27 березня, 2015
Применение телмисартана, рамиприла и их комбинации в лечении пациентов с высоким риском сосудистых осложнений
РЕФЕРАТ
Актуальность
У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также с высоким риском при сахарном диабете при отсутствии сердечной недостаточности ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, тогда как аналогичное действие блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) у таких пациентов остается малоизученным. Мы сравнили действие ингибитора АПФ рамиприла, блокатора рецепторов ангиотензина II телмисартана и комбинации этих двух препаратов у пациентов с сосудистыми заболеваниями или с высоким риском при сахарном диабете.
Методы
После 3-недельного простого слепого подготовительного периода была проведена двойная слепая рандомизация пациентов, при этом 8576 пациентов были распределены в группу применения рамиприла по 10 мг в сутки, 8542 пациента - в группу применения телмисартана по 80 мг в сутки и 8502 пациента - в группу применения обоих этих препаратов (комбинированное лечение). Первичной конечной точкой исследования была комбинация частоты летального исхода по сердечно-сосудистой причине, возникновения инфаркта миокарда, инсульта или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.
Результаты
Степень снижения среднего артериального давления была более выраженной в группе применения телмисартана (на 0,9/0,6 мм рт. ст.) и группе комбинированного лечения (на 2,4/1,4 мм рт. ст.), чем в группе применения рамиприла. При средней продолжительности наблюдения 56 месяцев, одно из основных осложнений было зарегистрировано у 1412 пациентов в группе применения рамиприла (16,5%) и у 1423 пациентов в группе применения телмисартана (16,7%; относительный риск 1,01; 95% доверительный интервал 0,94-1,09). По сравнению с группой применения рамиприла лечение телмисартаном реже сопровождалось кашлем (1,1% по сравнению с 4,2%, р<0,001) и ангионевротическим отеком (0,1% по сравнению с 0,3%, р=0,01), но чаще вызывало гипотензивные симптомы (2,6% по сравнению с 1,7%, р<0,001); частота синкопе была одинаковой в этих двух группах (0,2%). В группе комбинированного лечения основные осложнения были зарегистрированы у 1386 пациентов (16,3%; относительный риск 0,99; 95% доверительный интервал 0,92-1,07); в этой группе по сравнению с группой применения рамиприла чаще отмечались гипотензивные симптомы (4,8% по сравнению с 1,7%, р<0,001), синкопе (0,3% по сравнению с 0,2%, р=0,03) и нарушение функции почек (13,5% по сравнению с 10,2%, р<0,001).
Выводы
У пациентов с сосудистыми заболеваниями или с высоким риском осложнений при сахарном диабете действие телмисартана было эквивалентно действию рамиприла, при этом телмисартан реже вызывал ангионевротический отек. При комбинированном применении этих двух препаратов чаще отмечались побочные явления, при этом преимущества лечения не увеличивались.
(Номер в государственном реестре клинических исследований: NCT00153101)
Проведенные рандомизированные контролируемые исследования с участием около 150 тыс. пациентов убедительно продемонстрировали, что ингибиторы АПФ снижают смертность, развитие инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности у пациентов с сердечной недостаточностью [1], дисфункцией левого желудочка [2, 4], перенесенным сосудистым заболеванием [5-7] или с высоким риском при сахарном диабете [8]. Ингибиторы АПФ не блокируют продукцию всего ангиотензина II, поэтому прямая блокада рецепторов может оказывать более эффективное действие. Ингибиторы АПФ снижают распад брадикинина, который увеличивает вазодилатацию, но их применение часто сопровождается развитием ангионевротического отека и появлением кашля. У пациентов с сердечной недостаточностью может происходить повышение уровня ангиотензина II и усугубление симптомов, несмотря на применение ингибиторов АПФ [9].
Применение блокатора ангиотензиновых рецепторов по сравнению с плацебо сопровождалось снижением смертности или частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности у пациентов с низкой фракцией выброса и сердечной недостаточностью, которые либо не переносили ингибиторы АПФ [10], либо уже их применяли [11, 12]. В сравнении с бета-блокаторами блокаторы ангиотензиновых рецепторов также снижали частоту развития сосудистых осложнений у пациентов из группы высокого риска с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка [13]. Однако у других пациентов из группы высокого риска роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов как альтернативного средства или в сочетании с ингибитором АПФ в профилактике сердечно-сосудистых осложнений остается неизвестной.
Мы провели оценку того, является ли блокатор ангиотензиновых рецепторов телмисартан не хуже ингибитора АПФ рамиприла и является ли комбинация этих двух препаратов лучше одного рамиприла в качестве средства для профилактики сосудистых осложнений у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием или сахарным диабетом, но при отсутствии сердечной недостаточности. Мы использовали дозу рамиприла, для которой уже была продемонстрирована эффективность для такой профилактики.
Методы
Дизайн исследования
Дизайн этого исследования уже был описан ранее [14]. Мы включили в исследование пациентов с заболеванием коронарных сосудов, периферических сосудов или с цереброваскулярной болезнью, а также с сахарным диабетом и поражением органов-мишеней. В параллельное исследование включили пациентов, которые не переносили ингибиторы АПФ; они были рандомизированы в группы приема телмисартана или плацебо [14]. Критерии включения для участия в исследовании уже также подробно описывались ранее [14].
Основной целью нашего исследования была оценка эффективности телмисартана в дозе 80 мг в сутки в сравнении с рамиприлом по 10 мг в сутки. Если будет продемонстрировано, что телмисартан не хуже рамиприла, то мы проверим, является ли телмисартан лучше рамиприла. Мы также можем проверить, является ли комбинация этих двух препаратов эффективнее одного рамиприла в снижении частоты таких событий, как смерть по кардиоваскулярной причине, инфаркт миокарда, инсульт или госпитализация по поводу сердечной недостаточности.
Основными вторичными конечными точками были комбинация летального исхода по сердечно-сосудистым причинам, инфаркта миокарда или инсульта; этот показатель был основным в исследовании НОРЕ (оценка профилактики сердечно-сосудистых осложнений) [5]. К вторичным конечным точкам были отнесены также частота новых случаев развития сердечной недостаточности, сахарного диабета, фибрилляции предсердий, деменции или ухудшения когнитивной функции, нефропатии, а также частота проведения процедур реваскуляризации. Изучались также показатели смертности по любой причине или по причине, не связанной с сердечно-сосудистым заболеванием; частота развития стенокардии, транзиторной ишемической атаки, развития гипертрофии левого желудочка, микрососудистых осложнений сахарного диабета, изменений артериального давления, а также развития онкологических заболеваний.
Набор пациентов в 733 центрах 40 стран контролировался региональными координаторами и клиническими мониторами. Координацию исследования, а также сбор и анализ данных осуществляли сотрудники Института исследований популяционного здоровья при Университете Мак-Мастера и Научного центра здоровья в Гамильтоне, при этом дополнительная координация осуществлялась сотрудниками Оксфордского университета и Университета Окленда. Для планирования и наблюдения за исследованием был создан организационный комитет. Кроме того, была создана оперативная комиссия, в которую входили представители трех координирующих центров и компании-спонсора (Boehringer Ingelheim), для проведения регулярных собраний с целью оценки продвижения исследования.
Все основные исходы (смерть по любой причине, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация по поводу сердечной недостаточности) анализировались с помощью стандартных критериев [14] центральным комитетом, членам которого не была известна информация о назначении лечения в группах. Все случаи серьезных побочных явлений рассматривались независимым комитетом по контролированию данных и безопасности.
Первоначальная рукопись статьи была написана доктором Yusuf и комитетом по написанию статьи, которые ручаются за достоверность данных, а ввод данных осуществлялся организационным комитетом. Протокол был утвержден контролирующими органами и комитетами по вопросам этики в каждом центре проведения исследования.
Подготовительный период и рандомизация
После получения письменного информированного согласия для пациентов начинался простой слепой подготовительный период, в течение которого они принимали рамиприл в дозе 2,5 мг один раз в сутки в течение 3 дней, затем – телмисартан по 40 мг и рамиприл по 2,5 мг один раз в сутки в течение 7 дней, а затем рамиприл по 5 мг плюс телмисартан по 40 мг в течение 11-18 дней. Из 29 019 пациентов, для которых начался подготовительный период, 3399 (11,7%) были исключены из исследования: 1123 (3,9%) плохо выполняли схему назначенного лечения, 597 (2,1%) отказались от участия в исследовании, 492 (1,7%) имели симптоматическую гипотонию, 223 (0,8%) имели повышенный уровень калия, 64 (0,2%) имели повышенный уровень креатинина, 872 (3,0%) имели другие причины для исключения из исследования и 27 пациентов (0,1%) умерли.
Рандомизацию с помощью централизованной автоматизированной телефонной службы прошли 25 620 пациентов с проведением стратификации по центру и при использовании перестановочных блоков. В течение первых двух недель после рандомизации 8542 пациента были распределены в группу приема телмисартана по 80 мг один раз в сутки, 8576 пациентов – в группу приема рамиприла по 5 мг один раз в сутки и 8502 пациента – в группу приема комбинации этих двух препаратов (комбинированное лечение). После двух недель лечения дозу рамиприла увеличивали до 10 мг в сутки. Визиты для наблюдения были запланированы через 6 недель, 6 месяцев, а затем через каждые 6 месяцев до последнего запланированного визита.
Промежуточный анализ и мониторинг данных
Заседания независимого комитета по контролированию данных и мониторингу безопасности, в который входили кардиологи, статисты и эксперты по проведению клинических исследований, проводились два раза в год; три формальных промежуточных анализа были проведены после регистрации 25, 50 и 75% случаев осложнений. При составлении выводов использовался модифицированный метод Хейбиттла-Пето [15] (для анализа эффективности использовался предел четырех стандартных отклонений в первой половине исследования и трех стандартных отклонений во второй половине исследования; а при анализе безопасности использовался следующий подход: если при втором анализе через 4-6 месяцев пересекались пределы трехстандартного и двухстандартного отклонений, то это должно было стать поводом для рекомендации прекратить проведение исследования).
Статистический анализ
Количество пациентов для участия в исследовании определялось на основании частоты смерти от кардиоваскулярных причин, случаев инфаркта миокарда, инсульта или госпитализации по поводу сердечной недостаточности при лечении рамиприлом в исследовании НОРЕ, в котором вероятность развития основных осложнений, определяемая с помощью кривых Каплана-Мейера, составляла 0,0397 в год. Для определения того, что один препарат является не хуже другого, необходимо, чтобы соотношение риска для телмисартана в сравнении с рамиприлом было ниже установленной границы, при этом большинство эффектов рамиприла в сравнении с плацебо должны также отмечаться и при применении телмисартана.
Эта граница определялась на основании результатов исследования НОРЕ, в котором соотношение риска при применении рамиприла 10 мг в сравнении с плацебо составляло 0,775 для общего параметра, включающего смертность по сердечно-сосудистой причине, частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и частоту госпитализации по поводу сердечной недостаточности; это соотношение риска было сопоставимым с соотношением риска в других исследованиях, в которых сравнивался ингибитор АПФ с плацебо [6, 7]. Мы выбрали 40-й перцентиль (0,794) как наиболее надежный для описания эффекта рамиприла. При таком относительном риске трансформированная величина чрезмерного риска при применении плацебо в сравнении с рамиприлом составляет 1,26. Поэтому граница 1,13 обеспечивает то, что для телмисартана сохраняется минимум половина эффекта рамиприла, если верхний предел одностороннего 97,5% доверительного интервала для соотношения риска составляет менее этой величины. Мы также оценили, является ли комбинация телмисартана и рамиприла лучше одного рамиприла.
Обе гипотезы мы проверили, используя групповые последовательные тесты с односторонней ошибкой І типа 0,025 для трех запланированных промежуточных анализов. Если при одном из двух сравнений не будет отклонена нулевая гипотеза, то потребуется другое сравнение при уровне альфа 0,0125. Первоначально запланированный объем выборки 7800 пациентов при среднем периоде наблюдения 4,5 года позволит с 93% статистической мощностью проверить гипотезу о превосходстве, если соотношение риска составит 0,87. Для проверки гипотезы о том, что один препарат не хуже другого, предполагаемая статистическая мощность составит 89% при соотношении риска 1,00.
Основной анализ проводился для всех пациентов, прошедших рандомизацию, с использованием показателя времени до развития любого из событий комбинированной конечной точки. Все указанные величины р (кроме величины, полученной при оценке гипотезы, что один препарат не хуже другого) были получены при использовании двухстороннего критерия. Последовательность эффектов лечения в предварительно указанных подгруппах пациентов изучалась с помощью регрессионной модели Кокса с тестом на взаимное влияние [16, 17]. Мы провели анализ чувствительности согласно протоколу по цензуре данных пациентов, которые принимали исследуемые препараты в течение менее 50% периода исследования.
Результаты
Характеристика пациентов
У 25 620 пациентов, прошедших рандомизацию, отмечались сходные первоначальные параметры в трех группах исследования (табл. 1): 27% женщин, 85% пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием, 69% пациентов с артериальной гипертензией и 38% пациентов с сахарным диабетом. Многие пациенты уже получали лечение с доказанной эффективностью: статины (61,6% в исходный период с повышением этого количества пациентов до 70,6% к концу исследования), антитромбоцитарные средства (соответственно 80,9 и 77,5%), бета-блокаторы (56,9 и 56,9%) и мочегонные средства (28,0 и 32,5%).
Наблюдение и оценка степени соблюдения назначенного лечения
Наблюдение до появления одного из основных осложнений или до окончания исследования (в среднем 56 мес) было проведено для 25 577 пациентов (99,8%). Среди больных в группе применения рамиприла в первый год исследования 92,2% пациентов принимали ингибитор АПФ и 1,0% пациентов принимали блокатор ангиотензиновых рецепторов, во второй год исследования количество таких пациентов составляло 89,4 и 1,8%, в третий – 87,5 и 2,0%, в четвертый – 86,6 и 2,4%, а в конце исследования – 84,7 и 3,3% соответственно. Среди пациентов в группе применения телмисартана в первый год исследования 93,9% пациентов принимали блокатор ангиотензиновых рецепторов и 2,6% – ингибитор АПФ; во второй год исследования количество таких пациентов составляло 91,2 и 4,2%, в третий – 89,3 и 4,6%, в четвертый – 87,7 и 5,0%, а в конце исследования – 85,6 и 6,4% соответственно. Среди пациентов в группе комбинированного лечения в первый год исследования 85,5% пациентов принимали оба препарата, 2,8% принимали только ингибитор АПФ и 3,5% принимали только блокатор ангиотензиновых рецепторов; во второй год исследования количество таких пациентов составляло 81,5; 4,2 и 4,8%; в третий – 78,7; 4,5 и 5,4%; в четверты – 76,8; 4,7 и 5,7%; а в конце исследования – 73,6; 6,0 и 6,4% соответсвенно.
Количество пациентов в группе применения рамиприла, которые принимали его в полной дозе в течение двух лет, составило 81,7% в группе монотерапии и 75,3% в группе комбинированного лечения. Количество пациентов в группе приема телмисартана, которые принимали его в полной дозе в течение двух лет, составило 88,6% в группе монотерапии и 84,3% в группе комбинированного лечения. Исследуемый препарат прекратили принимать 2029 пациентов (23,7%) в группе применения рамиприла и 1796 пациентов (21,0%) в группе применения телмисартана. В группе комбинированного лечения 1929 пациентов (22,7%) прекратили принимать оба препарата, а еще 566 пациентов (6,7%) прекратили принимать один из препаратов.
Наиболее частые причины прекращения приема исследуемого препарата приведены в таблице 2. Из-за кашля или ангионевротического отека пациенты чаще прекращали принимать рамиприл (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с телмисартаном), чем телмисартан. В группе комбинированного лечения отмечалось больше пациентов, которые прекратили прием исследуемого препарата из-за гипотензивных симптомов, синкопе, диареи или ухудшения функции почек, по сравнению с пациентами в группе приема рамиприла.
Артериальное давление, калий и креатинин
Перед подготовительным периодом среднее артериальное давление составляло 141,8/82,1 мм рт. ст. Через 6 недель среднее артериальное давление снижалось на 6,4/4,3 мм рт. ст. в группе применения рамиприла, на 7,4/5,0 мм рт. ст. в группе применения телмисартана и на 9,8/6,3 мм рт. ст. в группе комбинированного лечения. У пациентов в группе приема телмисартана и в группе комбинированного лечения несколько более выраженное снижение артериального давления отмечалось в течение всего периода исследования (снижение в среднем на 0,9/0,6 и 2,4/1,4 мм рт. ст. соответственно), чем у пациентов в группе рамиприла. Количество пациентов, у которых отмечалось повышение уровня креатинина в 2 раза, было сходным в трех группах (у 159 пациентов в группе применения рамиприла, у 170 пациентов в группе применения телмисартана и у 180 пациентов в группе комбинированного лечения). Количество пациентов, у которых уровень калия повышался более чем 5,5 ммоль/л, было сходным в группе применения рамиприла (283 пациента) и в группе применения телмисартана (287 пациентов), однако в группе комбинированного лечения количество таких пациентов было значительно выше (480 пациентов, р<0,001 по сравнению между группой комбинированного лечения и группой рамиприла).
Конечные точки и случаи смерти
Одно из основных осложнений отмечалось у 1412 пациентов (16,5%) в группе рамиприла, у 1423 пациентов (16,7%) в группе телмисартана и у 1386 пациентов (16,3%) в группе комбинированного лечения (рис. 1 и 2, табл. 3). Верхняя граница доверительного интервала (1,09) для относительного риска развития основного осложнения в группе применения телмисартана по сравнению с группой применения рамиприла была значительно ниже установленной границы для оценки того, что один препарат не хуже другого, – 1,13 (p=0,004). Однако нижняя граница доверительного интервала (0,94) указывает на то, что телмисартан не превосходит рамиприл. При оценке вторичных конечных точек оказалось, что смерть по сердечно-сосудистой причине, инфаркт миокарда или инсульт отмечались у 1210 пациентов (14,1%) в группе рамиприла и у 1190 пациентов (13,9%) в группе телмисартана (относительный риск 0,99; 95% доверительный интервал от 0,91 до 1,07; p=0,001 не меньшей эффективности). Результаты были последовательными для всех компонентов первичной конечной точки. Комбинированное лечение значимо не превзошло монотерапию рамиприлом (относительный риск 0,99; 95% доверительный интервал 0,92-1,07). Проведение коррекции по небольшим различиям в артериальном давлении не оказывало значительного влияния на результаты оценки первичной конечной точки (относительный риск при приеме телмисартана по сравнению с рамиприлом 1,02; 95% доверительный интервал от 0,95 до 1,10; относительный риск при комбинированном лечении по сравнению с рамиприлом 1,00; 95% доверительный интервал 0,93-1,07).
Между группами рамиприла и телмисартана не отмечались достоверные различия в частоте летального исхода (1014 и 989 случаев смерти соответственно; относительный риск в группе применения телмисартана 0,98; 95% доверительный интервал 0,90-1,07); а в группе комбинированного лечения частота летального исхода была выше, чем в группе применения рамиприла (1065 случаев смерти по сравнению с 1014 случаями смерти; относительный риск в группе комбинированного лечения 1,07; 95% доверительный интервал 0,98-1,16), однако эта разница не была достоверной. При анализе причин смерти не были установлены существенные различия в отношении какой-либо конкретной причины (данные не приведены).
Вторичные конечные точки и другие исходы
В исследовании не отмечались достоверные различия по частоте вторичных конечных точек (табл. 4), за исключением нарушения функции почек, которое возникало у 871 пациента (10,2%) в группе применения рамиприла, у 906 пациентов (10,6%) в группе применения телмисартана и у 1148 пациентов (13,5%) в группе комбинированного лечения. В группе телмисартана по сравнению с группой рамиприла отмечался сходный относительный риск ухудшения функции почек (1,04), тогда как в группе комбинированного лечения относительный риск был значимо выше (1,33, p<0,001). Частота проведения диализа в группе применения рамиприла и телмисартана была сходной – соответственно у 48 пациентов (0,6%) и 52 (0,6%), тогда как в группе комбинированного лечения частота диализа была выше (65 пациентов, 0,8%, p=0,10 для сравнения с группой рамиприла).
Подгрупповой анализ
При сравнении в основных подгруппах отмечались сходные результаты между группой рамиприла и группой телмисартана (рис. 3А), а также между группой рамиприла и группой комбинированного лечения (рис. 3В). В обоих сравнениях результаты были также последовательными при коррекции данных по использованию пациентами различных сопутствующих препаратов (например, статинов, антитромбоцитарных средств, бета-блокаторов, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов – данные не представлены).
Анализ в соответствии с протоколом
При сравнении частоты первичной конечной точки в группе телмисартана и рамиприла с помощью анализа в соответствии с протоколом относительный риск составил 1,00 (95% доверительный интервал от 0,92 до 1,09; p=0,006 при анализе того, что один препарат не хуже другого). При сравнении комбинированного лечения с рамиприлом были получены результаты, подобные тем, которые были получены при анализе данных для популяции, сгруппированной в зависимости от назначенного лечения (intention-to-treat; относительный риск 0,98; 95% доверительный интервал 0,90-1,07).
Обсуждение
Для ингибиторов АПФ была убедительно продемонстрирована способность снижать смертность, развитие инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности, а также потребности в проведении реваскуляризации у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом с высоким риском осложнений. Поэтому для предоставления клинически важной информации необходимо включать в исследования для оценки действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов у этих пациентов ингибитор АПФ в дозе с доказанной эффективностью либо в качестве основного средства лечения, либо в качестве препарата сравнения.
В нашем исследовании мы оценили оба подхода при лечении такой же группы пациентов, которые участвовали в исследовании НОРЕ. Для телмисартана было отчетливо продемонстрировано, что он является не хуже рамиприла в отношении снижения частоты основного параметра в этом исследовании: сердечно-сосудистой смертности, частоты развития инфаркта миокарда, инсульта или госпитализации по поводу сердечной недостаточности, так и в отношении основного параметра в исследовании НОРЕ (летальный исход по сердечно-сосудистой причине, инфаркт миокарда или инсульт). Дополнительным доказательством того, что телмисартан эквивалентен рамиприлу, является сходное относительное количество пациентов в группе телмисартана и группе рамиприла, у которых развилась сердечная недостаточность, которым проводили процедуры реваскуляризации или у которых ухудшилась функция почек (явления, частота которых снижалась при лечении рамиприлом в исследовании НОРЕ), а также высокая степень соблюдения обоих схем лечения. В группе телмисартана по сравнению с группой рамиприла отмечалось значительно меньше случаев кашля и ангионевротического отека, однако это преимущество частично нивелировалось более высокой частотой гипотензивных симптомов (но не синкопе). Повышение частоты связанных с гипотонией симптомов согласуется с несколько более низкими величинами артериального давления при лечении телмисартаном, хотя более низкий уровень артериального давления не сопровождался появлением дополнительных преимуществ. Преимущества применения блокаторов ангиотензиновых рецепторов оцениваются в трех других плацебо контролируемых исследованиях, которые должны завершиться в 2008 г. [14, 18, 20].
Наши результаты согласуются с данными, полученными для валсартана в исследовании при остром инфаркте миокарда (VALIANT) [20], в котором было доказано, что этот препарат не хуже каптоприла при лечении пациентов с дисфункцией левого желудочка или сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда. Верхние границы доверительных интервалов и пределы, необходимые для заключения о том, что один препарат не хуже другого, были практически идентичными в этих двух исследованиях, несмотря на то что в них участвовали пациенты различных групп. Побочные эффекты, которые отмечались в нашем исследовании, не отличались от эффектов в исследовании VALIANT, в котором в группе валсартана по сравнению с группой каптоприла также отмечалось снижение частоты кашля и ангионевротического отека, но и повышение частоты симптомов, связанных с гипотонией. В группе валсартана большему количеству пациентов потребовалось снижение дозы (но не прекращение лечения) из-за почечных осложнений по сравнению с группой каптоприла, однако в нашем исследовании такие различия не наблюдались.
Для доказательства того, что один препарат является не хуже другого, необходимо тщательно спланировать исследование, включая в него такую же популяцию пациентов, которые участвовали в исследовании для сравнения, используя такую же схему терапии, обеспечивая высокую степень соблюдения назначенного лечения, оценивая те же параметры, на которые доказанно влиял препарат сравнения, обеспечивая высокую статистическую мощность для исключения клинически важных различий. Все эти условия были выполнены в нашем исследовании. Критерии включения в наше исследование и частота явлений в группе применения рамиприла были такими же, как в исследовании НОРЕ, и в обоих исследованиях отмечалась высокая частота наблюдения. Кроме того, в нашем исследовании в группе применения рамиприла степень соблюдения назначенного лечения была выше (89,4% через 2 года и 84,7% к концу исследования среди пациентов, принимавших либо рамиприл, либо ингибитор АПФ с открытым кодом лечения), чем в исследовании НОРЕ (85,0 и 78,8% соответственно). При анализе чувствительности, который проводился лишь для пациентов, соблюдавших назначенное лечение в течение более 50% периода исследования, была продемонстрирована последовательность наших результатов и надежность утверждения, что один препарат является не хуже другого.
В нашем исследовании мы статистически подтвердили то, что телмисартан не хуже рамиприла, поскольку верхняя граница 97,5% доверительного интервала (1,09) была достоверно ниже установленного предела 1,13 как для основного параметра в нашем исследовании (p=0,004), так и для основного параметра в исследовании НОРЕ (p=0,001). Телмисартан обеспечивал около 95% преимуществ (95% доверительный интервал 83,2-106,3) рамиприла по сравнению с плацебо в отношении основного параметра и обеспечивал 105% преимуществ (95% доверительный интервал 91,6-119,0) в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности, частоты развития инфаркта миокарда или инсульта, которые отмечались в исследовании НОРЕ. При использовании метода Хасселблада и Конга [21] для демонстрации эффектов телмисартана в сравнении с плацебо (на основании преимуществ рамиприла в сравнении с плацебо в исследовании НОРЕ) было показано, что относительный риск составляет 0,79 (95% доверительный интервал 0,70-0,89) для основного параметра. Количество пациентов, которые прекратили лечение в группе телмисартана, было значительно меньше, чем в группе рамиприла , хотя абсолютная разница в частоте прекращения лечения была небольшой, поскольку мы проводили подготовительный период с применением активного препарата и выбирали для рандомизации лишь тех пациентов, которые хорошо переносили оба препарата. После рандомизации мы активно убеждали пациентов в необходимости тщательного соблюдения назначенного лечения, а также в необходимости возобновления лечения в тех случаях, когда пациент прекратил принимать препарат. В клинической практике частота прекращения лечения может быть более высокой.
Кроме того, мы провели оценку того, является ли комбинация телмисартана и рамиприла (при их использовании в полной дозе) лучше одного рамиприла. Несмотря на то что степень снижения систолического артериального давления в группе комбинированного лечения была на 2-3 мм рт. ст. больше, чем в группе применения рамиприла (степень такого снижения соответствует уменьшению риска на 4-5%), у пациентов, принимавших два препарата, не отмечались существенные преимущества в отношении изменения основного параметра. При этом комбинированное лечение сопровождалось значительным повышением риска гипотонии, синкопе, дисфункции почек и гиперкалиемии с тенденцией к повышению риска нарушения функции почек, при котором требуется диализ. Эти результаты согласуются с результатами анализа комбинированных эффектов блокатора ангиотензиновых рецепторов и ингибитора АПФ в сравнении с одним ингибитором АПФ, полученными в четырех предыдущих исследованиях [22]. Поэтому, несмотря на более выраженный биологический эффект комбинированного лечения (на что указывает более выраженное снижение артериального давления и изменение уровня калия), такая двойная блокада не приводит к получению дополнительных клинических преимуществ у таких пациентов.
В этом отношении наши результаты совпадают с результатами исследования VALIANT, в котором комбинация каптоприла в полной дозе и валсартана (в дозе 80 мг в сутки, которая была ниже дозы 160 мг в сутки, используемой в группе применения одного валсартана) не приводила к значительному снижению частоты основного параметра, но при этом повышала частоту развития гипотонии [20]. В этих двух исследованиях не был продемонстрирован аддитивный эффект блокатора ангиотензиновых рецепторов в сочетании с ингибитором АПФ в эффективной полной дозе.
Однако наши данные отличаются от результатов двух других исследований. В исследовании CHARM (кандесартан при сердечной недостаточности: оценка снижения смертности и заболеваемости) [12], в котором участвовали пациенты с клиническими проявлениями сердечной недостаточности, госпитализированные в пределах последних 6 месяцев, кандесартан при добавлении в существующую схему лечения любым ингибитором АПФ, используемым в разных дозах (полную дозу принимали менее половины пациентов), был лучше плацебо в снижении частоты летального исхода или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Снижение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности также отмечалось в исследовании по изучению валсартана при сердечной недостаточности Valsartan Heart Failure Trial [11], в котором валсартан сравнивали с плацебо у пациентов с сердечной недостаточностью, при этом около 90% пациентов получали основное лечение с помощью ингибиторов АПФ в разных дозах. Оба исследования отличались как от нашего исследования, так и от исследования VALIANT тем, что в них решение относительно дозы и выбора ингибитора АПФ принимали отдельные врачи, и в этих исследованиях не делались попытки увеличить дозу ингибитора АПФ до максимальной. Кроме того, у пациентов отмечались клинические проявления сердечной недостаточности, несмотря на применение ингибитора АПФ.
Отсутствие дополнительных преимуществ от существенного снижения артериального давления явилось неожиданным как в нашем исследовании, так и в исследовании VALIANT. Эти результаты могут быть обусловлены предыдущим успешным лечением пациентов другими препаратами, поэтому добавление нескольких препаратов в полных дозах, которые блокируют ренин-ангиотензиновую систему, может привести лишь к незначительным дополнительным клиническим преимуществам. С другой стороны, некоторые недостатки комбинированного лечения с помощью ингибитора АПФ и блокатора ангиотензиновых рецепторов, используемых в полных дозах, могут нивелировать любые возможные преимущества. Предполагается получить дополнительную информацию относительно роли блокатора ангиотензиновых рецепторов в сравнении с плацебо у пациентов после инсульта [18], у пациентов с сосудистыми заболеваниями и высоким риском, которые не переносят ингибитор АПФ [14], и у пациентов с фибрилляцией предсердий [19].
Таким образом, наши данные указывают на то, что у пациентов с сосудистыми заболеваниями или с высоким риском на фоне сахарного диабета, у которых отсутствует сердечная недостаточность, телмисартан оказывает такое же эффективное действие, как и рамиприл, и при этом он с меньшей вероятностью способен вызвать ангионевротический отек. Выбор между двумя этими препаратами будет зависеть от предпочтений пациентов и врачей и индивидуальной чувствительности пациентов к определенным побочным явлениям. Применение комбинации телмисартана и рамиприла в полных дозах при лечении таких пациентов не сопровождается дополнительными преимуществами (и имеет некоторые недостатки) по сравнению с применением одного рамиприла.
Исследование было поддержано грантом компании Boehringer Ingelheim, Фондом сердца и инсульта в Онтарио и премией старшим исследователям, предоставленной доктору Yusuf Канадским научно-исследовательским институтом здравоохранения.
*The Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) current members of the Operations Committee are denoted by an asterisk. Previous members of the Operations Committee are denoted by a dagger. NC denotes National Coordinator, and NL National Leader. Steering Committee: S. Yusuf (Chair and Principal Investigator),P. Sleight, C. Anderson, K. Teo, I. Copland, B. Ramos, L. Richardson, J. Murphy, M. Haehl, L. Hilbrich, R. Svaerd, K. Martin, D. Murwin, T. Meinicke, A. Schlosser, G. Schmidt, R. Creek, H. Schumacher, M. Distel, B. Aubert, J. Pogue, L. Dyal, R. Schmieder, T. Unger, R. Asmar, G. Mancia, R. Diaz, E. Paolasso, L. Piegas, A. Avezum, G. Dagenais, E. Cardona Munoz, J. Probstfield, M. Weber, J. Young, R. Fagard, P. Jansky, J. Mallion, J. Mann, M. Bohm, B. Eber, N.B. Karatzas, M. Keltai, B. Trimarco, P. Verdecchia, A. Maggioni, F.W.A. Verheugt, N.J. Holwerda, L. Ceremuzynski, A. Budaj, R. Ferreira, I. Chazova, L. Ryden, T.L. Svendsen, K. Metsorinne, K. Dickstein, G. Fodor, P. Commerford, J. Redon, T.R. Luescher, A. Oto, A. Binbrek, A. Parkhomenko, G. Jennings, L.S. Liu, C.M. Yu, A.L. Dans, R. Shah, J.-H. Kim, J.-H. Chen, S. Chaithiraphan.
Литература
1. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.
2. Pfeffer M.A., Braunwald E, Moy? LA, et al. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. N Engl J Med 1992; 327:669-77.
3. Jong P., Yusuf S., Rousseau M.F., Ahn S.A., Bangdiwala S.I. Effect of enalapril on 12-year survival and life expectancy in patients with left ventricular systolic dysfunction: a follow-up study. Lancet 2003; 361:1843-8.
4. Flather M.D., Yusuf S., K?ber L., et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355:1575-81.
5. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in highrisk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53. [Errata, N Engl J Med 2000;342: 784, 1376.]
6. Fox K.M., EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782-8.
7. Dagenais G.R., Pogue J., Fox K., Simoons M.L., Yusuf S. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials. Lancet 2006; 368:581-8.
8. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9. [Erratum, Lancet 2000;356:860.]
9. McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D., et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) pilot study. Circulation 1999;100:1056-64.
10. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S., et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362:772-6.
11. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667-75.
12. McMurray J.J., Ostergren J., Swedberg K., et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362: 767-71.
13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
14. Teo K., Yusuf S., Sleight P., et al. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am Heart J 2004; 148:52-61.
15. Peto R., Pike M.C., Armitage P., et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. II. Analysis and examples. Br J Cancer 1977;35:1-39.
16. Cox D.R. Regression models and lifetables. J R Stat Soc [B] 1972;34:187-220.
17. Cox DR, Oakes D. Analysis of survival data. London: Chapman & Hall, 1984.
18. Diener H.C., Sacco R., Yusuf S. Rationale, design and baseline data of a randomized, double-blind, controlled trial comparing two antithrombotic regimens (a fixed-dose combination of extended-release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with strokes: the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes Trial (PRoFESS). Cerebrovasc Dis 2007;23:368-80.
19. The ACTIVE Steering Committee. Rationale and design of ACTIVE: the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events. Am Heart J 2006;151:1187-93.
20. Pfeffer M.A., McMurray J.J.V., Velazquez E.J., et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003;349:1893-906. [Erratum, N Engl J Med 2004;350:203.]
21. Hasselblad V., Kong D.F. Statistical methods for comparison to placebo in active-control trials. Drug Inf J 2001;35:435-49.
22. Phillips C.O., Kashani A., Ko D.K., Francis G., Krumholz H.M. Adverse effects of combination angiotensin II receptor blockers plus angiotensin-converting enzyme inhibitors for left ventricular dysfunction: a quantitative review of data from randomized clinical trials. Arch Intern Med 2007;167:1930-6.
*Полный список авторов указан в оригинальной статье.