27 березня, 2015
Helicobacter pylori – друг или враг?
Науке известно множество примеров, когда какая-либо бактерия на протяжении тысячелетий обитает в организме определенного вида позвоночных.
Род Helicobacter включает спиралевидных, очень подвижных, уреазоположительных грамотрицательных бактерий, колонизирующих желудок многих млекопитающих. Каждое млекопитающее имеет один или больше доминантных видов Helicobacter, которые, в свою очередь, являются высокоспецифичными для вида хозяина или даже могут колонизировать исключительно один вид. Это согласуется с гипотезой о том, что когда около 150 млн лет назад из рептилий произошли первые млекопитающие, они содержали в себе древние хеликобактерии, которые эволюционировали вместе со своими хозяевами. Согласно этой гипотезе хеликобактерии являются потомками древних бактерий, колонизировавших желудок млекопитающих. H. pylori – штамм хеликобактерий, адаптировавшихся к человеку, который ни в природных, ни в лабораторных условиях не может существовать в организме других животных, включая приматов.
Мы не можем точно знать, как долго H. pylori присутствовала в желудке человека. Предположительно, предшественники этого микроорганизма возникли в то время, когда от приматов произошли предки современного человека – то есть около 4 млн лет назад. В пользу этого предположения служат результаты филогеографических исследований; все они единогласно указывают на то, что наши предки уже имели желудочную H. pylori, когда группа людей, в конечном итоге населившая большую часть мира, покинула Африку (более 58 тыс. лет назад). Во всяком случае, точно известно, что H. pylori колонизировала желудок человека уже во времена Палеолита.
В этой статье мы предлагаем читателям ознакомиться с доказательствами наличия связи между этим древним членом микробиоты человека (и в особенности его отсутствием) и недавно начавшейся и продолжающейся эпидемией астмы и других аллергических заболеваний. Мы также обсудим предположение о том, что исчезновение H. pylori стимулирует распространенность аллергических заболеваний, а колонизация желудка H. pylori – защищает человека от них.
Приобретение и персистенция H. pylori
Человек приобретает H. pylori в раннем детстве, обычно после первого года жизни. Путь передачи – фекально-оральный, орально-оральный и рвотно-оральный. После попадания в желудок, в отсутствие приема антибиотиков, H. pylori персистирует на протяжении десятилетий, а в большинстве случаев – в течение всей жизни хозяина. Штаммы H. pylori обладают значительной вариабельностью, при этом на взаимодействие макроорганизма и бактерий влияют различные участки генов H. pylori. Например, штаммы с интактным участком cag вставляют белок CagA в эпителиальные клетки желудка хозяина.
На протяжении большей части своей истории человек жил в небольших родственных группах, при этом микробиота свободно смешивалась между отдельными членами группы. В условиях отсутствия какой-либо гигиены, которые также преобладали в истории существования человека, передача желудочно-кишечных микробов осуществлялась очень легко. Сегодня в развивающихся странах, где санитария не достигла уровня стран Запада, H. pylori является убиквитарной: распространенность у взрослого населения составляет около 80%, при использовании нескольких методов диагностики – до 100%. В популяциях с высокой распространенностью H. pylori часто наблюдается колонизация желудка несколькими штаммами этого микроорганизма.
H. pylori исчезает
Несмотря на неопровержимые доказательства древности и убиквитарности колонизации H. pylori у людей, сегодня можно говорить о том, что распространенность H. pylori быстро снижается. Это следствие так называемого эффекта поколения, начавшегося в начале ХХ века во многих развитых странах и усилившегося после Второй мировой войны. Этот эффект настолько выраженный, что сегодня в США и других индустриализованных странах положительны по H. pylori менее 10% детей в возрасте до 10 лет по сравнению с историческим уровнем 70-90%. В результате такого изменения, наблюдаемого в разных странах в различной степени, стало возможным определить факторы риска приобретения H. pylori. К ним относятся большая семья (количественно); родители (особенно мать) – носители H. pylori; брат или сестра, положительные по H. pylori; тесные условия проживания в детстве.
Таким образом, после того как исчезновение H. pylori началось, его следствия будут ощущать на себе все последующие поколения людей, особенно если вода будет становится чище, семья – меньше, а питание – лучше.
К еще одному явлению, несомненно, вносящему вклад в исчезновение H. pylori, можно отнести широкое использование антибиотиков, особенно в раннем детском возрасте. Чтобы надежно искоренить H. pylori – а именно это означает английское слово eradicate, – сегодня необходима комбинация двух-четырех антибактериальных препаратов, однако в ранних исследованиях с применением монотерапии, в том числе
β-лактамными антибиотиками и макролидами, частота успешной эрадикации составляла 10-50%. С учетом того, что такой эффект происходит каждый раз, когда ребенок получает лечение антибиотиками по поводу инфекции верхних дыхательных путей, инфекции кожи или среднего отита, снижение в развитых странах распространенности H. pylori у детей объяснить не трудно.
Следствия наличия и отсутствия H. pylori
Сравнивая людей с этим микроорганизмом и без него, ученые изучали пользу и вред от носительства H. pylori. Первым наблюдением было то, что обитание H. pylori в желудке связано с присутствием в собственной пластинке фагоцитирующих и иммунных клеток. Ассоциацию H. pylori с данными гистологическими наблюдениями, описанную Уорреном и Маршаллом, патологи назвали «хроническим гастритом».
Наличие клеток воспаления привело к использованию терминов, подразумевающих патологический процесс. Однако, по мнению авторов данной статьи – биологов по образованию, скопление иммунных и воспалительных клеток в ткани следует расценивать как физиологический ответ на индигенную микробиоту (ФОИМ). Таким же образом собственные пластинки рта, влагалища и толстой кишки млекопитающих населены фагоцитирующими и иммунологическими клетками, реагирующими на местную микрофлору. Безмикробные животные, напротив, вообще не имеют фагоцитирующих и иммунных клеток в собственных пластинках слизистых; восстановление нормальной микрофлоры у таких животных возвращает и эти клетки, что в комплексе расценивается как нормальная гистопатологическая картина.
Проблема с обозначением ответа макроорганизма на H. pylori как «хронический гастрит» заключается не в самом термине, который является правильным, а в интерпретации указанных наблюдений как патологических. Но, по меньшей мере, одна составляющая ФОИМ – патологическая, так как связана с увеличенным риском развития пептической язвы, аденокарциномы и лимфомы желудка. CagA положительные штаммы, в значительной степени взаимодействующие с макроорганизмом, вызывают наибольший ФОИМ и больше всего увеличивают риск формирования язвы и карциномы. Таким образом, хеликобактерии и ответ, который они вызывают, связаны с риском заболеваний и даже смерти. Снижение распространенности новообразований желудка, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, наблюдаемое в ХХ веке, согласуется со снижением распространенности H. pylori.
В то же время становится все более очевидной обратная связь между H. pylori и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и ее осложнениями, в том числе пищеводом Барретта и раком пищевода. Хотя ФОИМ является фактором риска развития пептической язвы и рака желудка, он защищает от ГЭРБ и рака пищевода, причем CagA положительные штаммы, активно взаимодействующие с человеком, проявляют наиболее выраженный протективный эффект. Здесь имеет место пример взаимодействия макро- и микроорганизма, которое в одних случаях может способствовать развитию патологии, а в других – защищает от нее. Легче всего эту концепцию объясняет понятие, введенное Розбери, – «амфибионт», то есть микроорганизм, который в зависимости от определенных условий может быть как патогеном, так и симбионтом. Явление «амфибиоза» можно использовать и для описания нашей индигенной микробиоты; например,
α-гемолитические стрептококки, обитающие в ротовой полости, защищают человека от патогенных бактерий, однако также могут вызывать эндокардит.
Влияние H. pylori на физиологию человека
Желудок – орган, выполняющий множество функций; H. pylori и физиологический ответ на H. pylori влияют, по меньшей мере, на три из них.
Во-первых, желудок секретирует кислоту. Этот процесс находится под сложным регулирующим контролем, который осуществляется при помощи автономной иннервации, нейроэндокринных пептидов, гастрина и соматостатина. Доказано, что H. pylori-статус влияет на этот гомеостаз.
Во-вторых, желудок обладает адаптивной иммунологической активностью, которая выражается в функциях Т- и В-клеток. H. pylori-положительные и H. pylori-отрицательные желудки иммуннологически разные, и в отношении не только связанных с H. pylori, но и системных эффектов. В частности, персистенция H. pylori сопровождается намного большей концентрацией регуляторных Т-клеток.
В-третьих, желудок продуцирует лептин и является основным местом образования грелина. Эти нейроэндокринные пептиды играют важную роль в энергетическом гомеостазе млекопитающих, и появляется все больше данных в пользу того, что H. pylori-статус влияет на их регуляцию.
Таким образом, становится очевидно, что в развитых странах вырастают поколения детей, не имеющих H. pylori, которая регулирует эти и другие физиологические функции (
рис.). Естественно предположить, что изменение секреции кислоты, иммунологической активации и нейроэндокринной регуляции будет иметь различные последствия.
Связь с астмой и аллергическими состояниями
В последние годы в развитых странах отмечается стабильный рост заболеваемости бронхиальной астмой (БА), аллергическим ринитом и атопическим дерматитом. Разительное увеличение распространенности атопических состояний во всех возрастных категориях должно быть связано с факторами окружающей среды, в том числе такими, как курение, загрязнение воздуха, аллергены, экзогенные инфекции, ожирение.
Однако, кроме экзогенных причин, существуют и эндогенные, связанные с изменением нашей индигенной микробиоты. И в этом контексте логично вспомнить про H. pylori, так как ее исчезновение хорошо доказано документально и происходит в мировом масштабе. Более того, исчезновение H. pylori предшествовало росту заболеваемости бронхиальной астмой. Однако связаны ли эти события?
В
таблице приведены результаты 12 недавно завершившихся популяционных исследований, в которых изучали взаимосвязь между H. pylori и бронхиальной астмой, атопией, аллергическим ринитом и/или дерматитом. Все авторы выявили значительную обратную связь между этими состояниями и H. pylori. Опубликованные исследования «случай-контроль», как правило, намного меньшие по масштабу, не показали какой-либо значимой прямой или обратной связи. Однако в одном исследовании «случай-контроль», проведенном нами в Нью-Йорке, обнаружена обратная связь между H. pylori, особенно cagA+ штаммами, и астмой и атопией.
Чтобы подтвердить или опровергнуть результаты указанных популяционных исследований, мы ретроспективно проанализировали два других проведенных нами исследований.
Масштабное исследование National Health and Nutrition Survey (NHANES) III проводилось между 1988 и 1994 годами. В середине 1990-х были выполнены серологические исследования материала, полученного от более 10 тыс. участников исследования, причем лаборанты и статисты не знали, была ли у пациента астма или атопия. В 2006 г. было доступно 7663 записей, содержащих информацию об астме и H. pylori-статусе. Отмечена обратная связь между наличием бронхиальной астмы и cagA+ штамма H. pylori (снижение риска БА на 21%) с наиболее выраженной корреляцией у участников в возрасте ниже среднего в популяции исследования (43 года; снижение риска БА на 37%) и ее отсутствием у пожилых пациентов. Подобным же образом наиболее мощная обратная связь отмечена у пациентов, у которых БА началась в возрасте до 15 лет (снижение риска на 37%); при более позднем начале БА связь отсутствовала.
Подводя итоги анализа исследования NHANES III, можно увидеть обратную связь между H. pylori, особенно cagA+ штаммами, и бронхиальной астмой и связанными с ней аллергическими расстройствами, особенно у молодых пациентов с ранним началом заболевания.
Основываясь на полученных результатах, мы провели независимую оценку этой связи, используя данные следующего исследования NHANES (1999-2000). В этом исследовании принимали участие 7412 пациентов, для которых был известен аллергологический анамнез и H. pylori-статус (тестирование по cagА не проводили). Средний возраст пациентов был 25 лет. С учетом полученных раннее результатов относительно раннего начала БА особое внимание мы уделили пациентам в возрасте 20 лет и младше. В результате была обнаружена значительная обратная связь между H. pylori-положительным статусом и ранним началом астмы и аллергического ринита у детей и подростков в возрасте до 20 лет, а также наличием астмы на момент исследования у детей в возрасте от 3 до 13 лет. Также H. pylori обратно коррелировала с наличием свистящего дыхания, аллергического ринита, дерматита и сыпи.
Таким образом, эти два независимые масштабные популяционные исследования показали высоко последовательные результаты, дополняющие полученные ранее данные относительно протективной роли H. pylori.
Биологические предпосылки протективной роли H. pylori
в отношении бронхиальной астмы
H. pylori-статус может быть причинно связан с БА и другими аллергическими состояниями таким образом, что лица, колонизированные H. pylori, имеют определенную защиту от БА. В пользу этого предположения можно привести ряд известных фактов.
На протяжении многих лет наблюдается одна и та же тенденция:
H. pylori исчезает, заболеваемость БА растет; противоположный эффект H. pylori
маловероятен.
Важным является тот момент, что снижение распространенности H. pylori, которое началось в начале ХХ века, предшествовало увеличению заболеваемости БА. Ни одно из эпидемиологических исследований, позволяющих оценить данную связь, не было проспективным. Несмотря на это, вероятность того что БА и другие аллергические состояния могут сами приводить к исчезновению H. pylori, очень мала. После колонизации в раннем детском возрасте, в отсутствие лечения антибиотиками, H. pylori персистирует в течение десятилетий, а то и всей жизни человека.
Существует «дозозависимая» связь между воздействием H. pylori и аллергическими
заболеваниями.
Исследования различных штаммов H. pylori выявили наиболее сильное влияние cagА+ штаммов в отношении как риска заболевания (пептическая язва, рак желудка), так и защиты от заболевания (ГЭРБ, рак пищевода). Такой же «дозозависимый» ответ, как при ГЭРБ, наблюдается и при БА: cagA+ штаммы показывают наиболее сильную обратную связь.
H. pylori в большей мере связана с манифестацией атопии в детском
возрасте, когда происходит формирование иммунитета.
Мощная обратная связь с H. pylori имеет место для астмы и других состояний аллергического (атопического) спектра. Обратная связь с H. pylori сильнее выражена для бронхиальной астмы с началом в детском возрасте, этиология которой отличается от таковой при БА с манифестацией во взрослом возрасте. Детская астма часто проходит в подростковом возрасте, хотя часть пациентов, вошедших в ремиссию, в дальнейшем могут иметь рецидивы. Эффект H. pylori может быть меньше выражен в отношении БА с поздним началом, так как факторы риска в этом случае более неоднородны, чем при детской астме; заболевание имеет более сложный патогенез, который может отягощаться воздействием факторов внешней среды (курение, профессиональные вредности). Наконец, у взрослых чаще имеет место ошибочная диагностика БА-статуса и H. pylori-статуса. Так как эта диагностика проводится независимо друг от друга, она не является дифференциальной, что при статистической оценке сводит вероятность смещения к нулю.
Обратная связь между H. pylori и БА согласуется с результатами, полученными в двух масштабных исследованиях
NHANES; каких-либо других гипотез, которые бы объясняли наблюдаемую
корреляцию, нет.
Одно из возможных объяснений состоит в том, что H. pylori-статус, хотя и связанный с БА, на самом деле является лишь маркером какого-то другого явления. Например, антибиотикотерапия в раннем детском возрасте приводит к эрадикации не только H. pylori, но и других микроорганизмов, которые являются истинными факторами защиты. В настоящее время каких-либо данных в пользу этого предположения не получено.
В ряде исследований, в которых изучали несколько инфекций, был установлен их аддитивный эффект в этиологии БА. Кроме того, обратная связь между H. pylori и БА не зависит от социально-экономического положения, возраста, пола, этнического происхождения, курения и вирусного гепатита А.
Существуют механизмы, которые объясняют протективный эффект H. pylori.
В настоящее время накоплено достаточно данных о защитной роли H. pylori (особенно cagA+ штаммов) в отношении астмы и других атопических состояний (см. ниже).
Механизмы, благодаря которым колонизация H. pylori желудка может
влиять на риск бронхиальной астмы
На сегодня уже доказано, что физиология желудка у H. pylori-положительных и отрицательных лиц значительно различается. При этом значение имеют несколько взаимосвязанных механизмов.
Во-первых, H. pylori, фактически защищая от ГЭРБ, может защищать и от бронхиальной астмы, так как у части пациентов БА развивается вследствие ГЭРБ. Однако этого механизма недостаточно, чтобы объяснить протективную роль H. pylori в отношении аллергического ринита и атопического дерматита.
В-вторых, сочетание БА, атопии, аллергического ринита и сенситизации кожи предполагает иммунологическую медиацию. H. pylori-положительные лица имеют популяцию иммуноцитов, включая регуляторные Т-клетки, которая в большой мере или вообще отсутствует у H. pylori-отрицательных лиц. Эти клетки могут проявлять системную иммуномодулирующую активность. Недавние исследования выявили взаимосвязь между колонизацией H. pylori и инфекцией Mycobacterium tuberculosis – колонизация сопровождалась длительным поддержанием туберкулезной инфекции в латентном состоянии, что является еще одним подтверждением системной иммуномодулирующей роли H. pylori.
Третий механизм может быть связан с эффектами H. pylori-индуцированного воспаления на уровень гастральных гормонов. Лептин и грелин не только регулируют энергетический гомеостаз, но и проявляют иммуномодулирующую активность. Появляется все больше данных в пользу того, что колонизация желудка H. pylori влияет на продукцию обоих гормонов.
Наконец, определенную роль может играть воздействие H. pylori на автономную нервную систему, при этом индивидуальные различия могут обусловливать и различный риск БА.
Выводы
Возможно, впервые за всю историю человечества растет поколение детей, не имеющих в своих желудках H. pylori – бактерии, которая способствует развитию иммунной системы, гормональной регуляции энергетического гомеостаза и регуляции кислотности желудка. Утрата этого древнего, доминантного и неизменного члена нормальной микробиоты человека, несомненно, будет иметь последствия.
К настоящему времени уже накоплено достаточно данных относительно положительных и отрицательных эффектов этого явления на состояние желудочно-кишечного тракта. Основное же внимание ученых направлено на внекишечные проявления исчезновения H. pylori, включая нарушения энергетического гомеостаза (ожирение) и бронхиальную астму. Обратная связь между H. pylori и детской астмой, аллергическим ринитом и атопией становится все более очевидной. И хотя это может быть лишь вторичным патологическим явлением как часть более глобального изменения микроэкологии человека, существуют четкие доказательства биологической роли исчезновения H. pylori в увеличении аллергической заболеваемости детей. Если H. pylori и, особенно, cagA-статус являются единственными маркерами риска БА, это можно использовать в клинических и эпидемиологических исследованиях.
На сегодня понятно, что взаимодействие H. pylori с человеком сложное, в некоторой степени индивидуальное и до конца не изученное. Врач должен знать, что колонизация H. pylori снижает риск заболеваний пищевода (в том числе злокачественных), бронхиальной астмы и атопии, а также, возможно, ожирения и сахарного диабета, и учитывать это при назначении лечения. Вполне вероятно, что уже в ближайшие годы после проведения соответствующего фенотипирования и генотипирования ребенку можно будет выписать рецепт на получение в аптеке препарата, содержащего один или несколько штаммов H. pylori, колонизация которыми позволит улучшить его здоровье в течение всей последующей жизни.
Список литературы находится в редакции.
Статья напечатана в сокращении.
Gut 2008;57:561-567
Перевел с англ. Алексей Гладкий