27 березня, 2015

Артериальная гипертензия у женщин

Артериальная гипертензия (АГ) и риск развития сердечно-сосудистых осложнений у женщин
За последние 6-8 лет взгляды на распространенность АГ у женщин и на связанный с ней сердечно-сосудистый риск претерпели существенные изменения. Распространенность АГ среди женщин в возрасте до 30 лет примерно в 2 раза ниже, чем среди мужчин того же возраста. Этот разрыв начинает сокращаться к 4-му десятилетию жизни (еще до наступления менопаузы). Распространенность АГ у женщин становится более высокой по сравнению с мужчинами к 60 годам. В целом среди лиц с АГ около 60% составляют женщины. У женщин как с нормальными показаниями артериального давления (АД), так и при наличии АГ до наступления менопаузы менее выражено (по сравнению с мужчинами) неблагоприятное влияние старения на функцию эндотелия, что определяет относительно менее высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Этот протекторный эффект, вероятно, связан с благоприятным влиянием эндогенных эстрогенов на эндотелий (увеличение высвобождения оксида азота и др.). Менопаузу (как естественную, так и, возможно, хирургическую) не следует рассматривать в качестве независимого фактора сердечно-сосудистого риска. В репрезентативных популяционных исследованиях убедительно продемонстрировано, что уровни АД и концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности имеют тенденцию к увеличению с возрастом, но без скачкообразного повышения после менопаузы. Признается наличие связи увеличения сердечно-сосудистого риска у женщин в менопаузе, но характер и выраженность этой связи требуют дальнейшего изучения.

Половые различия в патофизиологии АГ
Несмотря на определенные различия между полами в гемодинамических (уровни периферического сосудистого сопротивления, объемов крови, сердечного выброса, пульсового АД и др.), а также метаболических/гормональных особенностях, нет оснований говорить о каких-либо значимых различиях в патофизиологии АГ у женщин по сравнению с мужчинами. Не найдено также существенных половых отличий в особенностях и характере поражений органов-мишеней при АГ.

Контрацепция и АГ
Показано, что применение оральных контрацептивов может способствовать повышению уровней АД; риск этого эффекта возрастает с увеличением продолжительности использования контрацептивов. Женщинам, получающим оральные контрацептивы, рекомендуется регулярный контроль АД. Развитие АГ у таких пациенток является основанием для выбора альтернативных методов контрацепции. Тактика лечения АГ в этом случае определяется стандартными подходами.

Постменопауза и сердечно-сосудистый риск
В популяционных исследованиях показано, что уровни систолического АД у лиц обоего пола с возрастом увеличиваются (убедительные данные такого рода имеются вплоть до возраста приблизительно 80 лет, для более пожилых лиц результаты представительных исследований отсутствуют). Значения диастолического АД также увеличиваются с возрастом, достигая пика примерно в 50 лет, после чего наблюдается тенденция к их снижению. Подобные измения АД схожи для лиц обоего пола, однако степень выраженности этих сдвигов различна для мужчин и женщин; это определяет более высокую частоту АГ у мужчин в сравнении с женщинами в среднем возрасте (40-50 лет) и более высокую частоту АГ у женщин в сравнении с мужчинами в старших возрастных группах (>60 лет).
Период постменопаузы у женщин (обычно >45-50 лет) характеризуется не только повышением частоты развития АГ, но также повышением риска ишемической болезни сердца (ИБС) и суммарного сердечно-сосудистого риска. До наступления менопаузы у женщин в сравнении с мужчинами того же возраста частота ИБС в 4-6 раз ниже; при наличии ИБС риск развития инфаркта миокарда в 2 раза ниже; значительно ниже риск внезапной смерти аритмического генеза. В постменопаузе различия между полами по риску развития ИБС в целом и ее осложнений в частности нивелируются. Более того, представлены данные о доминировании женщин как по частоте АГ и ИБС, так и по степени сердечно-сосудистого риска в возрасте 60 лет и старше. Во Фремингемском исследовании показано, что сочетание трех или более стандартных факторов сердечно-сосудистого риска в этой возрастной группе повышает сердечно-сосудистый риск для мужчин в 2,4, а для женщин – в 5,9 раза (для лиц с избыточной массой тела – в 3,0 и 10,9 раза соответственно).
Причины влияния менопаузы на уровни АД недостаточно изучены. Дефицит эстрогенов может определять становление и прогрессирование ряда механизмов, которые потенциально могут способствовать и развитию АГ, и повышению риска ИБС:
• ↓ эластических свойств артерий;
• ↑ активности ренина плазмы, ↑ уровней ангиотензина II (↑ высвобождения ангиотензина II из яичников), ↑ чувствительности рецепторов к ангиотензину II;
• ↑ уровней эндотелина-1 в плазме (мощный вазоконстриктор, увеличивает реабсорбцию натрия почками);
• нарушение функции эндотелия сосудов (↓ способности к вазодилатации, ↓ образования NO, ↑ оксидативного стресса);
• ↑ солечувствительности;
• ↑ инсулинорезистентности, ↓ инсулиночувствительности, гиперинсулинемия;
• прекращение менструаций определяет прекращение потерь железа, которые рассматриваются как фактор защиты эндотелия; кроме того, это может способствовать повышению вязкости крови (клиническая значимость этого фактора пока нуждается в уточнении). Особая роль в развитии АГ и нарастании сердечно-сосудистого риска в постменопаузе отводится факторам, связанным с менопаузальным метаболическим синдромом, который развивается у женщин в этом периоде с высокой частотой.
Механизмы развития менопаузального метаболического синдрома:
↑ инсулинорезистентности, ↓ инсулиночувствительности, гиперинсулинемия вызывают или усугубляют:
• ↑ липидных нарушений (↑ общего холестерина, ↑ триглицеридов, ↑ холестерина липопротеидов низкой плотности, ↓ холестерина липопротеидов высокой плотности);
• изменения соотношения жировой и мышечной ткани (не во всех случаях):
– ↓ мышечной массы, ↓ объема метаболически активных тканей, ↓ потребления энергии;
– ↑ интраабдоминальной и подкожной жировой ткани;
– перераспределение жировой ткани – смена периферического типа ожирения (женский тип — очертания груши) на центральный (абдоминальный, мужской тип, — очертания яблока). Абдоминальное ожирение – один из важнейших независимых факторов сердечно-сосудистого риска и фактор риска развития АГ;
• изменения продукции жировой ткани биологически активных субстанций (адипонектина, лептина);
• ↓ толерантности к глюкозе, ↑ риска развития сахарного диабета 2 типа;
• ↑ образования С-реактивного протеина (маркер воспаления, фактор сердечно-сосудистого риска), ↑ провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6);
• дополнительная стимуляция симпатической гиперактивности и связанные с этим ↑ продукции катехоламинов, вазоконстрикция, ↓ плотности артериол в скелетных мышцах, усугубление нарушений липидного и углеводного обмена, усиление гиперактивности ренин-ангиотензиновой системы, прокоагулянтные эффекты.

Подходы к гипотензивной терапии у женщин
Гипотензивная терапия у женщин (включая периоды как до, так и после менопаузы, в том числе на фоне проводимой заместительной гормональной терапии) оказывает столь же благоприятное влияние на сердечно-сосудистый прогноз, как и у мужчин. Лечение АГ у женщин должно основываться на тех же принципах, что и у мужчин, с использованием тех же стандартов начала терапии и целевых уровней АД.

Подходы к лечению АГ в постменопаузе
Коррекция массы тела и увеличение физической активности. Особое значение в лечении пациенток с АГ в постменопаузе, имеющих избыточную массу тела, приобретают подходы, направленные на постепенное снижение массы тела. Они способствуют отчетливому улучшению гликемического индекса и углеводного профиля, снижению уровней провоспалительных цитокинов в крови, улучшению баланса мышечной и жировой ткани, замедлению перераспределения жировой ткани, уменьшению (нормализации) АД и, главное, существенному снижению степени сердечно-сосудистого риска.
Основными подходами в коррекции массы тела являются изменения рациона и увеличение физических нагрузок (табл.). Некоторые авторы определяют эти подходы как коррекцию геронтологического образа жизни.
В недавно завершившемся в США крупном исследовании Nurses’ Health Study показано, что только уменьшение времени просмотра телевизионных программ до 10 ч в неделю и введение в режим ежедневных 30-минутных прогулок в умеренном темпе приводило у таких женщин к значительному снижению частоты и выраженности проявлений метаболического синдрома, уменьшению частоты возникновения депрессий, существенному снижению риска сахарного диабета 2 типа и уменьшению риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 50%. Здесь следует отметить, что, несмотря на все благоприятные эффекты, которые оказывает коррекция избыточной массы тела, этот подход является, возможно, одним из наиболее сложно осуществимых (по данным метаанализов, в западных странах частота прекращения участия в программах по снижению массы тела в течение 1 года достигает 50-70%). Подходом, который позволит пациентке реально достичь коррекции массы тела, может явиться принцип постепенности в формировании новых, более здоровых пищевых и двигательных привычек (то есть рекомендуемые изменения образа жизни вводятся не все сразу, но последовательно, медленно и щадяще для устоявшихся стереотипов пациентки).
Гипотензивная терапия. Контроль АГ у женщин в постменопаузе – важнейший элемент снижения сердечно-сосудистого риска. Показано, что достижение целевых цифр АД у таких пациенток позволяет снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений более чем на 50%, что существенно выше, чем для мужчин сравнимого возраста. В лечении АГ в постменопаузе (в том числе при наличии менопаузального метаболического синдрома) могут использоваться все шесть базисных классов гипотензивных препаратов, однако наиболее целесообразно выбирать лекарственные средства с благоприятными эффектами на липидный и гликемический профиль или, по меньшей мере, метаболически нейтральные. Широкое применение при этом находят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) (вполне возможно применение квинаприла, демонстрирующего устойчивые благоприятные эффекты на функцию эндотелия) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) (определенное преимущество среди них имеет эпросартан благодаря наличию у него самостоятельного симпатолитического эффекта, который может быть особенно полезен с учетом важной роли симпатической гиперактивации в развитии АГ и метаболического синдрома в постменопаузе). Также могут применяться блокаторы кальциевых каналов (не вызывающие рефлекторной гиперактивации симпатической системы: дигидропиридиновые препараты 3-го поколения, такие как амлодипин, а также препараты групп верапамила и дилтиазема). Среди β-адреноблокаторов желателен выбор лекарственных средств с наиболее высокой кардиоселективностью (например, бетаксолол), либо с наличием дополнительных α₁-адреноблокирующих свойств. Применение β-блокаторов особенно оправдано у пациенток, имеющих ИБС. Поскольку β-блокаторы у обсуждаемой категории больных будут использоваться, как правило, не в виде монотерапии, но как компонент комбинированного лечения, следует еще раз подчеркнуть нежелательность их комбинации с верапамилом и дилтиаземом (риск нарушений проводимости).
Особое место в комбинированной антигипертензивной терапии у женщин в постменопаузе отводится применению препаратов центрального действия нового поколения (моксонидин). Наряду с отчетливыми симпатолитическими эффектами (благоприятными в условиях симпатической гиперактивации, присущей постменопаузе) препарат обладает рядом положительных метаболических эффектов (снижает инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, благоприятно влияет на гликемический профиль).
Контроль липидных нарушений. Статины находят наиболее широкое применение для контроля нарушений липидного баланса у женщин в постменопаузе. С учетом данных, полученных в крупных исследованиях, где статины использовались для первичной или вторичной профилактики сердечно-сосудистых поражений (4S, HPS, CARE, ASCOT-LLA, CARDS, IDEAL), коррекция уровней липидов до целевых значений (а возможно, и до более низких уровней) позволяет существенно улучшить прогноз. При отсутствии клинических проявлений ИБС могут использоваться невысокие дозировки статинов (например, аторвастатин 10 мг/сут); у пациентов с сопутствующей ИБС, в особенности постинфарктных, предпочтение отдается средним (20-40 мг/сут) или высоким (80 мг/сут) дозировкам.
Определенные надежды в отношении коррекции гипертриглицеридемии возлагаются на группу фибратов. Сегодня однако, их позиция в отношении влияния на сердечно-сосудистый прогноз пока остается неопределенной.
Антитромботическая терапия (при достижении целевых цифр АД) показана всем пациенткам с клиническими признаками ИБС, а также женщинам с АГ в возрасте старше 50 лет с умеренно повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови или уровнем сердечно-сосудистого риска ≥20%. Наиболее часто для длительной антитромботической терапии (в том числе в постменопаузе) применяются небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты (ЛСК) (80-100 мг/сут после еды, на один вечерний прием); как полагают, это позволяет снизить риск интракоронарного тромбирования в «уязвимые» ранние утренние часы. Лицам, перенесшим острый коронарный синдром и/или процедуры реваскуляризации, рекомендуется длительный (до 9-12 мес и более) прием клопидогреля 75 мг/сут.
Влияние на гликемию – необходимый элемент ведения пациенток, имеющих нарушения гликемического профиля (сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе). Представлены данные о благоприятном влиянии на нарушенную толерантность к глюкозе в постменопаузе тиазолидиндионов (розиглитазона, пиоглитазона), метформина, акарбозы (G.M.C. Rosano et al., 2004).
Заместительная гормональная терапия (ЗГТ). В крупных международных рандомизированных исследованиях (в частности, HERS (1998), WHI (2002), и др.) отмечено, что ЗГТ с использованием комбинации эстрогена с прогестином не только не способствует снижению сердечно-сосудистого риска у женщин в постменопаузе, но может приводить к возрастанию этого риска (в частности, к увеличению риска инсультов). Причины такого увеличения риска остаются неясными. Нет доказательств того, что ЗГТ способствует повышению уровней АД. Одним из объяснений связи ЗГТ с увеличением сердечно-сосудистого риска считают способность орально применяемых экзогенных эстрогенов оказывать протромботические эффекты, что, возможно, увеличивает вероятность развития острого коронарного синдрома.
В опубликованных в последние годы (2002-2004) различных рекомендациях авторитетных международных экспертов женщинам в постменопаузе для снижения сердечно-сосудистого риска не рекомендуется применение комбинации эстрогена с прогестином. Использование других вариантов ЗГТ (например, эстрогена без сочетания с прогестином) с этой целью также не рекомендуется до получения результатов проводящихся в настоящее время исследований. Женщины в постменопаузе должны получать ЗГТ только с целью облегчения менопаузальных симптомов, но не для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые эксперты указывают, что женщины с преждевременной менопаузой (<40 лет) могут получать ЗГТ с целью предупреждения развития остеопороза и явлений урогенитальной атрофии.

АГ при беременности и лактации
АГ является наиболее частым осложнением беременности и составляет одну из ведущих причин материнской и перинатальной смертности. При наличии АГ у беременных существенно возрастает риск внутричерепных геморрагий, эклампсии, нарушения функции почек, преждевременных родов, гипотрофии и недоношенности новорожденных, перинатальной смертности. Частота АГ составляет среди первородящих от 10 до 15%, среди повторнородящих – от 2 до 5%. АГ при гестации определяется при уровнях АД более 140/90 мм рт. ст. или при возрастании систолического АД по сравнению со значениями до зачатия на 25 мм рт. ст. и более и/или диастолического АД на 15 мм рт. ст. и выше.
Лечение АГ при беременности представляет нередко сложную задачу. У женщин с хронической АГ (этот термин используется для обозначения ситуаций, когда АГ присутствовала еще до беременности) желательно планировать тактику ведения и оценку степени риска до зачатия и/или в ранних сроках беременности. Низкосолевая диета для контроля АГ при беременности обычно не показана (за исключением больных с объемзависимой АГ при некоторых вариантах поражения почек). Беременным с АГ обычно не требуется ограничения приема жидкости. Не является в настоящее время общепринятым мнение об эффективности АСК в предупреждении преэклампсии. У беременных с АГ не является необходимым превентивное использование седативной терапии и антиконвульсантов. У подавляющего большинства беременных с АГ для контроля АД требуется назначение более чем одного базисного гипотензивного средства. Использование комбинированной гипотензивной терапии показано более чем 70% беременных с АГ.
К гипотензивным препаратам, которые могут использоваться для длительного применения при беременности, относят:
• препараты центрального действия — метилдопа, клонидин;
• β-адреноблокаторы — окспренолол, пиндолол, метопролол, небиволол (с 2007 г.);
• блокаторы кальциевых каналов — нифедипин, верапамил;
• α-адреноблокаторы — празозин;
• прямой вазодилататор — гидралазин.
Метилдопа — пресинаптический агонист центральных α₂-адренергических рецепторов — является одним из наиболее изученных гипотензивных препаратов при беременности. Он уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов, не вызывая снижения сердечного выброса, почечного кровотока, и не приводит к рефлекторной симпатической активации. При его использовании возможно развитие умеренной задержки жидкости в организме. Метилдопа является наиболее часто используемым гипотензивным препаратом при АГ у беременных, он характеризуется достаточно высокой безопасностью для матери и плода независимо от срока гестации. Дозировка метилдопы обычно составляет 1-2 г/сут на 4 приема, максимальная суточная доза может достигать 3,5-4 г. Побочные эффекты при использовании препарата у беременных отмечаются редко и могут включать головную боль, общую слабость, ортостатическую гипотензию, тошноту, запоры. При необходимости проведения комбинированной гипотензивной терапии можно сочетать метилдопу с гидралазином, нифедипином и верапамилом.
Для длительного лечения АГ при гестации может также использоваться клонидин, применение которого показывает достаточную эффективность и безопасность. Обычная дозировка препарата составляет 0,15-0,3 г/сут, максимальная – 0,6-0,7 г/сут. Как и у небеременных, прием препарата сопровождается увеличением сонливости, при его резкой отмене может возникнуть синдром «рикошета».
Среди β-блокаторов окспренолол представляет наиболее изученное и наиболее безопасное при гестации антигипертензивное лекарственное средство. Он пригоден для длительной терапии АГ независимо от срока беременности. Для гипотензивной терапии у беременных могут также использоваться метопролол, небиволол, пиндолол. Побочные эффекты при применении β-блокаторов у беременных наряду с общепринятыми включают неонатальную брадикардию и гипогликемию. При применении β-блокаторов отсутствуют доказательства увеличения частоты фетальных дефектов, а также неблагоприятного влияния на неонатальную заболеваемость и смертность. Вместе с тем, до настоящего времени наиболее предпочтительным вариантом применения метопролола и пиндолола при гестации считают их использование на протяжении не более 4-6 недель. Их назначение не показано при наличии признаков внутриутробной задержки роста плода. β-Блокаторы следует отменять в течение ближайших 2-3 недель перед предполагаемым родоразрешением во избежание развития слабости родовой деятельности.
β-Блокатор празозин рассматривается как достаточно безопасный гипотензивный препарат при гестации. Вследствие относительно невысокой гипотензивной активности празозин нередко используется не в виде монотерапии, но как компонент комбинированного антигипертензивного лечения.
Среди блокаторов кальциевых каналов при АГ у беременных могут использоваться препараты нифедипина и верапамила. Нифедипин используется как для длительного лечения АГ при гестации, так и для ургентного купирования повышения АД. Кроме того, препарат при этом гестации может быть использован для предупреждения преждевременных родов. Как при его кратковременном, так и при пролонгированном применении обычно отсутствуют неблагоприятные фетальные эффекты, не нарушается маточно-плацентарный кровоток. Основные побочные эффекты препарата включают головную боль, приливы, сердцебиения. Верапамил также может использоваться для длительной терапии АГ у беременных. Следует отметить, что при этом могут учащаться запоры, которые нередко составляют важную проблему при беременности. Препараты верапамила следует отменять за 2-3 недели до предполагаемых родов из-за риска перенашивания беременности.
Гидралазин в лечении АГ при гестации может использоваться как гипотензивное средство независимо от срока без оказания неблагопрятных эффектов на плод. Вследствие невысокой гипотензивной эффективности он чаще применяется в комбинациях с метилдопой или окспренололом.
В качестве относительно противопоказанных гипотензивных средств для длительного применения при гестации рассматриваются тиазидные диуретики.
Длительное использование тиазидных диуретиков при гестации может вызывать существенное уменьшение объема циркулирующей плазмы и снижение маточно-плацентарного кровотока, в связи с чем их назначения следует избегать.
Абсолютно противопоказаны:
• иАПФ, которые могут обусловливать внутриутробную задержку роста плода, олигогидроамнион, острую почечную недостаточность у новорожденных, гибель плода;
• АРА II.
Лечение АГ при лактации. К препаратам, разрешенным Американской ассоциацией педиатров в качестве антигипертензивных средств при грудном вскармливании, относят:
• препарат центрального действия метилдопа;
• блокаторы кальциевых каналов – нифедипин и верапамил, которые экскретируются в грудное молоко в небольшом количестве; побочные эффекты у новорожденных, матери которых принимали эти препараты, не отмечены;
• β-блокаторы – пропранолол и атенолол — экскретируются в грудное молоко в небольшом количестве; при применении матерью в высоких дозах у новорожденных могут развиваться брадикардия, нарушения углеводного обмена, бронхоспазм;
• иАПФ — каптоприл, который экскретируется в грудное молоко в очень малом количестве; побочных эффектов у детей при его использовании матерью во время лактации не отмечено;
• тиазидный диуретик гипотиазид, который экскретируется в грудное молоко в небольшом количестве; при его применении возможна гипогалактия;
• калийсберегающий диуретик спиронолактон, который экскретируется в грудное молоко в небольшом количестве;
• петлевой диуретик фуросемид; при его использовании может возникать выраженная гипогалактия, побочные эффекты у детей при его применении лактирующими женщинами не отмечены.

Номер: № 5/1 Березень - Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія»