27 березня, 2015
Антибактериальная терапия при заболеваниях респираторного тракта: реалии, проблемы, перспективы
Актуальность проблемы лечения респираторных инфекций не вызывает сомнения, так как система дыхания в целом и легкие в частности обладают повышенной уязвимостью относительно инфекционных заболеваний. Чрезвычайно высокий уровень заболеваемости, возможность серьезных осложнений и летального исхода, резистентность возбудителей, нежелательные последствия от приема препаратов – вот неполный перечень проблем,
с которыми сталкиваются специалисты во всем мире.
В рамках I Национального конгресса «Человек и лекарство – Украина», состоявшегося в Киеве 26-28 марта,
особое внимание уделялось вопросам, посвященным антимикробной химиотерапии.
Профессор кафедры клинической микробиологии Российской медицинской академии последипломного образования Сергей Владимирович Сидоренко рассказал о путях преодоления резистентности возбудителей респираторных инфекций к антибактериальным препаратам.
– Проблема возбудителей инфекций респираторного тракта на первый взгляд хорошо изучена. Однако и в этой области остается множество белых пятен. Среди огромного количества видов микроорганизмов, заселяющих дыхательные пути человека, основными возбудителями инфекционных заболеваний являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, вызывающие ларингит, трахеит, острый бронхит, обострения хронического бронхита, пневмонию, отиты и синуситы, а также Streptococcus pyogenes, вызывающий ринит, тонзиллит и фарингит.
В настоящее время для антибактериальной химиотерапии респираторных инфекций используются бета-лактамы (природные пенициллины, аминопенициллины, цефалоспорины, карбапенемы), макролиды, фторхинолоны, тетрациклины и ко-тримоксазол. Среди проблем, связанных с терапией респираторных инфекций, важное место занимают сложности дифференцирования вирусных и бактериальных возбудителей, а также недостаточное количество клинических испытаний, подтверждающих преимущество того или иного препарата. Вторая сложность связана с тем, что получение достоверных результатов о преимуществах одного антибиотика перед другим или плацебо требует длительного периода исследований и большого количества пациентов в группах сравнения. Высокая частота спонтанного выздоровления при легком течении инфекционного процесса маскирует различия между препаратами. При отитах этот показатель составляет до 80%, при синуситах – до 70%, данные также варьируют в зависимости от возбудителя: для S. рneumoniae – 10%, для Enterobacteriaceae – 20%, а для атипичных возбудителей и вирусов – 95%. Кроме того, исчезновение симптомов заболевания не является достаточным критерием для рационального выбора препарата.
Целью нашего исследования было установить зависимость концентрации бактерий Klebsiella pneumoniae в легких мыши с экспериментально вызванной пневмонией от трех параметров фармакокинетической кривой. Полученные данные подтвердили важную роль этих параметров в эффективности терапии.
Предикторы эффективности распределились таким образом:
- для бета-лактамов и макролидов концентрация антибиотика, превышающая минимальную подавляющую концентрацию (МПК), должна удерживаться на протяжении 40-50% от всего интервала дозирования;
- показатель соотношения площадей для S. pneumoniae при использовании азитромицина должен находиться в пределах 25-30%;
- для фторхинолонов ключевое значение имеет показатель соотношения площадей, который должен составлять 100-125%.
Клиническая чувствительность зависит от наличия или отсутствия механизмов резистентности у того или иного микроорганизма, тогда как фармакологический показатель оценивает способность антибиотика проявлять достаточный бактерицидный эффект. Таким образом, фармакологическая и клиническая чувствительность к антибиотикам являются разными понятиями.
Исходя из этого, фармакодинамическое обоснование критериев чувствительности того или иного штамма выглядит таким образом. На фармакодинамическую кривую, характерную для конкретного антибиотика, накладываются требования к продолжительности интервала Т выше МПК; отмечается, соответствует ли кривая, характерная для конкретного препарата, предъявляемым требованиям.
Параметры, полученные в результате фармакодинамического исследования, неоднозначны. Средняя фармакодинамическая кривая может иметь значительную индивидуальную вариабельность в зависимости от пола, возраста, массы тела пациента, наличия сопутствующих заболеваний; кроме того, возможны различные режимы дозирования.
Согласно данным масштабного исследования ПеГАС (I и II), антибиотики сохраняют клиническую и бактериологическую эффективность, несмотря на способность микроорганизмов формировать устойчивость к ним. Зафиксирован низкий уровень устойчивости типичных возбудителей респираторных инфекций к бета-лактамным антибиотикам, отсутствует устойчивость к фторхинолонам. Для Moraxella catarrhalis характерна продукция бета-лактамаз более 90% при сохранении полной чувствительности к амоксициллину/клавуланату, цефалоспоринам, фторхинолонам и макролидам.
В качестве средств первого выбора для лечения инфекций дыхательных путей следует рассматривать аминопенициллины, в качестве альтернативных – фторхинолоны, а массовое применение азитромицина и ципрофлоксацина следует признать необоснованным.
Заведующий кафедрой болезней уха, горла и носа Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Андрей Станиславович Лопатин рассказал об особенностях антибактериальной терапии риносинусита.
– Острый риносинусит – распространенное заболевание, в терапии которого все еще существует большое количество спорных моментов. К сожалению, методы диагностики и лечения риносинуситов, широко используемые в нашей стране, часто не совпадают с европейскими рекомендациями и не имеют достаточной доказательной базы. Добавляет противоречий тот факт, что в Европе и США это заболевание чаще всего лечат врачи общей практики, у которых подходы к лечению сильно отличаются.
В рекомендациях европейских и американских коллег указано, что симптомы респираторных вирусных инфекций, сопровождающихся затруднением носового дыхания, обычно исчезают на 5-6-й день, поэтому при усилении симптомов или их продолжительности более 10 дней предполагается наличие острого риносинусита. Продолжительность острой фазы заболевания составляет не более 12 нед, если же симптомы не устраняются, говорят о хронизации данной патологии. При этом томографическое исследование носовых пазух у пациентов с ОРВИ в 90% случаев показало наличие изменений, характерных для риносинусита. Гнойный процесс развивается у 2% пациентов, перенесших ОРВИ. Учитывая распространенность заболевания, эта цифра составляет около 30 млн случаев в год.
Согласно последним рекомендациям диагностика риносинусита выполняется на основе оценки клинических проявлений. При классификации риносинуситов по форме тяжести используется 10-балльная шкала, по которой пациент оценивает свои ощущения. Отметка в диапазоне от 0 до 3 баллов соответствует легкой форме заболевания, от 3 до 7 – среднетяжелой, а от 7 до 10 – тяжелой форме риносинусита. Системная антибиотикотерапия рекомендуется пациентам при сохранении симптомов через 5 дней от начала заболевания либо при состоянии средней или тяжелой степени.
Диагностическая пункция пазухи – золотой стандарт в постановке микробиологического диагноза риносинусита – в рутинной медицинской практике в Европе и США практически не применяется. Ее проведение возможно только при подозрении на внутричерепные и другие серьезные осложнения и при нозокомиальном синусите.
К сожалению, в нашей стране пункция верхнечелюстной пазухи воспринимается как основной метод лечения синусита. Опрос среди врачей показал, что в день обращения пункцию проводят 86% пациентам, на 3-й день – 7,2%, на 7-й – 3,8%, и только 3% больных проколов не выполняют. Более того, для промывания пазух используются вещества, эффективность которых не подтверждена данными доказательной медицины. Исследования, проведенные на нашей кафедре, не продемонстрировали существенных различий между пациентами, принимавшими антибиотики, и пациентами, у которых проводили и антибиотикотерапию,и промывание пазух.
Основными бактериальными возбудителями риносинусита (в 70% случаев) являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Около 15% случаев острых риносинуситов с наиболее тяжелым течением вызваны гемолитическим стрептококком. Золотистый стафилококк является возбудителем в 1,7% случаев, Moraxella catarrhalis – в 1% случаев. Роль анаэробных микроорганизмов возрастает в случае осложненного риносинусита либо фронтита, при котором уровень выявления анаэробной микрофлоры может достигать 80%. Примерно в 22% случаев наблюдается смешанная флора.
Последние эпидемиологические исследования в Российской Федерации показали довольно высокие уровни чувствительности респираторных патогенов к большинству известных антибиотиков (исключение составляют тетрациклин и ко-тримоксазол). Что касается схем лечения риносинуситов, то, согласно европейским рекомендациям, назначение того или иного антибиотика зависит от степени тяжести заболевания. При легких формах риносинусита антибиотики не показаны. В случаях средней тяжести рекомендовано назначать амоксициллин и амоксициллин/клавуланат либо цефуроксим и современные фторхинолоны в качестве альтернативы. При среднетяжелой и тяжелой формах рекомендуют амоксициллин/клавуланат, гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин либо комбинацию амоксициллина и клиндамицина с цефалоспоринами III-IV поколений.
При выборе формы амоксициллина важно учитывать особенности фармакокинетики. Диспергируемые таблетки Флемоклав Солютаб обеспечивают быструю адсорбцию амоксициллина и клавулановой кислоты в кишечнике и высокую биодоступность (около 93%).
О проблемах антибактериальной терапии при обострениях хронической обструктивной болезни легких рассказала доцент кафедры терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования, кандидат медицинских наук Лариса Вячеславовна Богун.
– Проблема хронической обструктивной болезни легких остается чрезвычайно актуальной, поскольку уровень заболеваемости продолжает увеличиваться. Одной из основных причин летальности является обострение этой болезни, причем влияние ее на смертность остается довольно высоким в течение 2-летнего периода с момента обострения..
Известно, что основную роль в развитии обострения играет воспалительный процесс, способствующий увеличению тонуса бронхиального дерева, развитию отека стенки бронхов и гиперсекреции слизи. Многочисленные исследования, проведенные для выявления причин обострения у таких больных, показали, что у части пациентов имеют место причины, не связанные с бактериальной инфекцией (контакты с химическими аэрозолями и т. п.), но у большинства пациентов обострение обусловлено инфекцией вирусного или бактериального происхождения. Сохранение возбудителей после антибактериальной терапии приводит к скорому развитию нового обострения.
В рекомендациях Европейского респираторного общества и Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных болезней (2005) выделены такие показания к назначению антибактериальной терапии при данном заболевании:
- тяжелое течение, сопровождающееся усилением кашля, появлением одышки, гиперсекрецией мокроты и увеличением количества гнойного отделяемого;
- средняя тяжесть заболевания, включающая два признака обострения, в том числе наличие гнойного отделяемого;
- тяжелое течение заболевания, требующее вентиляции легких.
Антибактериальная терапия эффективна при лечении больных с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания. При выборе антибактериального препарата необходимо учитывать наличие четкой связи между уровнем снижения функции легких и этиологией обострения.
Европейские эксперты предлагают следующие схемы выбора препаратов для антибактериальной терапии.
• Терапия пациентов с более легким течением заболевания, вызванным S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae либо атипичными возбудителями, проводится при наличии гнойного отделяемого. Препаратами выбора в данном случае являются таблетированные формы амоксициллина и амоксициллина/клавуланата (Флемоксин Солютаб, Флемоклав Солютаб). Пациенты данной группы могут проходить лечение амбулаторно.
• Для лечения больных со среднетяжелым или тяжелым течением заболевания, при котором ведущими возбудителями являются Р. aeruginosa, Enterobacteriaceae или устойчивые формы M. catarrhalis, H. influenzae, препаратом выбора является таблетированная форма амоксициллина/клавуланата (Флемоклав Солютаб). Альтернативное лечение возможно с использованием таблетированной формы левофлоксацина. В случаях, когда пероральный прием невозможен, рекомендуется парентеральное введение амоксициллина/клавуланата, цефалоспоринов III поколения или фторхинолонов (лево-, моксифлоксацина).
• К третьей группе относят больных с тяжелым течением заболевания, вызванным Р. aeruginosa, характеризующимся резким снижением объема форсированного выдоха. Препаратами выбора в данной ситуации являются фторхинолоны – ципрофлоксацин или левофлоксацин в дозе 750 мг/сут. При невозможности перорального приема антибиотиков рекомендуется парентеральное введение ципрофлоксацина или бета-лактамов в сочетании с аминогликозидами.
Адекватная антимикробная терапия позволяет эффективно купировать обострение хронической обструктивной болезни легких, причем выбор препарата зависит от степени тяжести заболевания. Предпочтительным является пероральное введение препаратов, при котором преимущества имеет форма Солютаб, обеспечивающая максимальную биодоступность препарата при минимальном риске развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта.
Заведующий кафедрой терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Игорь Геннадиевич Березняков остановился на проблеме антибактериальной терапии внебольничных пневмоний.
– Согласно классификации зарубежных исследователей, критерии тяжелой пневмонии, являющейся безусловным показанием для госпитализации в отделение интенсивной терапии, разделены на 2 группы. Так называемые «большие критерии» включают необходимость искусственной вентиляции легких с интубацией трахеи либо наличие септического шока в сочетании с потребностью введения вазопрессоров. К «малым критериям» тяжелой пневмонии, кроме ранее известных, предлагают отнести несколько новых признаков. Это наличие гипогликемии у больных, не страдающих сахарным диабетом, а также гипонатриемия, метаболический ацидоз без видимой причины, повышение уровня лактатов в крови, потребность в неинвазивной вентиляции легких, аспления, алкоголизм и цирроз печени. Наличие у пациента любых трех критериев из данной группы также служит показанием для госпитализации в отделение интенсивной терапии.
Кроме того, в рекомендациях указано, что первая доза антибиотика должна быть введена не позднее 4 часов от момента постановки диагноза. Однако сегодня нет убедительных доказательств влияния столь раннего введения антибиотиков на уровень выживаемости пациентов с внебольничными пневмониями.
Что касается способа введения антибиотика, многочисленные исследования убедительно показывают отсутствие преимуществ у парентерального введения перед пероральным. Однако в случае начала терапии парентеральной формой антибиотика переход на таблетированную форму должен сопровождаться определенной осторожностью. Слишком ранняя выписка пациента из стационара при низкой приверженности к лечению повышает риск клинических неудач, повторных госпитализаций и смертности.
Большое значение имеет правильный подбор антибиотика и длительность его приема. Продолжительное применение малоэффективного препарата сопровождается увеличением числа побочных эффектов и риском развития резистентности, возрастает общая стоимость терапии и снижается приверженность пациента к лечению. По современным представлениям, длительность терапии у пациентов с легкой формой внебольничной пневмонии не должна превышать 8 суток.
На базе нашей кафедры исследовалась эффективность трех- и пятидневных курсов азитромицина. В исследование было включено 153 больных в возрасте 18-60 лет с нетяжелой внебольничной пневмонией и отсутствием сопутствующих заболеваний. Пациенты 1-й группы, включавшей 63 человека, получали азитромицин по 500 мг 1 раз в день в течение 3 дней. Пациенты 2-й группы (90 человек) получали 500 мг антибиотика в первый день, а далее по 250 мг при общей продолжительности лечения в 5 дней. В исследовании не доказано преимуществ ни одной из схем; частота выздоровления через 10-14 дней была сопоставимой.
Опыт применения бета-лактамов показывает, что амоксициллин не уступает по эффективности азитромицину. Исследование эффективности короткого курса данного антибиотика при легкой форме внебольничной пневмонии по сравнению с длительным курсом не показала достоверного различия результативности в обеих группах.
Харьковскую медицинскую академию последипломного образования представляла также
ассистент кафедры терапии Алена Александровна Кондратенко, посвятившая свой доклад проблемам лечения больных с внебольничной пневмонией в амбулаторных условиях.
– Сегодня в мире существует два различных подхода к лечению пневмонии. В рекомендациях Американского общества инфекционных заболеваний (2007) препаратами выбора являются антибиотики, активные против атипичных возбудителей, – макролиды, доксициклин и фторхинолоны. В то же время, согласно рекомендациям Европейского респираторного общества, препаратами выбора являются амоксициллин, макролиды, а также фторхинолоны в качестве альтернативы. По данным метаанализа европейских исследований, при лечении легкой формы пневмонии антибиотики, проявляющие активность против атипичных возбудителей, не имеют существенных преимуществ перед бета-лактамами.
Нами проведено двойное слепое исследование, посвященное сравнению амоксициллина с азитромицином. В исследование включили 127 пациентов с клинически подтвержденной пневмонией, из них 68 принимали амоксициллин в дозе 500 мг 3 раза в сутки, средняя продолжительность лечения составила 7 дней. 69 пациентов принимали азитромицин, причем выбор режима терапии (500 мг один раз в сутки в течение 3 дней или 500 мг в 1-й день, а далее по 250 мг при общей продолжительности лечения 5 дней) мы оставляли на рассмотрение врача, поскольку оба режима лечения являются сопоставимыми по эффективности. Динамику изменения симптоматики, частоту госпитализации и развития побочных эффектов оценивали через 48-72 часа, а затем через 7 и 10-12 суток. В результате не обнаружено статистически значимой разницы по всем оцениваемым показателям. Положительные результаты, характеризующиеся исчезновением клинической симптоматики, в группе амоксициллина составили 85%, в группе азитромицина – 88%. При выборе конкретного препарата предпочтение следует отдавать средствам, демонстрирующим лучшую фармакодинамику и высокую биодоступность. Особое внимание в этом отношении вызывают солютабные формы антибиотиков (Флемоклав Солютаб, Флемоксин Солютаб, Юнидокс Солютаб). Дополнительным преимуществом является удобная растворимая форма и приятный вкус, которые повышают приверженность пациента к лечению.
Длительность лечения антибиотиками зависит от вида возбудителя и скорости исчезновения симптомов. В среднем продолжительность такого лечения во всем мире колеблется в пределах 10 дней и имеет тенденцию к сокращению.
Подготовила Катерина Котенко