Поражение почек при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков

При всем многообразии проявлений диабетических микроангиопатий наиболее тяжелым среди них является поражение почек. За последние 50 лет смертность от патологии почек среди больных сахарным диабетом (СД) увеличилась более чем в 2 раза. По данным литературы (В.Г. Спесивцева и соавт., 1990; М.В. Шестакова, 2001), финальная стадия диабетической нефроангиопатии (ДН) – диабетический гломерулосклероз – развивается у 30-50% больных СД 1 типа. Выявление микроальбуминурии у больного с СД 1 типа означает, что вероятность развития у него клинической картины ДН в ближайшие 10 лет составляет 80%. Диабетическое поражение почек у детей и подростков при длительности заболевания 10-15 лет по клиническим тестам выявляется у 17,5% больных (Э.П. Касаткина, 1998), а частота отдельных проявлений этой патологии в детском возрасте достигает 70% (Ю.А. Князев и соавт., 1982). Другими авторами доказано, что у 10-15% подростков с СД длительностью более 5 лет выявляется начальная (субклиническая) нефропатия. 

Диабетическая нефропатия – понятие собирательное, включающее широкий спектр поражений артерий, артериол, клубочков, канальцев почек при СД и морфологически проявляющееся развитием узелкового или диффузного гломерулосклероза, который носит необратимый характер и приводит к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН).
Патогенез ДН обусловлен многочисленными факторами: генетическими, иммунологическими, метаболическими, гемодинамическими, нарушениями в системе гемостаза и функции базальной мембраны клубочков и эндотелиальных клеток. 
Классическими клиническими ориентирами ДН являются стойкая протеинурия с присоединяющейся затем микрогематурией и цилиндрурией, гипостенурия, артериальная гипертензия, отеки, гипохромная анемия и гипопротеинемия. Наличие данных симптомов свидетельствует о необратимости структурных изменений почечной ткани. В связи с этим определяющее значение в настоящее время приобретают вопросы ранней диагностики поражения почек при СД.
Одним из наиболее простых и информативных методов для выявления ранних стадий ДН, в частности гиперфильтрации, считается исследование фильтрационной функции почек. В клинической практике наибольшее признание получило определение клубочковой фильтрации (КФ) по эндогенному креатинину (одночасовая креатининовая проба, измерение средней величины фильтрации за 24 ч, измерение КФ с учетом ее суточного ритма).
Для выявления ранних стадий ДН наиболее приемлемым является количественное определение КФ и одного из электролитов, лучше всего магния, и качественная характеристика – реакция на водную нагрузку и суточный ритм. Считают, что в начальных стадиях ДН, еще до появления протеинурии, КФ увеличивается, но суточный ритм ее сохраняется. По мере прогрессирования процесса уровень КФ снижается вначале монотонно, а в последующем – с инверсией суточного ритма, реакция на водную нагрузку нарушается. При появлении стойкой протеинурии показатель КФ постепенно снижается. 
Помимо этого, в последние годы в рамках гемодинамической теории развития ДН состояние внутрипочечной гемодинамики стали оценивать по функциональному почечному резерву (ФПР), отражающему степень внутриклубочковой гипертензии. Понятие «функциональный почечный резерв» впервые ввел 
J. Bosch в 1983 г., понимая под ним способность почек ответить повышением скорости КФ на стимуляцию белком, аминокислотами или малыми дозами дофамина. Величина ФПР определяется как разность между максимальной скоростью КФ, достигнутой через 1,5-2 ч после стимуляции, и ее базальным уровнем. Отсутствие повышения скорости КФ или ее снижение в ответ на стимул указывают на истощение ФПР. Отсутствие ФПР часто сочетается с высокими абсолютными значениями скорости КФ, однако может наблюдаться и у больных с нормальным или сниженным базальным уровнем скорости КФ (например, при хронической почечной недостаточности), что свидетельствует о предельно напряженной работе всех оставшихся нефронов.
Таким образом, состояние ФПР позволяет оценить режим работы нефронов: режим гиперфункции в условиях внутриклубочковой гипертензии или состояние оптимальной функциональной нагрузки.
К ранним признакам нарушения функции почек при ДН относится изменение состава экскретируемых с мочой белков – нарушение селективности протеинурии, проявляющееся как микроальбуминурия (МАУ) более 20 или 30 мг/сут. 
Другим важным маркером ранней стадии нефроангиопатии, в частности поражения канальцевого аппарата нефрона, при СД являются нарушения ферментурии. В целом у больных СД независимо от наличия протеинурии отмечено повышение в моче активности ферментов проксимального отдела почечных канальцев. При этом наиболее информативным признаком раннего поражения канальцевого аппарата почек при СД было повышение в моче активности 
N-ацетил-β-D-глюкозаминидазы и 
β-глюкуронидазы. Для дифференциальной диагностики уровня поражения структур почки возможно использование определения β₂-микроглобулина, повышение экскреции которого с мочой на фоне повышенного содержания в сыворотке крови свидетельствует о поражении проксимальных канальцев нефрона. 
Особое место среди симптомов ДН занимает повышение артериального давления, которое, с одной стороны, может быть признаком нефрогенной гипертензии и необратимости склеротического процесса в почках, а с другой – является дополнительным фактором риска прогрессирования ДН. 
Таким образом, поражение почек при СД представляет собой стадийный процесс, что проявляется в закономерности появления отдельных клинических симптомов в процессе прогрессирования болезни.
Наиболее подробно стадии ДН с учетом ее патогенеза представлены в классификации С.Е. Mogensen и соавт. (1983), которая в настоящее время и используется в диабетологии (табл. 1). 
В детском возрасте классический симптомокомплекс ДН (протеинурия, отеки, артериальная гипертензия) встречается сравнительно редко (2,5-4%, по данным различных авторов). Однако работы последних лет, основанные на материалах почечной биопсии, доказывают появление изменений базальной мембраны у больных СД уже на начальных этапах заболевания, а некоторые авторы считают, что изменения почек у детей, больных СД, могут развиваться одновременно или даже предшествовать клиническим проявлениям заболевания. При этом одними авторами отрицается значимость артериальной гипертензии как раннего диагностического симптома ДН у детей и подростков, больных СД (С. Delcroix et al., 1993), а другими отмечено, что даже умеренное повышение уровня артериального давления у молодых больных является фактором риска раннего появления МАУ (D.L. Donaldson et al., 1993). 
Среди детей и подростков, больных СД, протеинурия определялась у 3-4% исследованных (Р.Г. Еникеев и соавт., 1991), МАУ – у 17,1% (В.І. Паньків, 1998). По результатам других исследователей, МАУ (более 30 мг/сут) выявлена лишь у подростков старше 15 лет – в 37% случаев (М. Janner et al., 1994). Подтверждена информативность исследования ферментурии (С. Delvigne et al., 1994), содержания β₂-микроглобулина в моче и в сыворотке крови для дифференциальной диагностики диабетического поражения почек у детей и подростков (Г.А. Маковецкая и соавт., 1988). 
В единичных исследованиях, посвященных изучению состояния функции почек с учетом наступления половой зрелости, установлена зависимость нефромегалии и клубочковой гиперфильтрации от продолжительности пубертата (M.L. Lawson et al., 1996). 
Определенный интерес вызывают сообщения исследователей о вазоактивных эффектах различных гормонов, в том числе половых стероидов, что может иметь значение в изучении механизма формирования диабетических ангиопатий в подростковом возрасте. Отдельные авторы обсуждают предположение об определяющем значении наступления периода полового созревания для появления МАУ у подростков, больных СД 
(Г.И. Сивоус и соавт., 1998, М. Janner et al., 1994). При этом в отдельных исследованиях выявлена несколько большая частота микроальбуминурии у девочек по сравнению с мальчиками. Возможно, определенную роль в этом могут играть колебания уровня половых стероидов – как эстрогенов, с влиянием которых связывают гиперфильтрацию у беременных женщин (Б.М. Бреннер, 1983, М.Дж. Данн, 1987), так и андрогенов, повышенный уровень которых может приводить к нефромегалии (А.Н. Караченцев, 1997). 
Исследования, проведенные в отделе эндокринологии ИОЗДП, показали, что у детей и подростков, больных СД, выявляется достаточно высокая частота нарушений фильтрационной функции почек – у 71,0% больных, преимущественно за счет снижения этого показателя (54,9%), прогрессирующего с увеличением длительности заболевания, особенно заметного у девочек. Повышение КФ диагностировалось значительно реже – у 16,1% больных. 
Полученные результаты подтверждают данные предшествующих исследований о частом снижении фильтрационной функции почек у детей и подростков, больных СД, и свидетельствуют, очевидно, о быстром истощении у них функционального почечного резерва, учитывая тяжелое течение СД и лабильность метаболических показателей у больных этой возрастной группы. Выявленные в процессе исследования возрастные колебания КФ согласуются с данными отдельных авторов о наличии критических периодов становления ренальных функций у детей и подростков. Особо следует отметить значительное снижение фильтрационной функции почек у девушек 16-18 лет независимо от длительности СД. Более заметное снижение КФ у девочек может быть связано с влиянием эстрогенов в период их активной выработки, которым приписывается определенное воздействие на почечную гемодинамику (гиперфильтрация у беременных, а также, по результатам некоторых исследований, при экспериментальной гиперэстрогении).
При исследовании МАУ, как наиболее информативного раннего симптома ДН, повышенный ее уровень (более 20 мг/л) выявлен у 34,6% детей и подростков, больных СД. Установлена прямая зависимость нарастания частоты и средней величины МАУ у исследованных с увеличением длительности заболевания, что сочеталось со снижением фильтрационной функции почек. Это согласуется с литературными сведениями о МАУ как маркере ДН, особенно при длительном течении СД. Следует отметить, что характеристика МАУ, как и КФ, находилась в определенной зависимости от половой принадлежности: независимо от длительности СД, частота этого признака была высокой у девочек возрастной группы 11-13 лет, соответствующей раннему пубертатному возрасту. 
Таким образом, у детей и подростков, больных СД, диагностировались ранние признаки ДН, характеристика которых связана с физиологическими особенностями растущего организма, при этом важное место занимают как критические периоды становления ренальных функций, так и наступление периода полового созревания. Полученные результаты позволили выделить среди детей и подростков две следующие основные группы с повышенным риском развития ДН, отличающиеся по механизму нарушения функции почек. 
1 группа – больные, у которых СД манифестировал в 8-10 лет, с первых лет заболевания. Раннее формирование нефропатии у больных этой группы можно объяснить началом заболевания в период физиологического напряжения фильтрационных процессов в почках, усугубляющегося нарушением внутрипочечной гемодинамики, сопровождающим гипергликемию при СД. Все это приводит к быстрому истощению функционального почечного резерва и снижению КФ у мальчиков (11-15 лет) и девочек в позднем пубертатном возрасте (16-18 лет), но в значительно большей степени, что, возможно, связано с описанными ранее эффектами эстрогенов.
2 группа – больные с начавшимся пубертатным периодом, независимо от пола, у которых СД диагностирован в раннем возрасте (до 6 лет). Формирование ДН у больных этой группы связано, очевидно, с длительным течением заболевания, неизбежно сопровождающимся метаболическими нарушениями, микроангиопатией. Появление признаков ДН у этих больных в начале пубертатного периода, сопровождающегося значительными гормонально-метаболическими сдвигами, связано, вероятно, с ускорением структурных изменений базальной мембраны клубочков на фоне предшествующего длительного нарушения внутрипочечной гемодинамики.
Хорошо известно, что поражение почек при СД 1 типа у детей может протекать не только по типу микроангиопатии. Эти больные вообще более восприимчивы к почечным заболеваниям, особенно к пиелонефриту, а различные варианты течения инфекции мочевыводящих путей встречаются у больных с СД в 4-5 раз чаще, чем в общей популяции. У них нередко выявляют бессимптомную бактериурию. Распространенность пиелонефрита при СД отчасти объясняется нарушениями клеточного и гуморального иммунитета; возможно также, что глюкоза, выводимая в большом количестве с мочой, является хорошей питательной средой для роста и развития микрофлоры в мочевыводящих путях. Сочетание нефроангиопатии и пиелонефрита крайне негативно сказывается на состоянии тубулярного аппарата почки, ухудшает парциальные функции, способствует прогрессированию диабетической нефроангиопатии и развитию почечной недостаточности. 
Помимо этого, не следует забывать о возможности развития у детей на фоне СД 1 типа и острого гломерулонефрита с типичной клинической симптоматикой (боли в поясничной области, отеки, повышение АД, характерные изменения мочи). Присоединение конкурентной почечной патологии усугубляет течение диабетической нефроангиопатии у детей и затрудняет ее диагностику (А.В. Папаян и соавт., 1998, Э.П. Касаткина и соавт., 2002). 

Диагностика
Учитывая длительное бессимптомное развитие специфического поражения почек при СД 1 типа у детей, особое внимание следует обращать на активное выявление признаков этой патологии (табл. 2). Обязательным при этом является исследование МАУ (3-кратно), протеинурии (в клиническом анализе мочи или в суточном количестве), исследование мочевого осадка, креатинина и мочевины крови, определение КФ. 
Следует помнить, что повышенная экскреция белка с мочой может быть обусловлена: 
· декомпенсацией диабета с эпизодами кетоацидоза; 
· физической нагрузкой; 
· интенсивным ростом ребенка; 
· повышенной подвижностью почек (ортостатическая протеинурия); 
· инфекцией мочевых путей. 
У девочек выявление белка в моче может быть обусловлено воспалительными заболеваниями наружных половых путей (вульвовагиниты, вульвиты и т.п.) при неправильном сборе анализов.
Однако наиболее частой причиной появления белка в моче является пиелонефрит, который занимает одно из первых мест среди гнойно-воспалительных заболеваний у больных с СД. Среди детей, больных диабетом, пиелонефрит диагностируется в 10 раз чаще, чем у остальных. Диагностика осуществляется на основании клинических данных (лихорадка, боли в пояснице и животе, дизурия, помутнение мочи) и лабораторно-инструментальных исследований: 
· общий анализ мочи; 
· количественное определение форменных элементов крови в моче (проба Нечипоренко или Аддис-Каковского); 
· моча на стерильность и чувствительность к антибиотикам (3-кратно); 
· определение функционального состояния почек (проба Зимницкого, определение КФ по клиренсу эндогенного креатинина); 
· у девочек осмотр гинеколога с обязательным взятием мазка на микрофлору (для исключения вульвовагинита); 
· ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря; 
· по показаниям: цистография, цистоскопия, экскреторная урография. 

Лечение
Согласно протоколам оказания медицинской помощи детям по специальности «Детская эндокринология» (2006) и рекомендациям российских эндокринологов, существуют такие основные принципы лечения ДН.
1. На всех этапах – поддержание оптимальной компенсации углеводного обмена (HbA1 не более 7,5%).
2. На стадии микроальбуминурии:
– низкобелковая диета (животный белок в рационе 0,9-1,2 г/кг/сут); 
– коррекция внутрипочечной гемодинамики и уровня АД (курсовое применение ингибиторов АПФ при повышенном АД в среднетерапевтических дозах, при нормальном АД – в минимальных дозах); 
– ацетилсалициловая кислота (детям старше 12 лет) 325 мг на ночь 1 раз в 3 дня или 100 мг ежедневно;
– улучшение синтеза гликозаминогликанов (сулодексид).
3. На стадии протеинурии:
– низкобелковая диета (животный белок в рационе не более 0,8-0,9 г/кг/сут);
– коррекция внутрипочечной гемодинамики и уровня АД (постоянное применение ингибиторов АПФ);
– коррекция липидного обмена (гиполипидемические препараты, в том числе никотиновая кислота;
– улучшение синтеза гликозаминогликанов (сулодексид).
4. На стадии ХПН (снижение потребности в экзогенном инсулине);
– низкобелковая диета (животный белок в рационе не более 0,6 г/кг/сут);
– коррекция внутрипочечной гемодинамики и уровня АД (постоянное применение ингибиторов АПФ, предпочтение отдается препаратам с двойным путем элиминации – почками и печенью – и недлительного действия – во избежание кумуляции препарата, при уровне креатинина более 300 мкмоль/л рекомендуется присоединение к терапии петлевых диуретиков, антагонистов кальция, гипотензивных препаратов центрального действия);
– лечение анемии (эритропоэтин);
– коррекция фосфорно-кальциевого обмена;
– экстракорпоральные (гемодиализ, перитонеальный диализ) и хирургические (трансплантация почки) методы лечения (при уровне креатинина крови более 500 мкмоль/л, КФ менее 15 мл/мин). 
Лечебные мероприятия при инфекции мочевыводящих путей должны быть направлены на ликвидацию воспалительного процесса в почках и мочевыводящих путях, нормализацию уродинамики, стимуляцию регенераторных процессов, повышение иммунологической реактивности организма ребенка. При определении терапевтической тактики при пиелонефрите необходим индивидуальный подход к каждому больному с учетом его возраста, степени активности, длительности заболевания, характера течения, этиологии пиелонефрита, наличия аномалий развития почек и мочевыводящих путей. 
Лечение зависит от степени активности пиелонефрита, фазы (обострения или ремиссии), формы (обструктивный или необструктивный). Показано длительное (свыше 3 мес) применение антибактериальных препаратов, включая поддерживающую терапию уросептиками с учетом их нефротоксичности, чувствительности к ним микробной флоры. Лечение пиелонефрита должно осуществляться эндокринологом в содружестве с нефрологом.
Этиотропные противомикробные препараты, традиционно используемые в детской нефрологии для лечения инфекции мочевыводящих путей, не имеют выраженных побочных эффектов, ограничивающих их применение у больных СД 1 типа. Однако следует помнить, что некоторые из них, в частности аминогликозиды, оксихинолины первой генерации, нитрофураны, могут вызвать тяжелые побочные явления у больных, имеющих нарушения выделительной функции почек.
Лечение гломерулонефрита, осложнившего течение СД 1 типа, проводится по общепринятой схеме с использованием антибактериальной терапии, антиагрегантов, противовоспалительных препаратов и т.д. Следует отметить, что использование глюкокортикоидов при этой патологии ограничено в связи с их выраженным контринсулярным действием, однако назначение терапии в каждом случае решается в индивидуальном порядке. 
Обобщая вышеизложенное, можно утверждать, что у детей и подростков, больных СД, несмотря на редко встречающиеся выраженные проявления ДН, достаточно часто выявляются признаки, считающиеся в настоящее время информативными критериями диабетического поражения почек, – МАУ, патологические изменения КФ, однако характер их проявления в этой возрастной группе имеет свои особенности. В связи с этим для раннего выявления и своевременного начала необходимой терапии у детей и подростков, больных СД, целесообразно проведение комплексного исследования функции почек с обязательным определением микроальбуминурии, КФ, в том числе их суточного ритма, а также традиционных общеклинических диагностических тестов. Повышенного внимания требуют больные с начавшимся пубертатным периодом, особенно девочки 11-13 лет, у которых СД манифестировал в 8-10 лет на фоне наследственной отягощенности по заболеванию. 

Список литературы находится в редакции.