27 березня, 2015
Современный принцип лечения метаболического синдрома – влияние на максимальное количество факторов риска
В 1988 г. G. Reaven высказал предположение о том, что в патогенезе не только сахарного диабета (СД) 2 типа, но и наиболее распространенных кардиоваскулярных заболеваний – ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ) – важную роль играют инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. Он предложил термин «синдром Х» для объединения патологических состояний, возникающих в результате инсулинорезистентности (нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), СД, дислипидемия и АГ).
Современные представления о метаболическом синдроме (МС), его роли в развитии сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности осветил в рамках научно-практической конференции «Метаболический синдром, диабет и сердечно-сосудистые заболевания», проходившей 8 апреля в Киеве, руководитель лаборатории прогнозирования и коррекции сердечно-сосудистого риска Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины РФ, доктор медицинских наук М.Н. Мамедов (Москва). В его докладе прозвучали результаты масштабных эпидемиологических исследований распространенности МС, возможные пути его профилактики и наиболее эффективные средства лечения, влияющие одновременно на несколько факторов риска.
– Масштабные эпидемиологические исследования в случайной выборке позволяют выявлять распространенность тех или иных факторов риска, определять их гендерные и возрастные особенности, устанавливать корреляционные связи и зависимости между факторами риска. Полученные в ходе таких исследований сведения являются основой для разработки профилактических и медикаментозных мероприятий в масштабах района, города или региона. В конечном итоге это способствует снижению кардиоваскулярных и других распространенных неинфекционных заболеваний.
Так, эпидемиологические исследования внесли весомый вклад в признание того, что МС следует рассматривать, с одной стороны, как целостное нарушение обмена веществ, а с другой – как важнейший фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Важнейшим показателем нарушения углеводного обмена и одновременно независимым фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии в настоящее время считается сывороточная концентрация инсулина. В 1960 г. Sinith в своей монографии «Инсулин и атерома» выдвинул гипотезу о роли инсулина в развитии атеросклероза и связанных с ним заболеваний. Однако эти концепции не нашли признания, пока не подтвердились результатами широкомасштабных эпидемиологических исследований, целью которых было установить, существует ли связь между пре- и постпрандильным уровнями инсулина в крови и риском развития ИБС. В большинстве из них была показана достоверная прямая корреляция между этими явлениями. Лишь в двух исследованиях не было получено убедительных данных о наличии подобной связи.
На момент появления концепции МС, то есть в конце 80-х годов ХХ столетия, еще не было результатов исследований о распространенности данной патологии. Первое исследование было проведено финскими учеными. Диагностическими критериями МС тогда служили сочетание дислипидемии, НТГ и гиперинсулинемии. Было показано, что около 17% мужчин и 8% женщин имеют МС.
В дальнейшем ученые установили, что в различных этнических группах МС представлен различными сочетаниями клинических проявлений или же они выражены в разной степени. Например, у латиноамериканцев преобладают абдоминальное ожирение и СД 2 типа, тогда как у белокожих американцев – АГ и дислипидемия, нередко на фоне нормальных показателей углеводного обмена и массы тела. У европейцев-англичан МС проявляется чаще всего в виде дислипидемии и АГ, у французов – абдоминального ожирения и триглицеридемии, а у выходцев из Южной Азии – низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и СД 2 типа. Причина таких отличий кроется, по-видимому, в многофакторной регуляции метаболических процессов, нарушение которых вовлечено в синдром инсулинорезистентности. Очевидно, что и генетические, и средовые факторы (диета, потребление алкоголя, образ жизни) определяют экспрессию отдельных компонентов МС.
До 2001 г. главным препятствием в проведении широкомасштабных эпидемиологических исследований было отсутствие унифицированных и доступных для диагностики критериев МС.
На I Международном конгрессе по преддиабету и метаболическому синдрому (Берлин, 2005) ведущий австралийский ученый Поль Зиммет, суммируя все проведенные к тому моменту эпидемиологические исследования, констатировал наличие МС у 300 млн человек во всем мире. По его мнению, через 20 лет число таких пациентов увеличится еще на 200 млн, поэтому МС можно считать пандемией ХХI века.
Метаанализ современных эпидемиологических исследований показывает, что в общей популяции взрослого населения МС встречается примерно у 20-25%. В восточных странах его частота несколько выше, в США составляет 25%, в Европе – 20%. Однако во всех исследованиях выявлена общая закономерность – частота МС прогрессивно увеличивается с возрастом. Отмечено также, что представители некоторых этнических групп имеют повышенную склонность к развитию МС, что говорит о роли генетических факторов в его этиопатогенезе.
В большинстве случаев мы ограничиваемся цитированием результатов зарубежных исследований по той причине, что собственных практически не проводим. Однако для планирования и внедрения масштабных профилактических мероприятий экстраполирования результатов исследований, проведенных на других популяциях, явно недостаточно. Необходима организация национальных популяционных программ.
В связи с этим в 2007 г. стартовал Национальный многоцентровой проект по выявлению 20 ведущих факторов кардиоваскулярного риска во взрослой популяции (в возрасте 30-69 лет) Российской Федерации (Russian National Health Survey). В одномоментное исследование путем случайной выборки включены 15 тыс. человек из 7 городов РФ, что позволяет говорить о репрезентативности национальной выборки.
В ходе исследования изучаются социальный статус участников, наследственная отягощенность и такие факторы, как прием алкоголя, курение, физическая активность и характер питания. Выявляются следующие состояния и заболевания: тревожные и депрессивные расстройства, избыточная масса тела и ожирение, АГ, ИБС, климактерий, эректильная дисфункция, атеросклеротическое поражение сосудов мозга и периферических артерий. Определяются уровни АД, ЧСС, показатели липидного спектра крови, гликемический статус, инсулинорезистентность (HOMA IR), уровень С-реактивного протеина и мочевой кислоты.
Результаты исследования позволят изучить структуру факторов кардиоваскулярного риска в нашей стране, их распространенность, сочетания и взаимосвязи. Это позволит в дальнейшем создать регистр и планировать профилактические мероприятия в масштабе страны.
Изучение распространенности традиционных и новых факторов риска, в том числе МС, в случайной выборке взрослого населения было целью одномоментного популяционного исследования ПРИМА (М.Н. Мамедов и соавт., 2007). Оно проводилось на 30 терапевтических участках г. Чебоксары (60 респондентов на каждом участке). Всего в исследовании приняли участие 1800 человек (749 мужчин и 1051 женщина) в возрасте 30-69 лет. Отзыв составили 1718 человек (88,7%).
Анализ результатов позволил сделать вывод, что МС по критериям IDF (2005) имеет место у 34% участников исследования, по критериям ATP III (2001) – у 20,6%. Следует отметить, что во всех возрастных группах у женщин распространенность МС в 1,8-2,4 раза выше! С возрастом число больных с МС увеличивается, что вполне закономерно. Четкая связь частоты МС с социальным статусом или образованием не отмечалась. Было установлено, что 50% пациентов имеют вредные привычки.
Что касается компонентов МС, то распространенность гипергликемии составила 30%, гипертриглицеридемии – 44%, низкий уровень ХС ЛПВП – 78%, абдоминальное ожирение – 91, АГ – 95%. Таким образом, в России доминирующими компонентами МС являются АГ и абдоминальное ожирение, а 50% больных с МС имеют сочетание АГ, абдоминального ожирения и дислипидемии. Что касается кардиоваскулярной патологии, то практически каждый четвертый пациент с МС имеет различные проявления ИБС. У каждого десятого участника исследования был верифицирован диагноз СД.
МС ассоциируется и со многими другими соматическими заболеваниями, поэтому его часто называют междисциплинарной патологией. Среди наиболее распространенных сопутствующих заболеваний в исследовании ПРИМА следует выделить холецистит и другие заболевания печени, варикозную болезнь вен нижних конечностей, заболевания простаты, щитовидной железы и др.
Так как МС представляет собой комплекс различных патологических состояний (абдоминальное ожирение, АГ, дислипидемия, НТГ или СД), то и лечение таких пациентов должно быть обязательно комплексным. Только комбинация немедикаментозных методов (модификация образа жизни) и фармакотерапевтических средств (антигипертензивные, гиполипидемические, сахароснижающие препараты) позволяет добиться снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти.
В исследовании Finnish Diabetes Prevention, которое длилось более трех лет и включало 522 пациента с избыточной массой тела и НТГ, было показано, что агрессивная модификация образа жизни (диета и нормализация физической активности) позволяет эффективно предотвращать развитие СД. В группе активного вмешательства в отличие от контрольной группы в конце периода наблюдения были достоверно меньше окружность талии, уровень триглицеридов, систолическое и диастолическое АД.
Что касается медикаментозной терапии, то особое место в комплексной терапии МС занимает антигипертензивная терапия. Это связано в первую очередь с крайне широкой распространенностью АГ у лиц с МС.
В европейских рекомендациях по лечению АГ 2007 г. (ESH и ESC) указывается, что адекватная гипотензивная терапия приводит к достоверному снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний, причем кардиоваскулярный риск уменьшается пропорционально снижению АД вне зависимости от возраста, пола и этнической принадлежности.
При наличии МС и СД антигипертензивные препараты назначаются при уровне АД>130/80 мм рт. ст. Целевым значением у этой категории пациентов является уровень АД <130/80 мм рт. ст.
Исходя из современных представлений о патогенезе МС, рациональная фармакотерапия АГ у этой категории пациентов должна включать препараты, обеспечивающие блокирование РААС (ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина) и снижение активности симпатической нервной системы (агонисты
I1 имидазолиновых рецепторов). Для достижения целевого уровня АД большинству больных необходима комбинированная терапия.
К антигипертензивным препаратам, используемым для коррекции АГ в рамках МС, выдвигается ряд дополнительных требований. Помимо выраженной гипотензивной активности, они должны обладать пролонгированным действием, способностью защищать органы-мишени и положительным/нейтральным метаболическим эффектом.
Особое место в лечении АГ у лиц с МС занимают средства, воздействующие на симпатическую нервную систему, – агонисты имидазолиновых рецепторов (препарат Моксогамма®, «Верваг Фарма», Германия). Под влиянием этого антигипертензивного средства происходит подавление активности симпатической нервной системы, угнетение синтеза норадреналина, в результате чего происходит снижение тонуса сосудов, вазодилатация и снижение уровня АД. Кроме того, под влиянием моксонидина уменьшается симпатическая стимуляция миокарда и активность РААС, что способствует более выраженному натрийурезу и снижению объема циркулирующей крови.
Моксогамма® оказывает положительное влияние на метаболические процессы, происходящие в организме человека: уменьшает количество циркулирующих свободных жирных кислот, увеличивает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствует нормализации процессов секреции инсулина и утилизации глюкозы.
Помимо антигипертензивного действия и положительного влияния на углеводный и липидный обмен, Моксогамма® проявляет также ренопротективные свойства, снижает экскрецию альбумина с мочой.
Эффективность препарата Моксогамма® в монотерапии и в комбинации с метформином (Метфогамма®) у лиц с МС, СД и АГ изучалась в украинском постмаркетинговом сравнительном клиническом исследовании MoxForMS (Moxogamma and Metfogamma in the treatment of metabolic syndrome). Это исследование проводилось в двух центрах – гг. Киеве (руководитель – Б.Н. Маньковский) и Львове (руководитель – В.А. Скибчик). Его длительность составила 12 нед, количество участников – 60, возраст пациентов – 30-60 лет (средний возраст 58,9±1,81 года).
Критериями включения в исследование были наличие МС с СД 2 типа и АГ (уровень АД выше целевого), отсутствие антигипертензивной терапии или стабильная антигипертензивная терапия, отсутствие сахароснижающей терапии или стабильная сахароснижающая терапия (исключая препараты метформина и тиазолидиндионы) в течение последних 3 мес.
Из исследования исключались лица с неконтролируемой АГ (АД свыше 180/100 мм рт. ст.), находящиеся на инсулинотерапии, а также имеющие противопоказания к назначению препаратов Моксогамма® и Метфогамма®.
Дизайн исследования выглядел следующим образом. Одна группа пациентов (30 человек) получала препарат Моксогамма® в дозе 0,4 мг/сут, вторая – комбинированную терапию препаратов Моксогамма® (0,4 мг/сут) и Метфогамма® (2000 мг/сут).
В начале и в конце исследования оценивались такие показатели, как индекс массы тела (ИМТ), уровень АД, гликемии, HbA1с и иммунореактивного инсулина, индекс инсулинорезистентности НОМА, уровень общего холестерина,
β-липопротеидов, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности, фибринолитическая активность крови, фибриноген. Также учитывалась субъективная оценка пациентами качества жизни на фоне проводимой терапии (по 5-балльной шкале).
Через 3 мес наблюдения были получены следующие результаты. В группе комбинированной терапии Моксогаммой® и Метфогаммой® отмечалось достоверное уменьшение массы тела (снижение ИМТ с 31,31 до 28,4 кг/м2). В группе Моксогаммы® отмечалась тенденция к снижению веса (снижение ИМТ с 34,3 до 32,6 кг/м2).
Уровень АД достоверно снижался как на фоне монотерапии Моксогаммой® (снижение систолического АД с 141 до 129 мм рт. ст.), так и при использовании комбинации Моксогаммы® и Метфогаммы® (снижение систолического АД с 148 до 136 мм рт. ст.).
В обеих группах достоверно снижался уровень общего холестерина, фибриногена и повышался уровень ЛПВП. Достоверных отличий ЛПНП, триглицеридов в начале и в конце периода наблюдения не отмечалось.
Уровни глюкозы натощак, постпрандиальной гликемии и HbA1с практически не изменялись в первой группе, в то время как во второй группе эти показатели достоверно снизились, приблизившись к целевым значениям.
Уровень иммунореактивного инсулина снижался как в группе комбинированной терапии, так и на фоне монотерапии Моксогаммой®. В обеих группах показатель инсулинорезистентости – индекс НОМА – достоверно снижался, и достоверно повышался индекс чувствительности к инсулину QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index).
Что касается безопасности и переносимости терапии, то в большинстве случаев Моксогамма® и Метфогамма® хорошо переносились больными. Побочные эффекты отмечались редко и проявлялись преимущественно в виде сухости во рту, головокружения и головной боли в обеих группах и диспептических явлений в группе комбинированной терапии.
Результаты исследования MoxForMS позволили сделать следующий вывод: монотерапия препаратом Моксогамма® благоприятно влияет на уровень АД и инсулинорезистентность, а комбинированная терапия Моксогамма® + Метфогамма® – практически на все патогенетические звенья МС, в частности инсулинорезистентность, АГ, абдоминальное ожирение и дислипидемию.
Исходя из результатов проведенного исследования, препарат Моксогамма® может быть рекомендован лицам с МС без нарушений углеводного обмена, а комбинация препаратов Моксогамма® и Метфогамма® – при МС с НТГ или СД 2 типа.
Подготовила Наталья Мищенко