27 березня, 2015

Малоизвестные, но важные клинические аспекты ХОБЛ
По материалам ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (14-18 апреля, г. Москва)

Автори:

С.Н. Авдеев, С.И. Овчаренко

«Внимание! Разыскивается опасный преступник ХОБЛ» – под таким интригующим названием в рамках третьего дня конгресса проходило заседание с участием ведущих российских пульмонологов. Почему хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) назвали преступником – понятно. По данным ВОЗ, в настоящее время ХОБЛ занимает 4-6 место в мире в структуре общей летальности от всех болезней. Но почему ХОБЛ разыскивается?
Гиподиагностика хронической бронхообструкции, ее гендерные особенности и клинические маски – так можно охарактеризовать тематику прозвучавших на заседании докладов. Предлагаем читателям ознакомиться с их содержанием более подробно.

Ранняя диагностика ХОБЛ: возможности терапевта
Доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Авдеев (НИИ пульмонологии, г. Москва) в своем выступлении рассказал о том, как врачи общей практики могут повлиять на сложившуюся ситуацию с гиподиагностикой ХОБЛ.
– Очевидно, что при глобальных масштабах проблемы ХОБЛ основные полномочия специалистов-пульмонологов должны делегироваться врачам общей практики, на плечи которых уже сейчас ложится основная нагрузка по первичному выявлению и лечению неосложненных заболеваний дыхательной системы. Для того чтобы выдержать эту нагрузку (которая продолжает нарастать), терапевты и семейные врачи наравне с пульмонологами должны уверенно владеть методиками первичного клинического обследования больных с патологией легких и дифференциальной диагностикой.
Можно ли составить портрет типичного больного ХОБЛ? Мы привыкли считать, что это курильщик с большим стажем, чаще мужчина старше 40 лет (хотя уже сегодня известно, что женщины подвержены этой патологии в не меньшей, а возможно, и в большей степени), имеющий хронический кашель с выделением мокроты по утрам, страдающий одышкой и регулярно переносящий сезонные обострения бронхита. Однако типичный больной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) – это тоже курильщик, и тоже мужчина старше 40 лет. Такие физикальные признаки, как бочкообразная грудная клетка, участие вспомогательных мышц в акте дыхания и сухие хрипы, появляются гораздо позже, чем необходимо диагностировать ХОБЛ. Одышка при физических нагрузках не является специфичной для ХОБЛ. В исследовании Pedersen и соавт. (2007) показано, что в практике терапевтов одышка встречается у 37% пациентов, причем в 53% случаев она обусловлена ХОБЛ, в 21% – ХСН, у 16% больных – ожирением, еще 10% приходятся на все остальные причины, в том числе детренированность. Такими же неспецифичными являются астенический синдром, ортопноэ, кашель с выделением мокроты.
Раннюю диагностику ХОБЛ часто затрудняют сами больные. Они считают, что кашель – это нормальное состояние курильщика. По их мнению, пока не нарушена трудовая деятельность, одышка, которая возникает только во время нагрузок, является следствием детренированности и признаком старения. Когда одышка начинает влиять на работоспособность, человек отправляется на прием к кардиологу, а с жалобами на «судороги в ногах» и «зябкость ног» – к хирургу, который обычно не утруждает себя аускультацией легких.
Какие же критерии можно выбрать в качестве скрининговых? Очевидно, первого взгляда на больного и его жалоб не достаточно для постановки диагноза, если только это не пациенты в терминальной стадии ХОБЛ – «розовые пыхтельщики» (эмфизематозная форма) и «синие одутловатики» (бронхитическая форма), хабитус которых известен врачам со студенческой скамьи. В то же время существуют достаточно специфичные физикальные признаки, которые позволяют развеять диагностические сомнения уже при первом осмотре больного. Признак Campbell – укорочение внегрудного отдела трахеи (в норме расстояние между нижней границей щитовидного хряща и верхней границей рукоятки грудины в конце фазы выдоха составляет не менее 4 см) – четко ассоциируется с легочной гиперинфляцией при ХОБЛ. В помощь терапевту и признак Hoover: легочная гиперинфляция изменяет геометрию диафрагмы, в результате чего уменьшается зона аппозиции (прилегания диафрагмы к нижней поверхности легких) и нижние отделы грудной клетки (не межреберные промежутки, а именно ребра) во время вдоха начинают двигаться не кнаружи, а внутрь.
Достоверно отличить обострения ХОБЛ от декомпенсированной ХСН в условиях поликлиники позволяет пульсоксиметрия – определение степени насыщения крови кислородом. Пикфлоуметр – простой прибор, который имеют у себя дома многие больные с обструктивной патологией легких. Полезно иметь его и терапевту. За две минуты с его помощью можно выявить снижение пиковой скорости выдоха у больных ХОБЛ, что гораздо реже наблюдается при ХСН. А вот, что говорит авторитетнейший пульмонолог нашего времени T.L. Petty о спирометрии: «Уже сейчас настало время, когда спирометр в практике терапевтов должен занять место, близкое к стетоскопу, сфигмоманометру и электрокардиографу». Спирометрия остается наиболее специфичным и воспроизводимым методом ранней диагностики ХОБЛ. Она позволяет выявить функциональный дефицит легких еще до развития клинической симптоматики и должна занимать центральное место в алгоритмах обследования пациентов с жалобами на одышку и факторами риска ХОБЛ в анамнезе. В то же время, по данным российских исследователей, спирометрия выполняется лишь у 26% больных ХОБЛ.
Не случайно уже несколько раз были упомянуты сравнения ХОБЛ с ХСН, их дифференциальная диагностика действительно достаточно затруднительна, а в алгоритмах лечения просматриваются интересные параллели. Показателем, определяющим тяжесть ХОБЛ, является объем форсированного выдоха – ОФВ₁, тяжесть ХСН определяет фракция выброса левого желудочка – ФВЛЖ. Цель лечения больных ХСН – предупреждение сосудистых катастроф, а ХОБЛ – профилактика обострений заболевания. И в том, и в другом случае дополнительной задачей терапевта является снижение частоты госпитализаций. Кроме того, мы имеем терапевтические средства, позволяющие влиять на патофизиологический субстрат заболеваний и достигать поставленных целей. Ингибиторы АПФ при правильном применении у больных ХСН увеличивают ФВЛЖ на 16% (Konstam и соавт., Circulation, 1992) и на такой же процент уменьшают потребность в реваскуляризации (исследование НОРЕ, 2000). Холинолитик пролонгированного действия тиотропия бромид у пациентов с ХОБЛ на 20% увеличивает ОФВ₁ (Brusasco и соавт., Thorax, 2003) и на 35% снижает риск обострений заболевания (Dusser и соавт., 2006). Уменьшить частоту госпитализаций на 20-25% при ХСН позволяет назначение сартанов (Cohn и соавт., 2001), на 40-50% при ХОБЛ – применение тиотропия бромида (R. Casaburi и соавт., 2000, 2002). Таким образом, врачи общей практики имеют в своем распоряжении практически все необходимое не только для своевременной диагностики ХОБЛ у своих пациентов, но и для базисной терапии легкой и средней тяжести форм заболевания.

С.И. Овчаренко ХОБЛ у мужчин и женщин: насколько существенны различия?
На этот вопрос ответила доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Светлана Ивановна Овчаренко.
– Официальная статистика распространенности бронхообструктивной патологии, по данным Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD), свидетельствует о том, что в некоторых странах, находящихся на разных континентах (США, Австрия, Германия, Исландия, Австралия), женщины уже обогнали по этому показателю мужчин (Мannino и Buist, Lancet, 2007). Планируемый экспертами прирост заболеваемости женщин ХОБЛ за 20 лет (с 1994 по 2015 год) – 142%. Цифра впечатляет, особенно по сравнению с прогнозом для мужчин – 43% (T.L. Feenstra и соавт., 2001). Два крупнейшие эпидемиологические исследования, посвященные проблеме ХОБЛ, – ССНS и GPS – подтвердили тот факт, что женщины имеют более высокий риск госпитализаций по причине обострений ХОБЛ, чем мужчины. По данным D.M. Mannino и соавт., показатель частоты госпитализаций у женщин с ХОБЛ в США сравнялся с таковым у мужчин уже в 1990 г., а по статистике 2000 г. женская популяция в этой стране обогнала мужскую и по летальности.
Среди основных причин такой тенденции исследователи выделяют рост курения среди женщин, притом что они изначально более чувствительны к патологическому воздействию табачного дыма. M. Saetta и соавт. еще в 2001 г. отмечали, что женщины исходно имеют более высокий уровень интерлейкина-8, чем мужчины, а курение дополнительно повышает уровень этого цитокина, что способствует активации нейтрофильного воспаления слизистой оболочки дыхательных путей. У курящих женщин быстрее развивается зависимость от никотина, и они испытывают более выраженную депрессию при абстиненции (S. Panday и соавт., 2007). Кроме того, по данным N. Anthonisen и соавт. (1994), женщины получают недостаточную поддержку мужа и других членов семьи в стремлении не возвращаться к курению, у них менее эффективна никотинзамещающая терапия и более выражены симптомы отмены, в частности увеличение массы тела, которое часто становится главным фактором невосприятия самой идеи бросить курить. Проведенный E. Prescott анализ данных исследований ССНS и GPS, в ходе которых длительно (от 7 до 16 лет) наблюдались 13897 пациенток с ХОБЛ, выявил, что на фоне курения у них быстрее, чем у мужчин, прогрессируют функциональные изменения в легких.
Существуют и определенные анатомо-физиологические отличия, которыми можно объяснить гендерные особенности течения хронической бронхообструктивной патологии. У мужчин дыхательные движения осуществляются преимущественно за счет работы диафрагмы, а у женщин – межреберных и грудных мышц, функциональный резерв которых изначально меньше. Влияние женского полового гормона эстрадиола распространяется на концентрацию в крови ацетилхолина, продукцию слизи бронхиального секрета, синтез простагландинов, плотность β₁- и β₂-рецепторов в дыхательных путях.
В 14 американских клинических центрах анализировались данные 1053 пациентов (из них 38% – женщины), подготовленных к оперативному сокращению объема легких по причине декомпенсированной эмфиземы (J. Fernando Martinez и соавт., 2007). В этой категории тяжелых больных женщины были в среднем моложе мужчин, имели более короткий анамнез ХОБЛ и меньшие значения индекса массы тела, хотя у мужчин была в большей мере выражена бронхообструкция. Женщины демонстрировали худшие результаты теста с 6-минутной ходьбой и велоэргометрии, имели более низкий показатель сатурации крови кислородом. В этом же наблюдении при сопоставлении женщин и мужчин одного возраста со сравнимыми значениями ОФВ₁, стажем курения и выраженностью эмфиземы женщины испытывали более выраженную одышку, имели более высокий модифицированный индекс BODE, чаще страдали депрессией, хуже оценивали свое самочувствие и умственную работоспособность по опроснику SF-36. По сравнению с мужчинами тяжелая ХОБЛ у женщин характеризовалась анатомически меньшими просветами дыхательных путей и более выраженным утолщением стенок бронхов мелкого калибра.
Возвращаясь к теме гиподиагностики ХОБЛ, уместно привести анализ работы 192 врачей общей практики, выполненный K.R. Chapman и соавт. в 2001 г. После опроса и физикального обследования диагноз ХОБЛ был поставлен 58% мужчин и 42% женщин, после спирометрии – 74 и 66% соответственно. Это свидетельствует о том, что спирометрия может значительно снизить риск гиподиагностики ХОБЛ у женщин, а при отсутствии спирометрии врачи с большей достоверностью диагностируют ХОБЛ у мужчин. Кроме того, без данных спирометрии женщинам с клиническими симптомами ХОБЛ с высокой вероятностью может быть поставлен ошибочный диагноз бронхиальной астмы.
Продолжая тему гендерных особенностей течения ХОБЛ, следует отметить работу R.K. Сydulka и соавт. (2005), в которой получена более высокая частота рецидивов заболевания у мужчин. Авторами выделены возможные причины такого несоответствия вышеприведенным данным:
– состояние мужчин, выписывающихся из отделений неотложной помощи, хуже, чем женщин;
– мужчины, как правило, не соблюдают предписанный врачом режим;
– они могут легче переносить симптомы и обращаются к врачу только с «серьезными проблемами».
Чего ожидают от лечения ХОБЛ сами пациенты? Именно женщины чаще жалуются на органичение повседневной активности и хотят улучшить переносимость нагрузок.
Сегодня мы можем им в этом помочь. В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании Maltais и соавт. (2005) оценивалось влияние тиотропия бромида при его добавлении к базисной терапии на длительность выполнения физической нагрузки в объеме 75% от исходно переносимой больными ХОБЛ со статической гиперинфляцией. В группу тиотропия вошло 95 пациентов, средний возраст которых составил 62,9 года, плацебо – 94 больных сравниваемого возраста, в обеих группах было по 36 женщин. Средний стаж курения составил 54,0 пачка-года в группе тиотропия и 52,4 – плацебо (при этом около половины пациентов продолжали курить на момент включения в исследование); среднее значение ОФВ₁ – 43,1 и 42,8% от должного соответственно. При достаточно неблагоприятных исходных характеристиках пациентов это исследование убедительно продемонстрировало способность тиотропия продлевать среднее время выполнения фиксированной физической нагрузки: разрыв между группами активной терапии и плацебо увеличился с 70,7 с в начале 6-недельного курса терапии (через 2 ч и 15 мин после ингаляционного введения препарата, р<0,05) до 235,6 с на момент окончания периода наблюдения (р<0,01).
В исследовании Casaburi и соавт. (2005) получено еще более впечатляющее повышение толерантности к физической нагрузке (тредмил-тест с нулевым уклоном и 80% от пиковой скорости) при сочетании терапии тиотропием с мероприятиями по легочной реабилитации больных ХОБЛ. Среднее время выполнения тредмил-теста увеличилось на 16% по сравнению с группой плацебо через 4 нед приема тиотропия и на 32% через 8 нед после присоединения реабилитационных усилий. Примечательно, что после окончания 8-недельного реабилитационного курса переносимость нагрузки в группе тиотропия продолжала расти, на 24-й неделе наблюдения разрыв между группами холинолитической терапии и плацебо составил 42%.
Другое масштабное исследование – MISTRAL, проведенное во Франции, подтвердило способность адьювантной терапии тиотропием уменьшать частоту и тяжесть обострений ХОБЛ. В него было включено 1010 больных, средний возраст которых 64,8 года (из них женщин – 22%), которые перенесли как минимум одно обострение в году, предшествующее включению в исследование. Средний ОФВ₁ у них составил 47,9% от должного. По результатам однолетнего наблюдения общее количество обострений в группе тиотропия оказалось на 35% меньшим в сравнении с плацебо, а частота тяжелых обострений снизилась в группе антихолинергической терапии на 36%.
На вопрос о гендерных различиях в эффективности базисной терапии ХОБЛ отвечают результаты исследования J. Vestbo и соавт. (2004), в котором получено схожее для мужчин и женщин положительное воздействие комбинированной ингаляционной терапии (β₂-агонист сальметерол+глюкокортикостероид флутиказон) и тиотропия бромида на функцию легких, выраженность симптомов ХОБЛ и качество жизни.
В настоящее время продолжается обработка результатов международного рандомизированного двойного слепого исследования с группами плацебо контроля UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium). Это крупнейшее исследование, посвященное изучению функциональных исходов длительного лечения ХОБЛ, включило почти 6 тыс. пациентов, 25% которых составили женщины, и продолжалось 4 года. Вскоре будут опубликованы его результаты, которые должны существенно дополнить наши знания о клинических преимуществах антихолинергической терапии и ее гендерных особенностях.

С.Л. Бабак Расстройства дыхания во время сна как вариант дебюта ХОБЛ
Этой теме посвятил свой доклад заведующий клинической лабораторией НИИ пульмонологии (г. Москва), доктор медицинских наук, профессор Сергей Львович Бабак.
– У клиницистов понятие «дыхательные расстройства сна» (ДРС) в основном ассоциируется с сонным апноэ, но на самом деле спектр респираторных нарушений, связанных с различными фазами сна, включает четыре основных синдрома, для которых характерны свои клинические особенности:
– синдром обструктивных апноэ-гипопноэ сна (синдром повышенного сопротивления дыхательных путей в период сна), по данным Mannino и соавт. (2002), встречается наиболее часто – у 81,5% пациентов, которые обращаются с жалобами на нарушения дыхания во сне;
– синдром центральных апноэ-гипопноэ сна диагностируется у 10,5% больных с ДРС, по тем же данным;
– периодическое дыхание во время сна (как варианты – типы дыхания Чейн-Стокса, Биотта, Куссмауля) – у 6,3% пациентов;
– синдром альвеолярной гиповентиляции во время сна (ассоциируется с ожирением) занимает 1,7% в структуре ДРС.
Истинные масштабы проблемы ДРС позволило прояснить Висконсинское когортное исследование сна (Wisconsin Sleep Cohort Study, 2003), в котором было показано, что распространенность ДРС в общей популяции составляет 10-12%, то есть каждый седьмой житель США и Европы страдает хроническими расстройствами дыхания во сне. При этом клинически значимые ДРС отмечены у 24% мужчин и 9% женщин в возрасте от 30 до 60 лет, а у 36% пациентов ДРС развиваются на фоне сопутствующей патологии (ИБС, артериальная гипертензия (АГ), ХОБЛ, бронхиальная астма). Данное исследование также позволило установить, что ДРС в форме синдрома обструктивных апноэ-гипопноэ чаще развиваются у мужчин трудоспособного возраста с ожирением и АГ.
Гендерные различия эпидемиологии и клиники различных вариантов ДРС были подробно изучены в серии исследований Е.О. Bixler и соавт. (1998-2005). Было показано, что распространенность обструктивных ДРС достоверно выше среди женщин возрастной группы 45-64 лет. При этом риск развития этой формы ДРС дополнительно повышается при значениях индекса массы тела (ИМТ) больше 32 кг/м² (ожирение 2-й степени и выше), а также в постменопаузальном периоде, особенно у женщин, не получающих заместительную гормонотерапию. В работах A.N. Vgontzas (2001) и P. Maasilta (2001) показано, что ДРС развивается у 34% женщин с синдромом поликистоза яичников и у 17% беременных с ожирением (ИМТ >29 кг/м²).
Какую связь имеют ДРС с ХОБЛ? Ответ на этот вопрос начну с описания интересного клинического случая. Женщина в возрасте 36 лет обратилась в поликлинику НИИ пульмонологии с жалобами на плохое самочувствие в течение дня, беспокойный, неосвежающий сон, периодически возникающее стеснение в грудной клетке, ощущение нехватки воздуха при быстрой ходьбе. Выраженность симптомов нарастала в течение последних 6 лет. Также в течение последних 3 лет пациентка отмечала частые простудные явления (чаще 2-3 раз в год). Плохой сон с эпизодами кашля в последние 6 мес объясняла «невылеченным бронхитом». Быструю утомляемость и слабость, которые усилились в последние 10 мес, пациентка связывала с перенесенным «воспалением легких» и последующей «вирусной инфекцией». Анамнез жизни пациентки, а также данные физикального обследования не выявили значимых факторов риска, кроме длительного стажа курения (по 1/2 пачки в день в течение 12 лет). При функциональном обследовании значение ОФВ₁ составило 93,4% от должного, а после введения бронхолитика отмечался прирост этого показателя на 10%. Таким образом, анамнез и результаты первичного обследования пациентки не подтвердили наличия у нее ДРС или значимых факторов риска их развития, однако отдельные симптомы и спирометрические данные позволили заподозрить ХОБЛ.
Для прояснения ситуации была проведена полисомнография, которая показала, что во время сна у пациентки развивается классическое дыхательное расстройство в виде гиповентиляции (частота гипопноэ – 24 события в час) на фоне падения сатурации эритроцитов крови кислородом (средняя SaO₂ – 89%, минимальная – 75%). Очевидно, гипоксемия в данном случае является патофизиологическим компонентом ранней стадии ХОБЛ, который клинически манифестировал в виде ДРС.
Развитие гипоксемии в период сна у больных ХОБЛ документировано начиная с 1962 года (Trask и Cree, NEJM). В последующих исследованиях было установлено, что для ХОБЛ характерно значительное усиление дневной гипоксемии в фазу парадоксального сна. При этом ночные эпизоды снижения сатурации крови кислородом вдвое превышают по длительности дневные, наблюдаемые при выполнении максимально переносимой физической нагрузки (Mullou и McNicholas, Chest, 1996). Клинически значимыми следует считать эпизоды гипоксемии со значениями SaO₂<90% длительностью более 5 мин и более 30% общего времени сна. О них не подозревают больные, и они почти всегда ускользают от внимания врачей, но влекут за собой целый ряд патологических изменений:
– легочную гипертензию (среднее давление в легочной артерии повышается на 1 мм рт. ст. при снижении SаO₂ на 1%);
– полицитемию (при значениях SаO₂ <60% повышается плазменный уровень эритропоэтина);
– снижение качества ночного сна, и как следствие – дневную сонливость и нарушение привычной активности;
– нарушения ритма сердца (в частности, экстрасистолии).
Недавно проведенное исследование F. Karachaliou и соавт. (2007) с участием 1501 пациента позволило установить, что ДРС распространены с одинаковой частотой среди больных мужского и женского пола со 2-й стадией ХОБЛ независимо от их возраста, ИМТ и наличия или отсутствия дневной сонливости. Таким образом, следует признать, что гендерные и возрастные особенности ДРС полностью нивелируются при достижении 2-й стадии ХОБЛ.
Как мы можем помочь таким пациентам? Самым простым и доступным способом остается кислородотерапия, которая у больных ХОБЛ имеет отдельные показания и противопоказания. Ночная кислородотерапия показана пациентам с ХОБЛ, у которых отмечается выраженное снижение насыщения артериальной крови кислородом в период сна (SaO₂≤88%), однако не рекомендуется при изолированной гипоксемии в период сна (без дневной гипоксемии), за исключением случаев осложненной гипоксемии (полицитемия, легочное сердце), которые не объясняются низким парциальным давлением кислорода при пробуждении. При осложненной гипоксемии рекомендуется мониторировать сатурацию крови кислородом в ночное время, даже если дневные значения РаО₂ (парциального давления кислорода) превышают 55 мм рт. ст.
Эффективным методом коррекции ДРС является ночная респираторная поддержка при помощи специальной аппаратуры искусственной вентиляции (CPAP, BiPAP). В соответствии с рекомендациями Американской коллегии пульмонологов (1999) респираторная поддержка показана пациентам, у которых, несмотря на проведение адекватной терапии ХОБЛ в соответствии со стадией заболевания, сохраняются симптомы ДРС при условии исключения обструктивного апноэ сна. Кандидатами для ночной респираторной поддержки являются пациенты с дневными значениями РаСО₂≥50 мм рт. ст. или 50 мм рт. ст.≤РаСО₂≤54 мм рт. ст. при подтвержденных явлениях гиповентиляции в период сна с эпизодами ночной десатурации (SaO₂<89% в течение 5 мин сна и более).
Как уже говорилось, ночные эпизоды гипоксемии с тяжелой десатурацией четко ассоциированы с фазой парадоксального сна (сон с быстрыми движениями глазных яблок, REM-фаза сна) и поддаются фармакологической коррекции. В 1999 г. R.G. Martin и соавт. на примере ипратропия выяснили, что антихолинергические препараты оказывают прямое влияние на продолжительность и качество сна, достоверно улучшая показатели ранних фаз сна и не нарушая при этом глубокий и парадоксальный сон. Объяснение этого дополнительного эффекта препаратов базисной терапии было получено в рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании W.T. McNicholas и соавт. (2004) у пациентов со стабильно тяжелым течением ХОБЛ. Холинолитик пролонгированного действия тиотропия бромид показал способность улучшать оксигенацию крови в период сна за счет повышения функционального резерва легких, которое выражалось ростом ФЖЕЛ и ОФВ₁. В этом же исследовании было показано, что для эффективного контроля ДРС наиболее целесообразно назначать ингаляцию тиотропия в вечернее время, перед сном.
Таким образом, было установлено, что положительное влияние холинолитиков на качество сна реализуется за счет их основного эффекта – улучшения вентиляционной функции легких. Естественно, что более выраженной способностью предупреждать развитие ДРС у пациентов с ХОБЛ обладают антихолинергические бронходилататоры длительного действия, в частности тиотропия бромид.

Подготовил Дмитрий Молчанов

Номер: № 9/1 Червень - Тематичний номер «Пульмонологія,Алергологія, Риноларингологія»