27 березня, 2015
Роль и место неселективных миогенных спазмолитиков в современной спазмолитической терапии заболеваний внутренних органов
Миотропные спазмолитики – большая группа препаратов с разнообразными механизмами действия, опосредующими их прямое влияние на гладкомышечные клетки.
Но-шпа (дротаверин) как спазмолитик миотропного действия известна более 40 лет, что позволило достаточно глубоко изучить ее фармакологические эффекты. По химическому составу препарат является производным изохинолина.
Препарат оказывает влияние на универсальную аденилатциклазную систему клеток, блокируя фермент фосфодиэстеразу 4 типа, разрушающую внутриклеточный цАМФ. В результате осуществляется прямое неселективное спазмолитическое действие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), органы мочеполовой системы, бронхи и периферические сосуды.
При внутривенном введении действие препарата проявляется через 2-4 мин, максимальный эффект развивается через 30 мин. При пероральном применении дротаверин быстро всасывается. Препарат купирует спазмы или препятствует их возникновению в различных органах с гладкой мускулатурой; блокирует фосфодиэстеразу 4 типа, содержащуюся преимущественно в миоцитах стенок брюшной полости.
Спазмолитический эффект препарата во много раз превосходит действие других спазмолитических средств (папаверин и др.), влияющих на гладкие мышцы. Селективность действия дротаверина на гладкие миоциты ЖКТ в 5 раз выше, чем у папаверина, благодаря чему частота побочных эффектов при приеме препарата значительно ниже: он в 3-5 раз менее токсичен, чем папаверин, и во столько же раз более эффективен.
Влияние дротаверина гидрохлорида (Но-шпы и Но-шпы форте) на органы
и системы
Заболевания желудка, двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы
Как высокоэффективный спазмолитик в качестве монотерапии или в комбинации с другими спазмолитиками или анальгетиками дротаверин применяют для купирования спастических состояний гладкой мускулатуры ЖКТ при пептической язве (ПЯ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), хроническом гастрите и колите, спазмах кардиального и пилорического отделов желудка, синдроме раздраженного кишечника, хроническом панкреатите.
Механизм возникновения болевого синдрома у больных ПЯ с сопутствующим хроническим рецидивирующим панкреатитом (ХРП) обусловлен повышением продукции хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. Увеличение периода закисления ДПК у больных ПЯ на фоне спазма сфинктера Одди обусловлено повышением секреции протонов, что приводит к гиперпродукции секретина и увеличению гидрокинетической функции поджелудочной железы (ПЖ). При наличии спазма сфинктера Одди и повышении давления в протоках ПЖ это может привести к развитию как острого панкреатита, так и в последующем ХРП, что обусловлено анатомо-функциональными особенностями (в 85% случаев Вирсунгов и общий желчный протоки сливаются).
Таким образом, в большинстве случаев преобладание болевого синдрома в клинической картине больных ПЯ с сопутствующим ХРП связано с нарушением оттока панкреатического сока и увеличением объема секреции ПЖ. Указанные изменения вызывают отек железы, повышение тканевого и внутрипротокового давления и являются патофизиологической основой развития болевого приступа.
В свою очередь, в области локализации язвенного дефекта и периульцерозной зоне наблюдаются отек и спазм пилорического отдела желудка и луковицы ДПК, что также объясняет развитие болевого синдрома.
На сегодня сохраняет свою актуальность поиск эффективных спазмолитических средств для купирования болевого синдрома у больных ПЯ, ХРП, особенно при их сочетании.
Поскольку эффективность всех групп препаратов для купирования боли (за исключением опиатных анальгетиков) не является строго доказанной, выбор препарата осуществляется на основе критериев высокого профиля безопасности и хорошей переносимости. Применение дротаверина при панкреатитах не потеряло своей актуальности ввиду тропности к мышцам сфинктера Одди, высокой эффективности и хорошей переносимости препарата.
Выраженное анальгетическое действие Но-шпы установлено при проведении хирургических операций. Комбинация метамизола натрия (анальгина), диазепама и дротаверина по анальгетической активности была сравнима с промедолом.
По данным метаанализа клинических исследований дротаверина, почти у 5 тыс. больных для лечения гастроэнтерологических и гинекологических заболеваний достаточной разовой дозой является 40 мг, тогда как у пациентов с патологией желчевыводящей системы и ПЖ она во многих случаях превышала 80 мг. Это послужило основанием для создания более эффективной и удобной лекарственной формы препарата с удвоенным содержанием активного лекарственного вещества – Но-шпы форте.
Учитывая отсутствие золотого стандарта для лечения боли при ХП, рекомендуется мультидисциплинарный индивидуальный подход к каждому больному с учетом особенностей клинической картины заболевания.
В результате проведенного нами исследования по сравнительному анализу клинической эффективности, достижению антиноцицептивного эффекта Но-шпы форте по сравнению с папаверином у больных ПЯ с сопутствующим ХРП получены убедительные данные, свидетельствующие о высокой эффективности в достижении клинической ремиссии и купировании болевого синдрома, характерного для обоих заболеваний, при применении оригинального препарата дротаверина гидрохлорида. Использование Но-шпы форте в комплексе с ингибиторами протонной помпы как компонента антихеликобактерной терапии приводит к более быстрому и эффективному купированию болевого синдрома в первые дни лечения у больных ПЯ, ассоциированной с Helicobacter pylori, с сопутствующим ХРП.
На фоне применения антисекреторного препарата омепразола и спазмолитика Но-шпы форте значительно снижается или устраняется повышение внутрипротокового давления в ПЖ при ХРП, отек и спазм пилорического отдела и луковицы ДПК в зоне язвы и периульцерозной области. Возможно, антиноцицептивный эффект Но-шпы форте связан с улучшением кровотока в ПЖ и снижением сопротивления сосудов.
Заболевания билиарного тракта
Для купирования болевого синдрома больным с дисфункциональными состояниями желчного пузыря по гипертоническому типу показано пероральное или инъекционное назначение в первые сутки Но-шпы 40-80 мг или Но-шпы форте 80 мг. Наибольшей эффективностью в отношении спазмолитического эффекта на мышцы сфинктера Одди обладает препарат Но-шпа форте, содержащий в 1 таблетке 80 мг дротаверина гидрохлорида.
Но-шпа форте позволяет достаточно быстро и эффективно купировать болевой синдром у больных с билиарными дисфункциями, обеспечивает адекватное опорожнение внутри- и внепеченочных желчных протоков, своевременное и беспрепятственное поступление желчи в ДПК.
В исследованиях продемонстрирована эффективность дротаверина в предотвращении болевого приступа и повышения активности ферментов в сыворотке крови при проведении провокационных тестов у пациентов, страдающих дисфункцией желчного пузыря и сфинктера Одди.
Застой желчи в желчном пузыре может приводить к его инфицированию и развитию воспалительного процесса, что обусловливает необходимость проведения дуоденального зондирования. Однако при нерациональном зондировании может усилиться спазм желчного пузыря, сфинктеров желчевыводящих протоков, возникнуть болевой приступ в правом подреберье как во время, так и после этой процедуры. Для улучшения желчеотделения за 10-15 мин до введения зонда следует внутримышечно ввести 4 мл 2% раствора Но-шпы.
Повторное дуоденальное зондирование проводят через 3-5 дней на фоне терапии седативными препаратами. Увеличение объема желчи порции «В» свидетельствует о положительном влиянии зондирования. В дальнейшем следует переходить на «слепые» тюбажи на фоне курсового приема препаратов спазмолитического действия – дротаверина, пирензепина, иногда производных пурина и пиримидина (аминофиллин, теофиллин).
С целью повышения эффективности беззондовых дренирований желчных путей (тюбажей) при заболеваниях билиарного тракта, которые проводятся в первые две недели два раза в неделю, а затем один раз в неделю в течение 2-3 мес, за 20 мин до начала процедуры целесообразно принимать предварительно 1 измельченную таблетку Но-шпы форте.
С целью купирования болевого синдрома при приступе желчной колики, сопровождающейся типичным диспепсическим синдромом (тошнота, рвота с примесью желчи, не приносящая облегчения), показано введение спазмолитических и при необходимости обезболивающих средств. Но-шпу 2% 4 мл вводят внутримышечно через 8 ч или назначают перорально Но-шпу 40 мг или Но-шпу форте 80 мг 2-3 раза в сутки.
Неселективные миогенные спазмолитики оказывают системное действие на всю гладкомышечную систему организма, в том числе и сосудистую стенку, и вызывают вазодилатацию.
Следует помнить, что применение данной группы препаратов у больных с гипомоторными и гипотоническими дисфункциями билиарного тракта может усугубить моторно-тонические нарушения желчевыводящих путей. В связи с этим неселективные миогенные спазмолитики принимаются кратковременно, преимущественно при спастических состояниях.
Постхолецистэктомический синдром (ПХЭС)
Фармакотерапия ПХЭС при дисфункции сфинктера Одди требует дифференцированного подхода. При гипертонусе и спазме сфинктера Одди сначала назначают миотропные спазмолитики неселективного ряда – дротаверина гидрохлорид (Но-шпа, Но-шпа форте) с последующим переходом на курсовой прием селективных миогенных спазмолитиков – мебеверина гидрохлорид (Дуспаталин). Лишь после ликвидации гипертонуса сфинктера Одди больным назначают холекинетики с целью обеспечения оттока желчи и ликвидации внутрипротоковой гипертензии.
Синдром раздраженного кишечника (СРК)
При СРК, преимущественно протекающем с болевым синдромом, оптимальным является назначение лекарственных средств, оказывающих спазмолитическое действие. При выборе препаратов данной группы с целью максимально быстрого достижения эффекта следует отдавать предпочтение традиционным спазмолитикам миотропного ряда, а также холинолитическим препаратам с выраженным спазмолитическим действием на гладкомышечные структуры кишечника.
Но-шпа форте назначается по 1 таблетке (80 мг) 2 раза в день в течение 5-7 дней с последующим курсовым приемом селективных миогенных спазмолитиков. Но-шпа форте вызывает расслабление миоцитов толстой кишки за счет интенсивного поступления ионов натрия в клетку.
Сердечно-сосудистая система
Но-шпе отдают предпочтение при различных вазоспастических реакциях и спазмах гладкомышечных органов. Являясь классическим миогенным спазмолитиком, препарат оказывает непосредственное влияние на гладкую мускулатуру путем регулирования биохимических процессов, снижая поверхностное натяжение миофибрилл и, как правило, не затрагивая ионные каналы.
В эксперименте внутривенное введение Но-шпы в дозе 1,5 мг/кг до моделирования ишемии мозга или в ранний постишемический период тормозило развитие постишемического феномена невосстановления мозгового кровотока. Но-шпа потенцировала общую гипотензию, характерную для этого периода. Выживаемость белых крыс после моделирования ишемии мозга путем перевязки обеих общих сонных артерий под влиянием Но-шпы повысилась до 90% по сравнению с контролем (20%). При этом предварительное введение препарата вызывало гибель 50% крыс в течение 7 суток после ишемии мозга.
Но-шпа эффективно увеличивает кровоток и значительно снижает сопротивление сосудов при незначительном изменении степени поглощения кислорода тканями организма. Сердечный индекс под влиянием препарата не изменяется, артериальное давление существенно не снижается; умеренная гипотензия, даже после внутривенного введения, сохраняется не более 30 мин.
Методом торакальной реовазографии доказана способность дротаверина увеличивать сердечный индекс и уменьшать периферическое сопротивление сосудов у больных со стабильной стенокардией (II-III функциональные классы по NYHA) по сравнению с плацебо.
Использование препарата Но-шпа у больных сахарным диабетом вызывает три типа сосудистых реакций: депрессорную, прессорную (парадоксальную) и нейтральную. Следует отметить преобладание на фоне применения препарата прессорной реакции.
Но-шпа снижает активность лактатдегидрогеназы в миокарде животных при экспериментальном питуитриновом коронароспазме, не оказывая влияния на метаболизм никотинамидных коферментов.
Нервная система
Но-шпа не оказывает влияния на вегетативную нервную систему, не проникает в ЦНС. Поскольку препарат действует непосредственно на гладкую мускулатуру, он может быть использован в качестве спазмолитика в случаях, когда противопоказаны лекарственные средства из группы неселективных холиноблокаторов (глаукома).
Дыхательная система
Дротаверин благоприятно влияет на измененное функциональное состояние сократительной способности миокарда и гемодинамики у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Установленные фазовые сдвиги (укорочение фазы асинхронного и изометрического сокращений, удлинение периода изгнания) связаны со спазмолитическим действием препарата на функционально измененные сосуды легких, увеличением ударного объема, улучшением сократительной способности миокарда.
Но-шпа оказывает спазмолитическое действие на сосуды легких и снижает давление в малом круге кровообращения.
Мочевыделительная система и акушерско-гинекологическая практика
Установлена высокая эффективность Но-шпы при спастических состояниях мочевыделительной системы (нефролитиаз, пиелит, цистит, цисталгии) и в акушерско-гинекологической практике (дисменорея, аднексит, тонические сокращения матки, угроза преждевременного прерывания беременности, гестационные пиелиты).
Преимущества
Метаанализ 37 клинических исследований, проведенных с участием 12 111 пациентов, позволил установить минимальное количество побочных эффектов препарата – 0,9%.
Несмотря на неселективный и универсальный механизм его действия, низкая частота побочных эффектов указывает на высокую безопасность лечения. Дротаверин полностью лишен антихолинэргической активности.
Но-шпа является препаратом выбора при назначении спазмолитической терапии больным, страдающим глаукомой, когда неселективные М-холинолитики противопоказаны.
При субъективной оценке переносимости Но-шпы форте у 73% пациентов она была отличная, а у 27% – хорошая. Отказа от лечения вследствие нежелательных явлений не зарегистрировано.
Но-шпа выпускается в двух лекарственных формах – таблетированной (40 и 80 мг) и инъекционной (2% раствор по 2 мл). Инъекционная форма широко применяется при коликах (печеночной, кишечной, почечной) и острых атаках ХРП, в том числе в комплексной анальгетической и спазмолитической терапии.
Противопоказания
Но-шпа и Но-шпа форте не назначаются при гипотонии желчного пузыря и рефлюксной болезни (дуоденогастральном и гастроэзофагеальном рефлюксах), колостазе II-III степени, аденоме предстательной железы II-III степени.
Несмотря на наличие на фармацевтическом рынке селективных спазмолитиков, для купирования колик в коротком режиме использования, особенно у больных с рецидивирующими болями в животе и артериальной гипертензией, целесообразно назначать эффективные и безопасные неселективные спазмолитики.
Изучение новых эффектов Но-шпы позволяет говорить о перспективности использования этого препарата в клинической практике и необходимости дальнейшего исследования новых механизмов его действия.
Список литературы находится в редакции.