27 березня, 2015
Оригинальные препараты и генерики: «за» и «против»
Прежде чем приступить к обсуждению темы данного аналитического обзора, необходимо освежить в памяти некоторые общепринятые положения. Это в первую очередь понятие «качество лекарственного средства» (ЛС).
Под качеством мы будем понимать способность ЛС удовлетворять существующие и предполагаемые потребности потребителей (пациентов и врачей). Другими словами, ЛС должны лечить так, как ожидают этого врачи и пациенты. Казалось бы, это прописная истина, но от намерений получить качественный препарат до достижения того самого качества ЛС – долгий и непростой путь, который мы попытаемся проследить и охарактеризовать.
В документе ВОЗ [1], посвященном разработке и внедрению национальной лекарственной политики в развивающихся государствах, отмечено, что ЛС должны быть качественными, безопасными и эффективными. Здесь под термином «качество» понимается формальное соответствие медикаментов их спецификациям, то есть специфическим стандартам. В то же время эти три характеристики объединены модулем «КАЧЕСТВО», под которым в широком смысле понимается способность удовлетворять потребности пациента (рис. 1).
Как вытекает из рисунка 1, категории качества (как соответствия спецификации), безопасности и эффективности являются «взаимопроникающими». Это вполне естественно, так как при несоответствии, например, количественного содержания или содержания примесей в ЛС пределам, установленным аналитической документацией на этот препарат, нельзя говорить о его безопасности, эффективности и т. д. В то же время качество ЛС в широком смысле охватывает все три категории, и именно об этом качестве мы будем рассуждать в данной статье. Во избежание терминологической путаницы, да и просто из уважения к этому интегрированному понятию в контексте нашего обзора слово «качество» мы будем писать именно таким образом.
Важность рассматриваемого вопроса не подлежит сомнению, так как весьма очевидна следующая взаимосвязь: КАЧЕСТВО медикаментов > качество профилактики/лечения > качество жизни.
Каким образом обеспечивается КАЧЕСТВО ЛС? На сегодня в мире общепризнаны так называемые GXP – надлежащие практики, соблюдение которых является обязательным на всех этапах жизненного цикла ЛС. На этапах разработки ЛС, его доклинического изучения, клинических исследований, производства, дистрибуции и реализации в розницу существуют определенные правила, соблюдение которых и обеспечивает КАЧЕСТВО ЛС. Такая «цепочка» надлежащих практик на всех этапах жизненного цикла ЛС (от его разработки до потребления) представлена на рисунке 2.
Таким образом, Надлежащая лабораторная практика (GLP), Надлежащая клиническая практика (GCP), Надлежащая производственная практика (GMP), Надлежащая практика хранения (GSP), Надлежащая практика дистрибуции (GDP) и Надлежащая аптечная практика (GPP) – звенья одной цепи, поскольку каждая занимает свой сегмент жизненного цикла продукции (рис. 2). Например, продукция, изготовленная в соответствии с правилами GMP, в случае несоблюдения стандартов GDP на этапе дистрибуции может испортиться. То же самое произойдет при несоблюдении любой из надлежащих практик – прервется вся цепочка, и КАЧЕСТВО ЛС станет сомнительным, поскольку никто не сможет его гарантировать и обеспечивать.
Для того чтобы нагляднее проиллюстрировать обязательность исполнения надлежащих практик и соответствующие государственные регулирующие процедуры, которые при этом применяются во всем цивилизованном мире, представим рисунок 3 [7].
Таким образом, единственной общепризнанной в мире системой обеспечения КАЧЕСТВА ЛС является система надлежащих практик на всех этапах жизненного цикла медикаментов. Это необходимо было понять, чтобы в дальнейшем можно было профессионально взвесить все «за» и «против» в отношении оригинальных и генерических ЛС.
При этом мы проанализируем, какова ситуация в Украине с установлением и соблюдением принятых и используемых в ЕС надлежащих практик и самих регуляторных систем и как эта ситуация отражается на отечественном фармацевтическом рынке.
Объем фармацевтического рынка Украины в 2006 г. в стоимостном выражении составил $1,86 млрд [28]. Величина рынка рассчитывалась исходя из формулы: производство+импорт - экспорт. Отечественный фармацевтический рынок в течение не менее 5 лет демонстрирует стойкую тенденцию к росту на уровне не менее 20% в год в стоимостном выражении. Если в 2002-2003 гг. «пределом мечтаний» считался объем рынка в $1 млрд, то в 2007 г., по аналитическим оценкам, он перешагнул рубеж в $2 млрд. Объем импортных медикаментов за 9 мес 2007 г. в стоимостном выражении составил 5,8 млрд грн (+39,6% по отношению к аналогичному периоду предыдущего года), объем отечественного производства медикаментов за тот же период – 2,5 млрд грн (+8,4%). Объем фармацевтического рынка за 9 мес прошлого года, рассчитанный по вышеприведенной формуле, составил в ценах производителя 7,9 млрд грн (+28,1%) [26].
По состоянию на 01.12.2007 г. в Украине было зарегистрировано 15 591 ЛС. Под ЛС мы в данном случае понимаем медикаменты, различающиеся по торговому названию, производителю, лекарственной форме, дозе и первичной упаковке, то есть упакован ли препарат в блистеры № 10 или 30, вложено в пачку один или три блистера, – в нашем обзоре мы будем считать его одним препаратом. Если таблетки или капсулы упакованы, например, в блистер или баночку – это будут два разных препарата (помня предыдущие определения, в дальнейших рассуждениях нами будет сделан акцент именно на обеспечении КАЧЕСТВА препаратов).
В выступлениях руководителей Государственного фармакологического центра (ГФЦ) констатировалось, что Украина является генерической страной, поскольку процент оригинальных ЛС на отечественном фармрынке составляет около 7-8%, а генерических – около 90%.
Во избежание путаницы с терминологией определимся, что мы будем понимать под оригинальными и генерическими препаратами. Оригинальным ЛС мы будем считать препарат, зарегистрированный в Украине в установленном порядке на основе экспертизы полного регистрационного досье [13]. Если в процессе государственной регистрации генерического препарата его сравнивают с оригинальным по сокращенной процедуре (сокращенному досье), тогда он выполняет функцию референтного препарата.
Наличие полного досье означает, что препарат прошел все стадии доклинического изучения, и все фазы (как правило, четыре) и материалы клинических исследований представлены в досье. Другими словами – это эталон, с которым необходимо сравнивать все копии (генерические препараты), выходящие на рынок по истечению срока патентной защиты на оригинатор. Отметим, что определение оригинального препарата «ЛС, защищенное патентом, которое поступает в обращение под собственным зарегистрированным названием» [16] нельзя считать корректным.
Во-первых, оригинатор не всегда защищен патентом, а во-вторых, он остается оригинальным и референтным и после истечения срока патента. Норма о собственном зарегистрированном названии вообще не выдерживает критики, так как под нее подпадают практически все зарегистрированные брендированные генерики с защищенным патентом торговым названием. В связи с этим под оригинальным мы будем понимать препарат, зарегистрированный по полному досье. Насколько это принципиально? Дело в том, что на разработку и полное исследование ЛС уходит не менее 5 лет и не менее $1 млрд, поэтому представить ситуацию, когда генерическая компания подает полное досье на препарат с целью признания его оригинальным (референтным), невозможно.
Под генерическим ЛС (многоисточниковым, по сути, аналогичным) мы будем понимать фармацевтически эквивалентный (содержит то же количество того же действующего вещества и в той же лекарственной форме, что и референтный) либо фармацевтически альтернативный (отличается от референтного химической формой субстанции, лекарственной формой или силой действия). Генерический препарат может быть терапевтически эквивалентным либо не эквивалентным оригинальному [18, 39].
Для более обоснованного анализа из всех зарегистрированных препаратов необходимо вычленить еще две большие группы. В первую очередь, это так называемые традиционные ЛС, или grandfather’s drugs – «дедушкины» (или, как у нас почему-то говорят, «бабушкины») лекарства. Речь идет о препаратах, которые вследствие чрезвычайно длительного (не менее 30 лет) применения в медицинской практике могут регистрироваться по сокращенной процедуре (по сокращенному досье).
Действительно, кому придет в голову при регистрации либо перерегистрации цветков календулы или настойки валерианы требовать от заявителя данных по токсичности либо исследования этих препаратов в клинике? Однако до недавнего времени так и было. Только в 2004 г. Европейская директива [35] узаконила процедуру сокращенной регистрации для традиционных препаратов растительного происхождения. При этом существует ряд оговорок, согласно которым препараты должны быть безрецептурными, применяемыми в определенных концентрациях, предназначенными для орального, наружного или ингаляционного применения и т. д.
В Украине мы стремимся к гармонизации нормативных документов, поэтому в приказе МЗ Украины [16] также появилось определение «традиционных» ЛС. Однако так называемую гармонизацию мы иногда проводим с национальной «спецификой» (об этом еще неоднократно будет упомянуто в данном обзоре). В частности, в приказе МЗ Украины от 11.09.2006 г. № 536 [16] появилась, казалось бы, «невинная» дописка о том, что традиционное ЛС – это препарат «прежде всего растительного происхождения». В результате под понятие «прежде всего» можно подвести все, что угодно, и зарегистрировать по совершенно формальным критериям. Кроме того, данная норма, существовавшая в более раннем приказе МЗ Украины [13], почему-то запрещала использовать для «традиционных» препаратов сокращенную процедуру регистрации. Отметим, что отсутствие до настоящего времени официального списка «традиционных» ЛС в Украине делает такую процедуру непрозрачной.
Из списка зарегистрированных в Украине ЛС мы попытались вычленить препараты растительного происхождения, которые использовались в медицинской практике не менее 30 лет, из них не менее 15 лет – в Украине. Кроме того, к данной категории были отнесены такие препараты, как йод, раствор бриллиантового зеленого, раствор аммиака, мазь серная и пр. Для дальнейшего анализа и сопоставления оригинальных ЛС и генериков обсуждать в данном обзоре традиционные ЛС смысла нет: у них в принципе не может быть полного досье и, соответственно, оригинатора.
Сложнее обстоит ситуация с препаратами, формально подпадающими под вышеуказанный «возрастной ценз», то есть которые применялись еще со времен Советского Союза, но по другим характеристикам, прежде всего безопасности (парентеральная форма введения, возможные побочные реакции и т. д.), не могут быть отнесены к «традиционным». С другой стороны, к генерическим их тоже отнести нельзя, так как референтных препаратов для таких ЛС не существует в принципе. Например, если сегодня какой-то производитель регистрирует и начинает выпуск таблеток анальгина либо инъекционного раствора натрия хлорида во флаконах, с каким референтным препаратом можно его сравнивать и нужно ли это делать? Для такой категории ЛС наиболее удачным мы посчитали название «препараты с хорошо изученным медицинским применением» [13].
Поскольку на сегодня в Украине не существует официально утвержденного списка оригинальных препаратов, к этой категории были отнесены ЛС, рекомендованные как оригинальные ВОЗ, FDA США и ВNF Великобритании. Отметим, что все они в свое время проходили процедуру регистрации по полному досье и являются действительно оригинальными в соответствии с их определением, приведенным выше.
Как видно из таблицы, Украина действительно является «генерической» страной, при этом доля генериков составляет 55% всех зарегистрированных в стране ЛС.
Почему же у нас так много генериков? Ответ на этот вопрос лежит в экономической плоскости. Средневзвешенная розничная стоимость упаковки генерического препарата составляет 7,5 грн, в то время как оригинального – 26 грн, то есть генерический препарат в среднем на 70% дешевле оригинального. Это объясняется тем, что компания, разработавшая и выведшая на рынок оригинальный препарат, затратила на его разработку сотни миллионов, а то и миллиарды долларов. Генерическая же компания сделала свою «копию» и зарегистрировала ее по сокращенному досье – без результатов доклинических испытаний и нескольких фаз клиники. В очень редких случаях регистрационное досье будет содержать материалы исследований биоэквивалентности. Выходящая таким образом на рынок Украины «копия», конечно же, будет гораздо дешевле, чем оригинальный препарат, но будет ли при этом объективно обеспечен и доказан эквивалентный уровень качества, безопасности и эффективности генерика, то есть будет ли он КАЧЕСТВЕННЫМ?
Доказана ли терапевтическая эквивалентность или взаимозаменяемость с оригинальными ЛС для генерических препаратов, используемых в лечебном процессе? Чтобы ответить на этот вопрос, постараемся проанализировать движение ЛС в Украине по всем стадиям его жизненного цикла. При этом сразу оговоримся: ЛС «не имеют национальности», то есть выполнение общепринятых надлежащих практик должно быть обязательным для всех препаратов независимо от того, в какой стране они были произведены.
Однако здесь существует одно «но», связанное с безнадежной отсталостью нашей законодательной базы от динамики развития фармацевтического сектора в развитых странах. Дело в том, что еще в 2001 г. были подготовлены изменения и дополнения к Закону Украины «О лекарственных средствах», который с момента его принятия в 1996 г. безнадежно устарел, не отражает реалий фармацевтического сектора и не способствует гармонизации. Это, по сути, даже не изменения и дополнения, а новая редакция Закона. На него были получены положительные отзывы специалистов фармацевтического права ЕС, он был поддержан Европейской штаб-квартирой ВОЗ и его центральным аппаратом в Женеве.
В данном документе содержатся требования соответствия всех этапов оборота ЛС надлежащим практикам, то есть GLP, GCP, GMP, GDP, требования к фармацевтической разработке и розничной реализации; он по терминологии и сути максимально приближен к основной в ЕС Директиве, регулирующей сферу обращения ЛС [32]. Самое интересное, что этот проект Закона был принят в первом чтении еще в мае 2002 г. Верховной Радой Украины IV созыва [20]! Прошло уже 5 лет, но до второго чтения и принятия этого Закона в целом у наших парламентариев дело не дошло.
В этом кроется корень всех дальнейших проблем с обязательным введением в Украине общепринятых стандартов обеспечения качества ЛС на протяжении всего их жизненного цикла. Так, Руководства по GMP [21], GDP [22], GCP [24], утвержденные приказами МЗ Украины соответственно в 2001, 2002 и 2005 гг., носят рекомендательный, а не обязательный характер, поскольку таких обязательных норм в законодательстве Украины не существует. Однако следует отметить, что постановлением Кабинета Министров Украины № 1419 от 28 октября 2004 г. [2] МЗ Украины поручено начиная с 01.01.2009 г. обеспечить обращение ЛС в соответствии с требованиями GLP, GCP, GMP и GDP, гармонизированными с соответствующими директивами ЕС и ВОЗ.
Продолжение следует.