27 березня, 2015
ЭНДОДАЙДЖЕСТ
Современный фармацевтический рынок Украины формируется в основном не за счет оригинальных препаратов, а благодаря воспроизведенным формам (генерикам). Главное преимущество генериков – более низкая по сравнению с оригинальными лекарственными средствами стоимость, а недостаток – качественная неоднородность, что при низкой эффективности и неподтвержденной безопасности ведет к значительным дополнительным затратам из-за побочных реакций и осложнений. В связи с этим особую актуальность приобретает проблема обоснованной фармацевтической замены и выбора критериев соответствия генерического препарата бренду.
Для характеристики качества генериков ключевым является понятие «биоэквивалентность», которое предполагает соответствие фармацевтических и терапевтических показателей у оригинального и генерического препаратов.
В Европейском руководстве по биодоступности и биоэквивалентности указано: «Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны/альтернативны и при этом их биодоступность после приема в одинаковой молярной дозе совпадает настолько, что их действие с точки зрения как эффективности, так и безопасности, по сути, является одинаковым».
Таким образом, генерическим препаратом следует признать препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как оригинальный препарат, а также подтвержденную соответствующими исследованиями биодоступности биоэквивалентность.
Биодоступность – количественная характеристика процесса абсорбции (всасывания) активного действующего вещества. Это относительное количество вещества, которое в неизмененном виде достигает системного кровообращения (степень биодоступности), а также скорость, с которой этот процесс происходит (скорость всасывания). Абсолютная биодоступность определяется, когда вся введенная доза поступает в кровообращение и соответствует дозе, установленной при внутривенном введении этого же вещества. При невозможности осуществления внутривенного введения проводят сравнение между двумя разными пероральными формами, а полученное при этом значение характеризует относительную биодоступность.
Для большинства генериков решающее значение имеют биофармацевтические показатели, в частности скорость высвобождения активного действующего вещества и его растворимость. В связи с этим исследования биоэквивалентности необходимо проводить для всех видов препаратов с системным действием, предназначенных для орального (сублингвального, буккального) и перорального введения, а также местного применения с немедленным или модифицированным высвобождением.
Для оценки терапевтической эквивалентности проводятся сравнительные исследования биодоступности in vivo у людей (при этом допускается проведение тестов in vitro при условии их доказанного соответствия показателям, определенным in vivo у людей, обоснованности и валидации); сравнительные фармакодинамические исследования у людей; сравнительные клинические испытания; тесты на растворение in vitro.
Простота и доступность тестов in vitro по сравнению с испытаниями in vivo при оценке биоэквивалентности обусловливает все возрастающий к ним интерес. Однако существует проблема соответствия результатов таких экспериментов. Так, несовпадение может быть обусловлено отсутствием вследствие специфических физико-химических свойств лекарственного вещества четко выраженной скоростьопределяющей стадии, и в организме его растворение, всасывание и распределение протекают с соизмеримыми скоростями, каждая из которых не контролируется in vitro.
Тест на растворение является одним из важнейших в оценке биофармацевтического качества препарата, так как позволяет установить, какие из физико-химических свойств или параметров технологического процесса их производства могут оказывать решающее воздействие на биодоступность препарата.
Изучению биоэквивалентности было посвящено проведенное в Италии сравнительное исследование оригинального антидиабетического средства Амарил (2 мг глимепирида – производного сульфонилмочевины ІІІ поколения) производства Sanofi-Aventis и 23 генерических глимепиридов.
Глимепирид – труднорастворимое, но высокопроникаемое вещество – обладает 100% биодоступностью при введении per os, то есть согласно биофармацевтической классификационной системе относится к низкорастворимым высокопроникаемым лекарственным средствам. В этом случае должна соблюдаться надлежащая корреляция результатов, полученных in vitro и in vivo, что повышает значение первых в оценке биоэквивалентности генериков и бренда Амарил.
Указанные образцы тестировали на содержание в них активного действующего вещества, примесей и остаточного растворителя в обычных условиях, через 7 и 21 день от начала эксперимента по хранению препарата без упаковки при температуре 60 °С (модель «ускоренного старения»). Кроме того, сравнивали профили растворимости бренда и копий. Согласно результатам испытаний содержание активного действующего вещества во всех образцах находилось в указанных пределах, однако по профилю растворения 74% генериков (17 из 23) не соответствовали оригинальному препарату.
При проведении клинических испытаний эквивалентности двух препаратов невозможно получить абсолютно идентичные результаты. Задача таких исследований состоит не в том, чтобы выявить преимущества одного препарата перед с другим, а подтвердить или опровергнуть гипотезу о статистически несущественных отличиях в их эффективности. Для заключения об отсутствии различий в фармакокинетических параметрах генерического и оригинального препаратов применяются дисперсионный анализ и расчет 90% доверительных интервалов. Эквивалентность является подтвержденной, если 90% доверительные интервалы соотношений параметров биодоступности исследуемого препарата не выходят за пределы 80-125% показателей референтного препарата.
Проблема выбора между оригинальными и генерическими препаратами неисчерпаема. Для оценки рисков, связанных с заменой брендов воспроизведенными лекарственными средствами, врачи должны опираться на подтвержденные данные об их надлежащем качестве, безопасности и клинической эффективности. При этом показатели фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности являются обязательными, но далеко не достаточными условиями терапевтической эквивалентности, для доказательства которой необходимо проведение клинических испытаний.
Материал предоставлен компанией Sanofi-Aventis