27 березня, 2015
Терапевтическая эффективность винкамина при деменции
Эффективность ноотропных препаратов в терапии пациентов с деменцией в последние несколько лет стала предметом активных дискуссий, в ходе которых зачастую высказываются противоположные точки зрения. Одной из главных причин таких различий во взглядах на данную проблему является несовершенство методологии стандартной оценки терапевтической эффективности этих препаратов. Вместе с тем результатом указанной полемики стало создание и последующая публикация ряда рекомендаций, касающихся методологии проведения клинических исследований по изучению ноотропов. Несмотря на то что в различных руководствах отсутствует единая позиция по всем методологическим аспектам таких исследований, ученые достигли консенсуса в отношении дизайна исследований, призванных установить эффективность того или иного ноотропного препарата: они должны быть проспективными, рандомизированными, плацебо контролируемыми и продолжаться в течение как минимум 3 мес. При этом должны быть предварительно определены возможные исходы терапии, оцениваемые по тем или иным изучаемым параметрам. Кроме того, следует четко определить характеристики категории пациентов, включаемых в исследование, а диагноз «деменция» должен быть установлен в соответствии с международно-признанными критериями, в частности DSM-III-R Американской ассоциации психиатров.
В то же время не существует общего согласия в отношении того, обязательно ли диагноз деменции должен устанавливаться на основании ее этиологии; также существующие рекомендации различаются по количеству независимых критериев исхода, которые предлагается рассматривать в качестве необходимых для доказательства эффективности исследуемого препарата. Наконец, все еще достаточно противоречивым представляется вопрос о клинической значимости терапевтических эффектов ноотропов при деменции, хотя важность полученных данных очевидна.
Цель данной публикации – продемонстрировать, каким должен быть дизайн исследования по изучению применения ноотропного препарата в терапии пациентов с деменцией в соответствии с недавно опубликованными методологическими критериями доказательства эффективности. Нами было проведено плацебо контролируемое клиническое исследование III фазы, в ходе которого у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих легкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа или мультиинфарктной сосудистой деменцией, изучалась эффективность и переносимость ноотропного препарата винкамин.
Материалы и методы
Лекарственный препарат
Винкамин – алкалоид, выделенный из барвинка малого (Vinca rosea). Считается, что данное действующее вещество, относящееся к группе антигипоксантов и ноотропов, улучшает периферический и церебральный кровоток как посредством снижения сосудистого сопротивления, так и путем активации происходящих в головном мозге метаболических процессов, в частности усиления утилизации кислорода и глюкозы. Данные компьютерного спектрального анализа электроэнцефалограмм (ЭЭГ) свидетельствуют о том, что винкамин повышает альфа- и снижает дельта- и тета-активность головного мозга, улучшая таким образом активность ЦНС (в частности, функцию внимания). В данном исследовании использовался винкамин в форме таблеток с замедленным высвобождением действующего вещества (30 мг), которые назначали больным 2 раза в день. Плацебо, которое принимали пациенты контрольной группы, было абсолютно идентично по виду, что не позволяло отличить его от исследуемого препарата.
Дизайн исследования
Продолжительность фазы лечения в данном многоцентровом плацебо контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании составила 12 нед. Указанная продолжительность периода лечения была избрана на основании ранее полученных данных о том, что только через 2-3 мес терапии ноотропными препаратами можно выявить улучшение когнитивных функций и оценить положительное влияние на повседневную активность пациентов. Началу терапии предшествовала процедура скрининга, во время которой пациентам устанавливали окончательный диагноз, разделяя их на две подгруппы (с деменцией альцгеймеровского типа или с мультиинфарктной деменцией). После этого в течение 4 нед все больные получали плацебо.
Характеристика пациентов
После получения письменного информированного согласия в исследование было включено 152 пациента (107 женщин и 45 мужчин) из четырех различных психогериатрических центров. При этом трое включенных в исследование пациентов в дальнейшем выбыли из него по причине развития других серьезных заболеваний, четыре человека умерли от инфаркта миокарда в течение фазы лечения. Вследствие запоздалого выявления нарушения критериев включения еще три пациента были исключены из анализа эффективности перед вскрытием кода рандомизации.
Все пациенты проходили тщательную процедуру скрининга и могли принять участие в исследовании при условии соответствия следующим критериям включения:
– возраст 50-85 лет;
– наличие деменции в соответствии с критериями DSM-III-R;
– значения шкалы MMSE (Краткая шкала оценки психического статуса, Mini-Mental Scale
Examination) ≥10 и ≤23;
– результаты теста SKT (Краткий тест когнитивного функционирования, Short Cognitive Performance
Test) ≥9 и ≤21;
– отнесение в зависимости от этиологии заболевания в группу деменции альцгеймеровского типа или мультиинфарктной депрессии.
Клинический диагноз устанавливали в соответствии с критериями DSM-III-R. Для выяснения степени выраженности когнитивных нарушений использовалась шкала MMSE и тест SKT, оценивающий нарушения внимания и функцию памяти. С целью обеспечения включения в исследование только больных с легкой и умеренной деменцией были отобраны лица со значениями теста MMSE
≥10 и ≤23, теста SKT – ≥9 и ≤21. Этиологическая классификация деменции проводилась на основе данных компьютерной томографии, результатов ЭЭГ и значений ишемической шкалы Хачинского (Hachinski Ischaemic score, HIS).
Пациенты не могли быть включены в исследование при наличии хотя бы одного из следующих критериев исключения.
· Патология центральной нервной системы:
– тяжелая деменция (MMSE<10; SKT>21);
– нарушения сознания;
– деменция вследствие хронического алкоголизма или травмы головы (в том числе при остаточных явлениях контузии);
– острый органический психоз (делирий);
– подозрение на депрессивную псевдодеменцию (значения шкалы самооценки депрессии Цунга (SDS)>55);
– шизофрения;
– анамнестические сведения об инсульте, случившемся менее 6 мес назад;
– эпилепсия;
– деменция вследствие обширных повреждений головного мозга, болезни Паркинсона или других неврологических заболеваний.
· Декомпенсированная соматическая патология:
– застойная сердечная недостаточность;
– тяжелые хронические заболевания легких, которые могут приводить к гипоксии мозга;
– тяжелые нарушения сердечного ритма;
– декомпенсированный сахарный диабет;
– почечная недостаточность;
– заболевания щитовидной железы;
– пернициозная анемия;
– тяжелая дегидратация.
· Заболевания, затрудняющие получение адекватных результатов психометрических тестов:
– серьезные нарушения коммуникативных функций (сенсомоторная афазия, апраксия);
– неспособность следовать инструкциям по выполнению теста;
– декомпенсированные нарушения чувствительности.
· Состояния, при которых возможно изменение фармакокинетики препарата:
– выраженные нарушения работы желудочно-кишечного тракта;
– печеночная недостаточность.
· Состояния, при которых повышается риск развития побочных эффектов препарата:
– гипотензия (систолическое АД<100 мм рт. ст., диастолическое АД<60 мм рт. ст.).
· Состояния, которые могут оказывать влияние на результаты психометрических тестов:
– алкогольная и лекарственная зависимость;
– сопутствующая терапия другими ноотропными препаратами;
– сопутствующая терапия церебровазоактивными препаратами;
– нерегулярный прием других психотропных препаратов.
Методы оценки
Методы, выбранные для изучения состояния пациентов в данном исследовании, позволяли оценить выраженность клинических симптомов деменции (включая как когнитивные, так и другие нарушения), а также потребность пациента в посторонней помощи. Особое внимание уделялось обеспечению независимого наблюдения за больными на различных уровнях оценки, с целью чего использовалось несколько источников информации. Показатели, на основании которых оценивалась эффективность терапии, были получены с помощью следующих методов обследования.
• Шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression, CGI), позволяющая количественно оценить терапевтическую эффективность лекарственного средства. Оценка врача во 2-м разделе данной шкалы отражает обусловленное приемом лекарственного препарата улучшение общего состояния пациента по сравнению с таковым на момент включения в исследование.
• Гериатрическая шкала клинической оценки Sandoz (Sandoz Clinical Assesment Geriatric Scale, SCAG), с помощью которой оцениваются не только когнитивные, но и аффективные нарушения, соматические жалобы, социальное поведение и возможности самообслуживания. Изменения клинической симптоматики в течение исследования были отражены также в оценке клинического психолога.
• Поведенческая шкала оценки для пациентов пожилого и старческого возраста (Beurteilungsskala fur geriatrische patienten, BGP), которая производится медицинскими сестрами. Данная шкала включает раздел, отражающий потребность пациента в посторонней помощи при обычной повседневной активности.
• Краткий тест когнитивного функционирования (SKT) – психометрическая шкала, разработанная для оценки дефицита внимания и кратковременной памяти, позволяющая определить степень выраженности когнитивных нарушений.
Оценка состояния пациентов при помощи указанных методов производилась независимыми исследователями в начале фазы лечения, после 6 нед приема исследуемого препарата или плацебо, а также спустя 12 нед терапии. Показатели шкалы CGI оценивались врачом, шкал SCAG и SKT – опытным клиническим психологом. Потребность пациентов в посторонней помощи оценивалась медицинскими сестрами на основании соответствующего раздела шкалы BGP.
С целью изучения профиля безопасности и переносимости исследуемого препарата в указанные временные сроки также проводилось физикальное, неврологическое и лабораторное обследование пациентов, включавшее в том числе развернутый биохимический анализ крови и мониторинг артериального давления (АД). Побочные реакции, возникавшие у пациентов в период лечения, регистрировались документально с помощью стандартизированной шкалы учета побочных эффектов (DOTES/TWIS).
Статистическая оценка
Изучаемые показатели шкал CGI, SCAG, раздела шкалы BGP «Потребность в посторонней помощи» и теста SKT оценивались посредством подтверждающего статистического анализа. В качестве главного индикатора терапевтической эффективности в данном исследовании рассматривалось сравнение изменения в динамике значений указанных 4 шкал (исходно и после 12 нед терапии). Также проводился дополнительный сравнительный анализ полученных результатов в подгруппах пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменцией.
Этические аспекты исследования
Перед началом исследования была оценена его этическая и научная правомочность, а также получено одобрение его проведения независимым этическим комитетом. Все участники исследования были застрахованы.
Результаты
Из 152 пациентов обоего пола, первоначально включенных в исследование, у 75 больных была диагностирована деменция альцгеймеровского типа, у 77 – мультиинфарктная деменция. Поскольку 10 пациентов не закончили предусмотренный дизайном исследования полный курс лечения, в анализ эффективности были включены данные 142 больных (n=71 в каждой исследуемой группе). Основная и контрольная группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту, весу и выраженности деменции.
Изучаемые параметры
Статистический анализ выявил достоверные различия в пользу винкамина в сравнении с плацебо по показателям каждой из 4 изучаемых шкал (р<0,01). Их средние значения, полученные после 6 и 12 нед лечения винкамином, отражают улучшение общего состояния пациентов по шкале CGI, уменьшение выраженности симптоматики деменции по шкале SCAG, снижение потребности в посторонней помощи по шкале BGP и улучшение когнитивных функций по результатам теста SKT. Различия между группами пациентов, принимавших винкамин и плацебо, становились очевидными уже через 6 нед лечения, что выражалось в достоверных изменениях значений шкал CGI, SCAG и SKT (р<0,05).
В таблице 1 показано количество (абсолютное и выраженное в %) пациентов, у которых согласно мнению врача отмечалось улучшение или же, напротив, ухудшение состояния на фоне приема винкамина или плацебо.
Улучшение общего состояния было констатировано у 72% пациентов, принимавших винкамин, и у 25% больных, которые получали плацебо. Состояние 10% пациентов, принимавших винкамин, было расценено лечащими врачами как «очень выраженное улучшение»; при этом ни у одного из пациентов, получавших плацебо, подобного эффекта отмечено не было. Количество пациентов, улучшение состояния которых после лечения было оценено как «значительное» или «очень значительное», составило 48% среди больных, принимавших винкамин, и только 10% в группе лиц, получавших плацебо (р<0,01).
Достоверное улучшение состояния пациентов спустя 12 нед терапии винкамином по сравнению с исходными показателями было также подтверждено при проведении отдельного статистического анализа в подгруппах пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменцией (р<0,05). В таблице 2 приведены средние значения показателей четырех исследуемых шкал в обеих подгруппах исходно и после 12 нед приема винкамина или плацебо.
Как видно, на фоне приема винкамина выраженное снижение показателей четырех изучаемых шкал отмечалось как у пациентов с деменцией альцгеймеровского типа, так и у больных с мультиинфарктной деменцией, в то время как в группе плацебо указанные изменения были незначительны либо отсутствовали.
Анализ ответа на терапию
В таблице 3 отражены результаты оценки ответа пациентов на терапию: целевые показатели шкалы SCAG, раздела «Потребность в посторонней помощи» шкалы BGP и теста SKT.
В качестве критерия ответа было принято изменение показателя на 15% и более. У 54% пациентов, принимавших винкамин, отмечалось улучшение когнитивных функций (тест SKT), у 50% – снижение потребности в посторонней помощи (шкала BGP), у 23% – уменьшение выраженности клинической симптоматики (шкала SCAG). При этом в группе плацебо не было ни одного пациента, у которого степень улучшения клинического состояния превысила бы установленную границу в 15%. Эти результаты свидетельствуют, что у пациентов с деменцией винкамин более эффективен, чем плацебо.
Переносимость
На фоне лечения винкамином не наблюдалось каких-либо связанных с приемом препарата существенных изменений АД и лабораторных показателей. Исключением являлся лишь уровень триглицеридов плазмы крови, который более выраженно снижался на фоне применения винкамина, чем при приеме плацебо (данный эффект препарата уже был ранее выявлен в ходе предшествующих исследований). В целом побочные реакции были зарегистрированы у 19 пациентов, включенных в исследование: 7 из них получали плацебо, 12 – винкамин. Наиболее частыми побочными эффектами, отмечавшимися в данном исследовании, были диарея, рвота, тошнота, гипотензия, нервозность, бессонница и головокружение. При этом ни один из них не был оценен как сильно выраженный или же длительно сохраняющийся.
Обсуждение
Несмотря на то что ранее уже было опубликовано несколько рекомендаций, рассматривающих методологию проведения клинических исследований по изучению ноотропных лекарственных препаратов, проблемы, связанные с продемонстрированной в исследованиях 3-й фазы клинической значимостью их эффектов, все еще остаются предметом острых дискуссий. В качестве доказательств, подтверждающих клиническую значимость установленного в данном исследовании терапевтического эффекта винкамина, нами рассматривались следующие факты:
– предварительный выбор адекватных методов статистического анализа данных;
– схожесть данных, полученных на разных уровнях наблюдения за пациентами и почерпнутых из различных источников информации;
– длительность сохранения выраженности улучшения состояния, рассматриваемая как индикатор клинически значимых изменений;
– оценка возможной пользы для пациента.
Терапевтическая эффективность винкамина после 12 нед приема в суточной дозе 60 мг была четко продемонстрирована в анализе изменений показателей каждой из четырех исследуемых шкал (CGI, SCAG, раздела «Потребность в посторонней помощи» шкалы BGP и теста SKT): лекарственный препарат статистически достоверно превосходил плацебо. Положительный клинический эффект винкамина, выражавшийся в уменьшении выраженности основных симптомов деменции, был отдельно продемонстрирован в подгруппах пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменцией. Клиническая значимость полученных результатов подтверждается схожестью в оценках степени улучшения состояния пациентов врачами, психологами и медицинскими сестрами.
Поскольку почти все эксперты пришли к консенсусу в отношении того факта, что критерии значимости изменений при проведении терапии ноотропами должны быть менее строгими, чем при применении других препаратов, в данном исследовании критерий ответа на лечение был установлен на уровне 15%, предложенном Herrmann и Scharer. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что примерно половина пациентов с легкой и умеренной деменцией могут получить пользу от терапии винкамином, причем независимо от этиологии заболевания. В соответствии с избранными исследуемыми параметрами положительный эффект винкамина при деменции может проявляться в уменьшении выраженности ее основных симптомов, в частности когнитивных нарушений, и что наиболее важно – в снижении потребности пациентов в посторонней помощи при повседневной активности.
Печатается в сокращении.
Оригинальная статья предоставлена представительством компании
«ГлаксоСмитКляйн» в Украине.
Опубликовано в журнале Neuropsychobiology, 1996; 34:29-35.