спирамицин является одним из наиболее безопасных макролидов. Не обладает прокинетической активностью и сравнительно редко вызывает НЯ со стороны ЖКТ, которые имеют, как правило, слабый и временный характер. Иногда наблюдаются парестезии и гипостезии конечностей и периоральной области, онемение кончика языка и пальцев рук, причем чаще у женщин. В некоторых случаях может наблюдаться слабая транзиторная неспецифическая эритема. Истинно аллергические реакции на спирамицин в виде сыпей, васкулитов, эозинофилии, тромбоцитопении возникают очень редко. Описаны случаи развития холестатического гепатита, связанного с приемом спирамицина, и умеренного повышения активности трансаминаз. Вероятность повреждения печени при использовании спирамицина крайне низка, что связано с наличием 16-членного лактонного кольца, которое в отличие от препаратов на основе 14-членного лактонного кольца не метаболизируется до нитрозоалкановых форм, оказывающих гепатотоксическое действие. Спирамицин в значительно меньшей степени, нежели другие макролиды, метаболизируется в печени, в связи с чем он не взаимодействует с системой цитохрома Р450 и не влияет на метаболизм других препаратов. Следует отметить, что спирамицин – один из немногих антибиотиков, разрешенных к применению при беременности [1, 10].
Джозамицин
Структура
Джозамицин является природным 16-членным макролидом, который продуцируется Streptomyces narbonensis var. josamyceticus.
Особенности спектра активности
Не имеет принципиальных отличий от эритромицина. Активен против стафилококков, стрептококков, включая некоторые резистентные к эритромицину штаммы S. pneumoniae и S. pyogenes. Может быть активен против некоторых эритромициноустойчивых штаммов S. aureus и коагулазонегативных стафилококков. К джозамицину чувствительны М. catarrhalis, легионеллы. Не действует на Н. influenzae, представителей семейства Enterobacteriaceae. В отношении С. pneumoniae и М. pneumoniae джозамицин не имеет преимуществ перед эритромицином [1, 5].
Фармакокинетика
Джозамицин хорошо всасывается в ЖКТ и после приема внутрь Сmax (от 0,6 до 3,8 мг/л) достигается через 1 ч. Более высокую биодоступность имеет джозамицина пропионат. Пища несколько снижает всасывание, но биодоступность при этом может увеличиваться. Связывание джозамицина с белками плазмы не превышает 15%. Создает высокие концентрации в миндалинах, аденоидах, отделяемом придаточных пазух носа, легочной ткани, простате. Однако низкие уровни препарата наблюдаются в мокроте, бронхиальном аспирате, костях, внутриглазной жидкости, деснах. Как и другие макролиды, способен хорошо проникать внутрь клеток – наиболее выраженная аккумуляция отмечается в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах и моноцитах, где его уровни в 20 раз превышают концентрации во внеклеточном пространстве. Джозамицин метаболизируется в печени, а экскреция осуществляется преимущественно через билиарную систему. Менее 20% активного препарата обнаруживается в моче. Период полувыведения джозамицина из организма составляет в среднем 1-1,5 ч, у пожилых может возрастать до 3,5 ч, значительное увеличение периода полувыведения отмечается при циррозе печени [1, 5].
Данные клинических исследований
Отмечен клинический эффект джозамицина у детей старшего возраста с БГСА-фарингитами при пятидневном приеме. В то же время имеются сообщения, что после лечения тонзиллофарингита джозамицином рецидивы наблюдаются чаше, чем после лечения феноксиметилпенициллином.
В многоцентровом рандомизированном исследовании больных с обострением ХОБЛ установлено, что по клинической эффективности джозамицин, назначаемый в дозе 0,75 г 2 раза в сутки в течение 12 дней, не уступает рокситромицину и кларитромицину.
При применении в дозе 1 г 2 раза в сутки у пациентов с ВП джозамицин как по клинической, так и по бактериологической эффективности не уступает кларитромицину. У детей с ВП джозамицин, применяемый 7-дневным курсом в дозе 50 мг/кг 3 раза в сутки, по уровню эффекта существенно не отличается от азитромицина. Имеются данные об эффективности джозамицина у небольшого числа пациентов с легионеллезной инфекцией [1, 5].
Профиль безопасности
Переносится несколько лучше, чем эритромицин. Согласно результатам контролируемых исследований, частота развития НЯ, в основном со стороны ЖКТ, при использовании джозамицина составляет 8-13%. В отличие от эритромицина не стимулирует моторику кишечника. Описаны случаи развития гипотензии. В меньшей степени, чем эритромицин и кларитромицин, ингибирует микросомальную систему цитохрома Р450 и не вызывает клинически значимых изменений концентрации теофиллина в крови при одновременном назначении. Однако при сочетании с карбамазепином или циклоспорином возможно значительное замедление их элиминации, что требует тщательного мониторирования сывороточных концентраций данных препаратов [1, 5].
Кетолиды
Кетолиды являются новым классом антибиотиков, который структурно можно отнести к семейству макролидов/линкозамидов/стрептограминов. Первым представителем данного класса был телитромицин, разработанный компанией Hoechst Marion Roussel (сейчас Sanofi-Aventis). Исследования препарата начались еще в 1998 г. Телитромицин был одобрен Европейской комиссией в июле 2001 г. и FDA в апреле 2004 г. В настоящее время показаниями к его применению являются ВП легкой или средней степени тяжести, обострение ХОБЛ, острый бактериальный риносинусит и тонзиллофарингит [1, 11].
Структура
Являются полусинтетическим производным эритромицина, полученным путем замены в молекуле последнего кладинозы кетогруппой и добавлением уретанового кольца. Кроме того, в 6-й позиции произведено метилирование атома углерода для получения большей кислотоустойчивости.
Механизм действия
Как и макролиды, кетолиды реализуют антибактериальное действие за счет взаимодействия с рибосомами бактериальной клетки и ингибирования синтеза протеинов. Мишень связывания у данных классов одна и та же – 23S рРНК, однако уникальная структура телитромицина обеспечивает более прочное связывание с доменом II 23S рРНК, что обеспечивает активность препарата в отношении MLSB-резистентных штаммов. Телитромицин также дополнительно взаимодействует с нуклеотидом А752 бактериальной рибосомы, что, скорее всего, обусловливает его активность (табл. 16) в отношении некоторых макролидорезистентных штаммов [1, 11].
Фармакокинетика
В отличие от эритромицина телитромицин является кислотоустойчивым соединением. Быстро абсорбируется при приеме внутрь с последующим распределением в большинстве тканей и органов, а также фагоцитах в течение 2-3 ч после приема. Биодоступность >90%. В связи с высокими концентрациями в фагоцитах он активно транспортируется в очаг воспаления. Его концентрации в тканях значительно превышают таковые в плазме. Показатель Сmax при приеме препарата 1 раз в сутки в течение 7 дней составляет 2,27±0,71 мг/л, что выше МПК90 для всех возбудителей респираторных болезней. Метаболизируется преимущественно в печени, в меньшей степени экскретируется с мочой (около 30% выводится в неизмененном виде), а основным путем выведения являются желчевыводящие пути. Период полувыведения составляет 10 ч [1, 11].
Данные клинических исследований
Результаты 16 клинических исследований, в которых участвовали 5817 пациентов, показали высокую клиническую и бактериологическую эффективность телитромицина при инфекциях дыхательных путей. При лечении пациентов с ВП, обострением ХОБЛ и острым бактериальным риносинуситом телитромицин был одинаково эффективен с терапией сравнения, в качестве которой выступали амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, тровафлоксацин, цефуроксим аксетил. Препарат продемонстрировал высокую активность в отношении типичных респираторных патогенов, включая пенициллино- и эритромицинорезистентные штаммы пневмококка. Кроме того, телитромицин был эффективен при лечении пациентов с респираторными инфекциями, вызванными атипичными и внутриклеточными возбудителями. Режим дозирования – 0,8 г 1 раз в сутки; короткие курсы в течение 5 дней признаны адекватными для терапии острого бактериального риносинусита и обострений ХОБЛ [1, 11].
Профиль безопасности
Наиболее часто НЯ имеют место со стороны ЖКТ и включают диарею, тошноту, рвоту, абдоминальные боли. Также могут отмечаться головные боли и нарушения вкуса. Реже встречаются эпизоды сердцебиения, нарушения зрения, кожная сыпь. К редким, но тяжелым НЯ на фоне терапии телитромицином относятся повреждения печени, первые 3 случая которых были отмечены в январе 2006 г., а к апрелю 2006 г. их число превысило 20 [1, 11].
Литература
1. Bryskier A., Bergogne-Berezin Е. Macrolides. In: Antibacterial and antifungal agents. BryskierA., ed. ASM-Press Washington, DC; 2005.
2. Blondeau J.M., DeCarolis E., Metzler K.L., Hansen G.T. The macrolides. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11:189-215.
3. Omura S., ed. Macrolide antibiotics. 2nd ed. Academic Press; 2002.
4. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев КВ., Кречикова О.И., Гудков И.В., Агапова Е.Д. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-II. Клин микробиол антимикроб химиотер 2006; 8(1):33-47.
5. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич; 1998.
6. Рачина С.А., Страчунский Л.С., Козлов Р.С. Кларитромицин: есть ли потенциал для клинического использования в XXI веке? Клин микробиол антимикроб химиотер 2005; 7:369-92.
8. Веселов А.В. Клинико-фармакологические аспекты практического применения рокситромицина. Фарматека 2006; 4:28-37.
9. Веселов А.В., Козлов Р.С. Азитромицин: современные аспекты клинического применения. Клин микробиол антимикроб химиотер 2006; 8:18-32.
9. Дзюблик А.Я. Мидекамицин: краткий клинико-фармакологический обзор. Клин микробиол антимикроб химиотер 2007; 9:65-71.
10. Страчунский Л.С., Веселов А.В. Спирамицин: место в современной химиотерапии (классика и современность). Клин микробиол антимикробхимиотер 2005; 7:286-97.
11. Clark J.P., Langston E. Ketolides: a new class of antibacterial agents for treatment of community-acquired respiratory tract infections in a primary care setting. Mayo Clin Proc 2003; 78:1113-24.
Продолжение следует.