27 березня, 2015
Діабетична автономна нейропатія серця
Діабетична автономна нейропатія серця (ДАНС) – одне з важких ускладнень цукрового діабету (ЦД), яке діагностується незадовільно, може супроводжуватись вираженою постуральною гіпотонією, порушенням толерантності до фізичних навантажень, бути причиною ішемії коронарних судин, «німого» інфаркту міокарда (ІМ), раптової серцевої смерті.
Патогенез діабетичної автономної нейропатії серця
Діабетична автономна нейропатія серця є, очевидно, наслідком порушень структурно-функціонального стану та, перш за все, метаболічних порушень у вегетативній нервовій системі. На сьогодні існує принаймні чотири основні патогенетичні моделі таких порушень: сорбітолова; міоінозитолова; неферментативного глікозилювання білків; гемореологічна. Існування цих моделей самостійно можливе, однак цілком імовірно, що розвиток і прояви порушень метаболізму зумовлені сумарним впливом цих чинників.
Теорія накопичення сорбітолу. Накопичення осмотично активного сорбітолу в лемоцитах супроводжується їх набряком і наступною деструкцією. Хронічна гіперглікемія, декомпенсація цукрового діабету супроводжуються посиленням метаболізму глюкози сорбітоловим шляхом.
Теорія недостатності міоінозитолу. Тривале зменшення концентрації внутрішньоклітинного міоінозитолу при цукровому діабеті призводить до зменшення фосфоінозитидів у мембрані та пригнічення активності Nа+, К+-АТФази.
Неферментативне глікозилювання білків супроводжується структурно-метаболічними змінами в нервах, що призводить до порушень функціональної активності нервової системи. Хронічна гіперглікемія посилює неферментативне глікозилювання білків, включаючи білки нервових волокон.
Судинна теорія патогенезу. У хворих на цукровий діабет спостерігається характерне потовщення стінки ендоневральних капілярів, більш виражене, ніж зміни епіневральних і періневральних судин. Флюоресцентна ангіографія виявляє зменшення просвіту ендоневральних артеріол, розширення вен, наявність виразних артеріовенозних анастомозів, а сповільнення появи флюоресцину в нерві вказує на незадовільний кровоплин (A.A.F. Sima, K. Sugimoto, 1999).
Ішемія та ДАНС. Оксидативний стрес, реперфузійна ішемія та дисфункція нервів розглядаються як основні причини пошкодження структури та функції аксонів і клітин Шванна, розвитку автономної нейропатії. У процесах розвитку нейропатії беруть участь також тріозофосфати, простациклін й оксид азоту. Останні є потужними вазодилататорами, і порушення їх синтезу супроводжується посиленням ішемії як прояву дифузної діабетичної мікроангіопатії.
Роль оксидативного стресу. Посилення оксидативного стресу при цукровому діабеті є результатом збільшеного утворення токсичних похідних кисню та зменшеної ефективності системи антиоксидантів. В умовах понадфізіологічних концентрацій глюкози у крові відбувається посилення процесів аутооксидації останньої (A.A.F. Sima, K. Sugimoto, 1999).
Аутоімунні порушення у патогенезі діабетичної нейропатії.
Останнім часом особлива увага в патогенезі нейропатії приділяється аутоімунним механізмам. Підтверджено наявність у хворих на ЦД 1 типу органоспецифічних комплементфіксуючих аутоантитіл до антигенів мозкового шару надниркових залоз і гангліїв симпатичної нервової системи (A.A.F. Sima, K. Sugimoto, 1999).
Значення порушень метаболізму вітамінів та коферментів.
ЦД супроводжується порушенням метаболізму низки водо- та жиророзчинних вітамінів. Гіповітаміноз В і С сприяє не тільки порушенню метаболізму вуглеводів у нервовій тканині, а й накопиченню вільних радикалів і продуктів перекисного окислення ліпідів.
Як відомо, провокуючими та пусковими факторами розвитку діабетичних ангіопатій є генетичні дефекти судинної стінки (А.С. Ефимов, 1989). У патогенезі діабетичних ангіонейропатій провідне значення, ймовірно, відіграють гіперінсулінемія (ендо-, екзогенна), інсулінова резистентність, гіперглікемія, які супроводжуються порушеннями метаболізму міоінозитолу, активацією сорбітолового шляху, посиленням неферментативного глікозилювання білків, гіпоксією тканин, гіперпродукцією інсуліноподібних та інших факторів росту на тлі порушень вуглеводного, ліпідного, білкового обміну, гемодинамічних та інших властивостей крові.
Класифікація та клінічна картина ДАНС.
Основні клінічні прояви
Ураження серця у хворих на ЦД може бути спричинене діабетичною мікроангіопатією, міокардіодистрофією, ДАНС, а також коронарним атеросклерозом. Порушення автономної нервової системи включають:
· первинну автономну нейропатію (ізольована автономна, нейропатія й автономна нейропатія, пов’язана з системною атрофією або хворобою Паркінсона);
· вторинну автономну нейропатію, яка поєднується з низкою захворювань (ЦД, ниркова недостатність, хронічний алкоголізм, дефіцит вітаміну В12, амілоїдоз, злоякісні, інфекційні, аутоімунні захворювання, захворювання центральної нервової системи та спинного мозку);
· автономну нейропатію, індуковану фармакологічними препаратами.
Виділяють такі стадії ДАНС:
· субклінічна стадія (порушення функціонального стану автономної нервової системи: порушення функції синусового вузла та порушення ритму серцевої діяльності);
· клінічна стадія.
У першу чергу вражаються парасимпатичні (холінергічні) нерви. Це проявляється тахікардією до 90-100, а в деяких випадках до 130 уд/хв, яка не реагує на фізіологічні зміни та фармакологічний вплив. Спостерігається також відсутність дихальної варіації серцевих інтервалів, що зумовлено ушкодженням блукаючого нерва. З часом приєднується ураження симпатичних (адренергічних) нервів серця: ритм серця дещо сповільнюється, поглиблюється недостатність реактивності на фізіологічні та фармакологічні подразники. Ці патофізіологічні порушення та перевантаження серця, що виникли в результаті, акумулюються та сприяють приєднанню діабетичної кардіопатії. Наступним етапом розвитку автономної нейропатії серця є розвиток ІМ (переважно безбольової форми).
Тахікардія у стані спокою та фіксована частота серцевих скорочень (ЧСС).
Характерними ознаками ДАНС є тахікардія у стані спокою та фіксована ЧСС, яка становить 90-100 уд/хв у спокої, а також спостерігаються періодичні коливання частоти серцевих скорочень до 130 уд/хв. Тахікардія у спокої часто є першою із ранніх ознак розвитку ДАНС. ЧСС при зміні положення тіла з горизонтального у вертикальне часто не змінюється, має негативну динаміку при прогресуванні ДАНС і тому не може бути єдиним надійним діагностичним критерієм. Тахікардія у спокої, як правило, не вимагає лікування. За показаннями – призначення кардіоселективних
β-блокаторів.
Зменшення варіабельності частоти серцевих скорочень.
Чутливим і раннім індикатором ДАНС, що зустрічається при субклінічній і клінічній автономній нейропатії, є зменшення варіабельності частоти серцевих скорочень. Фіксована ЧСС, толерантна до фізичних навантажень середньої інтенсивності, стресу або сну, є нечастою ознакою ДАНС і свідчить про повну кардіальну денервацію.
Приєднання і розвиток постуральної гіпотонії. Однією з основних клінічних ознак ДАНС у хворих на цукровий діабет є приєднання і розвиток постуральної гіпотонії. Значна ортостатична гіпотонія зустрічається рідко, однак може спричинювати недостатнє кровопостачання мозку до втрати свідомості. Ортостатичну гіпотонію поглиблює інсулінотерапія, безпосередній вплив якої розширює судини, що не компенсується впливом симпатичної нервової системи. Найчастіше такі «напади» спостерігаються через 1-3 год після ін’єкції інсуліну та часто помилково сприймаються як гіпоглікемічний стан. Постуральна гіпотонія характеризується слабкістю, запамороченням, головокружінням, розладами зору, часом втратою свідомості при зміні положення з горизонтального у вертикальне. Постуральна гіпотонія діагностується при зменшенні систолічного АТ більше 30 мм рт. ст. у положенні стоячи. Необхідно зауважити, що ортостатичні симптоми часто помилково трактуються як гіпоглікемічні прояви і можуть погіршуватися на тлі деяких медикаментозних засобів, включаючи вазодилататори, діуретики, трициклічні антидепресанти та інсулін.
«Мовчазна», «німа» ішемія міокарда. Існує чітка кореляція між ДАНС і частотою «німої» ішемії. Вегетативна нейропатія може маскувати ішемічний біль і призводити до несвоєчасно розпочатого лікування, поганого прогнозу захворювання. Крім того, відсутність болю означає втрату лімітуючого фактору фізичних навантажень, що, відповідно, підвищує ризик гострого ІМ і раптової кардіогенної смерті. ІМ, як правило, безболісний або перебігає з атиповим болем (32-43% випадків) порівняно з 6-15% атипового ІМ у хворих із фізіологічними показниками глюкозотолерантного тесту.
У клінічній практиці кетоацидоз із невідомої причини, серцева декомпенсація, раптові ознаки набряку легень, циркуляторний колапс або блювання повинні викликати підозру на «німий» інфаркт міокарда. Дослідження функціонального стану серцево-судинної системи і толерантності до фізичного навантаження (стептест) є основою ранньої діагностики «німого» ІМ та зниження смертності.
Аритмія. Зміна вегетативного тонусу впливає на властивості проведення і рефрактерний період, а ураження парасимпатичної системи сприяє виникненню вузлової атріовентрикулярної тахікардії за механізмом re-entry (P. Kempler, 1997). Природа цього ураження подібна до ідіопатичного синдрому подовження інтервалу QТ або до аритмогенної правошлуночкової кардіопатії, які також є передумовами злоякісної шлуночкової аритмії. Подовження інтервалу QT пов’язане з порушеннями вегетативного тонусу і незадовільним перебігом захворювань у пацієнтів із недіагностованою серцево-судинною патологією, підвищеним ризиком виражених аритмій, раптової серцевої смерті. Існує кореляція між подовженням інтервалу QT і раптовою серцевою смертю у хворих на ЦД із автономною нейропатією серця. Наявність ДАНС необхідно враховувати при аналізі ефективності антиаритмічної терапії. Ураження парасимпатичної системи може супроводжуватись зниженням антиаритмічної активності. Ураження симпатичної нервової системи сприяє зменшенню ефективності адреноблокаторів, пригніченню їх антиангінальних властивостей і здатності знижувати частоту серцевих скорочень.
Зупинка серця і дихання. При автономній нейропатії пригнічення дихального центру сприяє порушенню рефлексів, що забезпечують дихальну функцію. Може розвинутись хибне коло: гіпоксія призводить до гіпотензії, яка, у свою чергу, знижує церебральний кровоплин і ще більше пригнічує дихання. Висновок: передопераційне обстеження стану серцево-судинної системи та систем її вегетативної регуляції у хворих на ЦД повинно проводитись перед кожним оперативним втручанням, що полегшує виявлення підвищеного ризику, особливо при асимптоматичній ДАНС.
Лівошлуночкова дисфункція. Зв’язок між вегетативною нейропатією та лівошлуночковою дисфункцією передбачає, що вегетативна нейропатія повинна розцінюватись як рання ознака лівошлуночкової дисфункції, навіть при відсутності підтвердженого діагнозу.
Порушення фізіологічного циркадного ритму ЧCC та АТ.
Утрата фізіологічного зниження показників АТ і ЧСС уночі у хворих на ЦД супроводжується в першу чергу гіпертрофією лівого шлуночка
(P. Kempler, 1997). Це незалежний фактор ризику серцево-судинних захворювань, що виявляється також у хворих на ЦД із незміненими показниками АТ.
Діагностика ДАНС
Клінічні симптоми ДАНС часто можуть трактуватись двояко, бути сумнівними, і субклінічні стадії можуть проходити повз клінічне обстеження так, що необхідні надійні, специфічні та чутливі методи. Діагноз ДАНС повинен базуватися на результатах декількох тестів. У діагностиці ДАНС використовують:
· дослідження п’яти стандартних тестів серцево-судинних рефлексів;
· зміни ЧСС під час глибокого вдиху (дихальна аритмія);
· зміни показників АТ при вставанні з лежачого положення;
· інші тести для дослідження серцево-судинних рефлексів (кашльовий, холодовий, з присіданням, нахиленням тощо);
· комп’ютеризована система оцінки пяти стандартних тестів;
· визначення змін інтервалу QT;
· спектральний аналіз ЧСС;
· добовий моніторинг показників ЧСС і АТ;
· радіонуклідне сканування адренергічних нейронів міокарда.
Тести для діагностики змін ЧСС використовуються переважно з метою дослідження парасимпатичної іннервації, а змін показників АТ – переважно для виявлення уражень симпатичної функції.
Рекомендовані тести для оцінки функції автономної нервової системи серця:
1. Тести контролю ЧСС:
· проба Вальсальви;
· зміна частоти серцевих скорочень під час глибокого дихання;
· активна ортостатична проба (тест 30:15).
2. Тести контролю артеріального тиску:
· ортостатична проба;
· проба з ізометричним навантаженням.
3. Судометричні тести:
· виміри потовиділення, стимульованого нагріванням або місцевим використанням фармакологічних агентів (іонофорез ацетилхоліну, пілокарпіну). З цією метою використовують пудрування шкіри порошками, які реагують зміною кольору при вологості; прикладанням до шкіри фільтрів, чутливих до вологи; запис парасимпатичних потенціалів шкіри (долоні та підошви), а також спеціальні судометри, які дозволяють визначити функцію парасимпатичних нервів.
Синусовий ритм на ЕКГ є обов’язковою умовою проведення тестів. Протипоказання для проведення тестів: аритмія, синдром слабкості синусового вузла, часті екстрасистолії, кетоацидоз (гострі метаболічні порушення). Тест із тривалим стисканням предмета у долоні не повинен проводитись у хворих із артеріальною гіпертензією (АГ) ІІ-ІІІ ст., діабетичною ретинопатією (ризик геморагічних ускладнень). Фармакологічні агенти, які впливають на показники ЧСС, АТ або вегетативну функцію (наперстянка,
β-адреноблокатори, атропін, седативні та антигіпертензивні препарати) відміняються за 24-48 год до проведення обстеження.
Зміни ЧСС під час глибокого вдиху (дихальна аритмія).
В умовах фізіологічної норми показники ЧСС змінюються одночасно з диханням. Частота серцевих скорочень підвищена під час вдиху і знижена під час видиху. Величина цих змін найвища, коли експіраторна фаза (вдих і видих) становить шість на хвилину.
Зміни ЧСС під час глибокого вдиху і видиху вважаються найбільш чутливим тестом з п’яти стандартних. У зв’язку з цим першим кроком у діагнозі вегетативної нейропатії повинен бути тест дихальної аритмії. Нормальні показники зумовлюють недоцільність проведення наступних тестів. Тест змін ЧСС під час глибокого вдиху достатній для діагностики вегетативної нейропатії, а інші тести мають значення для оцінки ступеня важкості нейропатичних змін (P. Kempler, 1997).
Коефіцієнт 30:15. Частота серцевих скорочень збільшується при вставанні з ліжка та поступово повертається до показників фізіологічної норми. Найбільші показники ЧСС спостерігаються приблизно на 15-му циклі серцевих скорочень, а мінімальні – приблизно на 30-му. Відповідно, коефіцієнт максимум/мінімум інтервалів R-R (тест 30:15) придатний для визначення функціонального стану автономної іннервації серцево-судинної системи.
Тест Вальсальви. В умовах фізіологічної норми АТ знижується під час проведення тесту Вальсальви, а показники АТ збільшуються. Тест повинен виконуватись за стандартизованих умов (тиск повітря 40 мм рт. ст. підтримується протягом 15 с). Результат виражається як коефіцієнт Вальсальви, тобто співвідношення найдовшого і найкоротшого інтервалів R-R під час проведення тесту.
Ортостатична проба. Вегетативна нейропатія супроводжується значним зниженням АТ при вставанні з лежачого положення, що здебільшого є наслідком утрати периферичної та меншою мірою вісцеральної вазоконстрикції. Постуральна гіпотонія вважається характерною ознакою вегетативної нейропатії (P. Kempler, 1997).
Тест з ізометричним навантаженням. Тривале скорочення м’язів руки поєднується зі збільшенням ЧСС і АТ. Ураження міокардіальної або периферичної симпатичної іннервації призводить до втрати цієї фізіологічної реакції. Відсутність збільшення діастолічного АТ під час проведення тесту вважається ознакою ураження симпатичної іннервації.
Ступінь важкості вегетативної нейропатії може бути встановлений, якщо виконати всі п’ять тестів. Результати поділяються згідно з балами, отриманими в окремих тестах. Загальний бал 0-1 виключає вегетативну нейропатію. Вищі показники вказують на приєднання автономної нейропатії (легка форма 2-3 бали; середня 4-6; важка 7-10).
Визначення коригованого інтервалу QTс. Коригований інтервал QT визначається згідно з формулою Базета: QTc = QT/(RR)1/2. Показники QTc більше
440 мл/с вважаються патологічними.
Перевірка комбінацій автономних функціональних тестів проводиться за допомогою стандартного, спектрального та векторного аналізу варіабельності серцевого ритму.
Комп’ютерний аналіз варіабельності серцевого ритму. Дослідження останніх років доводять, що ВСР віддзеркалює фактичний стан автономної системи серця
(P. Kempler, 1997; B. Sredniawa et al., 1998).
На сьогодні існує чимало доказів, які вказують на циркадну варіацію гострих серцево-судинних випадків із збільшенням їх частоти у ранковий час. Це підтверджує важливість тривалого 24-годинного моніторингу ЧСС і змін АТ у хворих на цукровий діабет.
Радіонуклідне сканування адренергічних нейронів міокарда
(131I, метайодбензилгуанідин). Зниження або аномальний розподіл захоплення радіофармпрепарату вказує на ушкодження адренергічної іннервації міокарда, а вогнища відсутності ізотопу є ранньою ознакою ураження симпатичної нервової системи.
Лікування ДАНС
Симптоматичне лікування
Терапевтичні можливості, наявні в сучасній клінічній практиці, дещо обмежені щодо симптоматичного лікування ДАНС. Тахікардія спокою, зазвичай, не вимагає проведення фармакотерапії, хоча в окремих випадках доцільно застосовувати невеликі дози кардіоселективних
β-блокаторів. У більшості хворих на ЦД постуральна гіпотензія перебігає асимптоматично і, відповідно, не вимагає лікування. Однак у важких випадках – це основний травмуючий фактор при автономній нейропатії. Лікування симптоматичної постуральної гіпотензії у хворих з ДАНС є досить складним, оскільки необхідно досягти балансу між зростаючими показниками АТ у вертикальному положенні й уникнути значного збільшення АТ в положенні лежачи. Ця проблема особливо зростає у пацієнтів, у яких АГ зумовлена діабетичною периферичною нейропатією, яка, як правило, поєднана з автономною нейропатією серця. Першим терапевтичним підходом повинна бути спроба збільшити венозний відтік шляхом механічних засобів: еластичний одяг та фізичні вправи (плавання та ін.); піднімання головного кінця ліжка під час сну; перед тим як вставати з ліжка, деякий час посидіти. Фізичне навантаження, включаючи легкий крос та присідання, сприяють покращанню циркуляції крові, що супроводжується збільшенням АТ та позитивною динамікою з боку ортостатичних симптомів у пацієнтів з автономними розладами. При відсутності протипоказань приймання солі збільшують до 2-6 г/добу. Призначення психотропних та діуретичних препаратів, які виявляють ефективність при деяких симптомах, необхідно уникати, а також виключити можливість розвитку електролітних розладів і/або зменшення об’єму рідини. Якщо провокуючим фактором виникнення постуральної гіпотонії виступає інсулін, потрібно змінити час ін’єкцій.
Досягнення стану майже нормоглікемії визнається як первинна мета у попередженні ДАНС. Однак клінічні форми автономної нейропатії серця, пов’язані з хронічними нейропатофізіологічними змінами, у багатьох випадках можуть бути резистентними навіть до довготривалої нормоглікемії.
Патогенетичне лікування
Аналіз результатів експериментально-клінічних досліджень є важливим при призначенні патогенетичної терапії діабетичної нейропатії (табл. 2).
Інгібітори альдозоредуктази. Основні представники: поналрестат, толрестат, сорбініл, епарестат і золрестат. В Україні зареєстрований препарат ізодибут. Зопалрестат і зенарестат – інгібітори альдозоредуктази нової генерації – виявили достатню ефективність переважно в експериментальних дослідженнях.
Аміногуанідин. Установлено, що аміногуанідин покращує швидкість нервової провідності, посилює кровоплин у нервовій тканині, пригнічує утворення кінцевих продуктів глікозилювання при експериментальному діабеті (N.E. Cameron, M.A. Cotter, 1997).
Вазодилататори. Експериментальні та поодинокі клінічні дослідження свідчать на користь використання вазодилататорів у покращанні швидкості нервового кровоплину, проте доказової інформації про вплив судинорозширюючих засобів на перебіг діабетичної нейропатії недостатньо.
γ-Лінолева кислота. Призначення хворим із діабетичною нейропатією
γ-лінолевої кислоти супроводжується позитивною динамікою клінічного перебігу захворювання, а також посиленням швидкості нервової провідності.
Вітаміни та коферменти. Перспективним напрямом у лікуванні автономної нейропатії серця є впровадження у клінічну практику нових лікарських форм вітамінів групи В, які отримали назву «нейротропні», зокрема бенфотіамін. Вони повинні зайняти відповідне місце у комплексному лікуванні ДАНС.
Антиоксиданти – α-ліпоєва кислота (α-ЛК). Ми обстежили 54 хворих на ЦД 2 типу з наявністю до- та клінічних стадій ДАНС. Схеми призначення
α-ЛК: курсове призначення внутрішньовенних інфузій препаратів -ліпоєвої кислоти протягом 14-16 діб (600 мг щоденно); курсове призначення внутрішньовенних інфузій
α-ЛК протягом 14-16 діб з наступним пероральним призначенням препаратів
α-ЛК (600 мг щоденно протягом 8 тиж); курсове пероральне призначення
α-ЛК протягом 8 тиж (600 мг щоденно).
Курсове призначення α-ЛК супроводжувалось значним покращанням показників кардіотестів, які характеризують парасимпатичний контроль ритму серця. Отримані результати можуть свідчити про збільшення швидкості проведення у вісцеральних парасимпатичних і симпатичних волокнах. Таким чином,
α-ліпоєва кислота є високоефективним засобом у лікуванні ДАНС.